Progestágeno (medicamento)

Progestágeno (medicamento)
Clase de droga
Progesterona , el progestágeno natural del cuerpo y uno de los medicamentos progestágenos más utilizados.
Identificadores de clase
Sinónimos	Progestágeno, gestágeno, gestogénico; progestina (progestágeno sintético); agonista del receptor de progesterona
Usar	Anticoncepción hormonal , terapia hormonal , trastornos ginecológicos , medicina de fertilidad y apoyo durante el embarazo , supresión de hormonas sexuales , otros
Código ATC	G03
Objetivo biológico	Receptores de progesterona ( PR-A , PR-B , PR-C ); receptores de progesterona de membrana ( mPRα , mPRβ , mPRγ , mPRδ , mPRε ); componentes de la membrana del receptor de progesterona ( PGRMC1 , PGRMC2 )
Clase química	Esteroides ( pregnanos , norpregnanos , retropregnanos , androstanos , estranos )
Datos clínicos
Drogas.com	Clases de drogas
Enlaces externos
Malla	D011372
Estatus legal
En Wikidata

Un progestágeno , también conocido como progestágeno , gestágeno o gestogeno , es un tipo de medicamento que produce efectos similares a los de la hormona sexual femenina natural progesterona en el cuerpo. ^[1] Una progestina es un progestágeno sintético ^{. [1]} Los progestágenos se utilizan con mayor frecuencia en el control hormonal de la natalidad y la terapia hormonal menopáusica . ^[1] También se pueden utilizar en el tratamiento de afecciones ginecológicas , para apoyar la fertilidad y el embarazo , para reducir los niveles de hormonas sexuales para diversos fines y para otras indicaciones. ^[1] Los progestágenos se utilizan solos o en combinación con estrógenos . ^[1] Están disponibles en una amplia variedad de formulaciones y para su uso por muchas vías de administración diferentes . ^{[1] Los ejemplos de progestágenos incluyen} progesterona natural o bioidéntica , así como progestinas como acetato de medroxiprogesterona y noretisterona . ^[1]

Los efectos secundarios de los progestágenos incluyen irregularidades menstruales , dolores de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos , cambios de humor , acné , aumento del crecimiento del cabello y cambios en la producción de proteínas del hígado , entre otros. ^{[1] [2]} Otros efectos secundarios de los progestágenos pueden incluir un mayor riesgo de cáncer de mama , enfermedad cardiovascular y coágulos de sangre . ^[2] En dosis altas, los progestágenos pueden causar niveles bajos de hormonas sexuales y efectos secundarios asociados como disfunción sexual y un mayor riesgo de fracturas óseas . ^[3]

Los progestágenos son agonistas de los receptores de progesterona (PR) y producen efectos progestágenos o progestacionales . ^[1] Tienen efectos importantes en el sistema reproductor femenino ( útero , cuello uterino y vagina ), los senos y el cerebro . ^[1] Además, muchos progestágenos también tienen otras actividades hormonales, como actividad androgénica , antiandrogénica , estrogénica , glucocorticoide o antimineralocorticoide . ^[1] También tienen efectos antigonadotrópicos y en dosis altas pueden suprimir fuertemente la producción de hormonas sexuales . ^[1] Los progestágenos median sus efectos anticonceptivos tanto inhibiendo la ovulación como espesando el moco cervical , evitando así la fertilización . ^{[4] [5]} Tienen efectos antiestrogénicos funcionales en ciertos tejidos como el endometrio , y esto subyace a su uso en la terapia hormonal menopáusica. ^[1]

La progesterona se introdujo por primera vez para uso médico en 1934 y la primera progestina, etisterona , se introdujo para uso médico en 1939. ^{[6] [7] [8]} Se desarrollaron progestinas más potentes , como la noretisterona , y comenzaron a usarse en el control de la natalidad en la década de 1950. ^[6] Se han comercializado alrededor de 60 progestinas para uso clínico en humanos o para uso en medicina veterinaria . ^{[9] [10] [11] [12] [13]} Estas progestinas se pueden agrupar en diferentes clases y generaciones. ^{[1] [14] [15]} Los progestágenos están ampliamente disponibles en todo el mundo y se usan en todas las formas de control de la natalidad hormonal y en la mayoría de los regímenes de terapia hormonal menopáusica. ^{[1] [9] [10] [12] [11]}

Los progestágenos están disponibles en muchas formas diferentes para su uso por diferentes vías de administración . Estas incluyen comprimidos y cápsulas orales , soluciones y suspensiones oleosas y acuosas para inyección intramuscular o subcutánea , y varias otras (por ejemplo, parches transdérmicos , anillos vaginales , dispositivos intrauterinos , implantes subcutáneos ).

Se han comercializado docenas de progestágenos diferentes para uso clínico y/o veterinario .

Los progestágenos se utilizan en una variedad de formas diferentes de control de la natalidad hormonal para mujeres, incluidas las formas combinadas de estrógeno y progestágeno como las píldoras anticonceptivas orales combinadas , los parches anticonceptivos combinados , los anillos vaginales anticonceptivos combinados y los anticonceptivos inyectables combinados ; y formas de solo progestágeno como las píldoras anticonceptivas de solo progestágeno ("minipíldoras"), las píldoras anticonceptivas de emergencia de solo progestágeno ("píldoras del día después"), los implantes anticonceptivos de solo progestágeno , los dispositivos intrauterinos de solo progestágeno , los anillos vaginales anticonceptivos de solo progestágeno y los anticonceptivos inyectables de solo progestágeno . ^{[16] [17] [18] [19]}

Los progestágenos median sus efectos anticonceptivos mediante múltiples mecanismos, incluyendo la prevención de la ovulación a través de sus efectos antigonadotrópicos ; el espesamiento del moco cervical , haciendo que el cuello uterino sea en gran medida impenetrable para los espermatozoides ; la prevención de la capacitación de los espermatozoides debido a los cambios en el fluido cervical, haciendo que los espermatozoides no puedan penetrar el óvulo ; y los cambios atróficos en el endometrio , haciendo que el endometrio no sea adecuado para la implantación . ^{[20] [21] [22] [23]} También pueden disminuir la motilidad tubárica y la acción ciliar . ^[23]

Los progestágenos se utilizan en combinación con estrógenos en la terapia hormonal para la menopausia en mujeres. También se utilizan en combinación con estrógenos en la terapia hormonal para el hipogonadismo y el retraso de la pubertad en niñas y mujeres. Se utilizan principalmente para prevenir la hiperplasia endometrial y el aumento del riesgo de cáncer de endometrio debido a la terapia con estrógenos sin oposición.

Los progestágenos se utilizan como un componente de la terapia hormonal para mujeres y hombres transgénero . Se utilizan en mujeres transgénero en combinación con estrógenos para ayudar a suprimir y bloquear la testosterona . Los progestágenos también podrían tener otros efectos beneficiosos en las mujeres transgénero, pero estos son controvertidos y no están respaldados en la actualidad. Los ejemplos de progestágenos utilizados en la terapia hormonal para mujeres transgénero incluyen acetato de ciproterona , acetato de medroxiprogesterona y progesterona . Los progestágenos, como la medroxiprogesterona y el linestrenol , se utilizan en hombres transgénero para ayudar a suprimir la menstruación . Los progestágenos también se han utilizado para retrasar la pubertad en niños y niñas transgénero .

Se han utilizado ciertos progestágenos, incluidos el acetato de megestrol , el acetato de medroxiprogesterona, el acetato de ciproterona y el acetato de clormadinona , en dosis altas para reducir los sofocos en hombres sometidos a terapia de privación de andrógenos , por ejemplo para tratar el cáncer de próstata . ^{[24] [25] [26]}

Los progestágenos se utilizan para tratar trastornos menstruales como la amenorrea secundaria y el sangrado uterino disfuncional . ^{[17] [18]} En un ciclo menstrual normal , la disminución de los niveles de progesterona desencadena la menstruación . Los progestágenos como el acetato de noretisterona y el acetato de medroxiprogesterona se pueden utilizar para inducir artificialmente el sangrado intermenstrual asociado con la progesterona . ^[27]

La prueba de provocación con progestágeno o prueba de retirada de progestágeno se utiliza para diagnosticar la amenorrea . Debido a la disponibilidad de ensayos para medir los niveles de estrógeno, ahora rara vez se utiliza.

Los progestágenos se utilizan en la prevención y el tratamiento de trastornos uterinos como la hiperplasia endometrial , la endometriosis , los fibromas uterinos y la hipoplasia uterina .

Los progestágenos se utilizan para tratar trastornos benignos de las mamas . ^{[28] [29]} Se asocian no solo con una reducción del dolor mamario , sino también con una disminución de la proliferación de células mamarias , una disminución del tamaño de las glándulas mamarias y una desaparición de la nodularidad mamaria . ^{[28] [29] [30]} Los progestágenos que se han utilizado para tales fines incluyen progesterona tópica , didrogesterona , promegestona , linestrenol , acetato de medroxiprogesterona , dienogest y medrogestona . ^{[28] [29] [31] [30]}

Los progestágenos se utilizan en el tratamiento de la hipoplasia mamaria y la insuficiencia de la lactancia , ya que inducen el desarrollo lobuloalveolar de las mamas , necesario para la lactancia y el amamantamiento .

Los progestágenos se han utilizado en dosis altas para tratar la hiperplasia prostática benigna (HPB). Actúan suprimiendo la producción de testosterona gonadal y, por lo tanto, los niveles de testosterona circulante. Los andrógenos como la testosterona estimulan el crecimiento de la glándula prostática .

En 1959 se descubrió por primera vez que los progestágenos eran eficaces en dosis altas para el tratamiento de la hiperplasia endometrial y el cáncer de endometrio. ^{[32] [33] [34]} Posteriormente, se aprobaron dosis altas de caproato de gestonorona , caproato de hidroxiprogesterona , acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol para el tratamiento del cáncer de endometrio. ^{[35] [36] [37]}

Los progestágenos, como el acetato de megestrol y el acetato de medroxiprogesterona, son eficaces en dosis altas en el tratamiento del cáncer de mama posmenopáusico avanzado . ^{[38] [39]} Se han evaluado ampliamente como terapia de segunda línea para esta indicación. ^[38] Sin embargo, producen varios efectos secundarios , como disnea , aumento de peso , sangrado vaginal , náuseas , retención de líquidos , hipertensión , tromboflebitis y complicaciones tromboembólicas . ^{[38] [39]} Además, se ha descubierto que el acetato de megestrol es significativamente inferior a los inhibidores de la aromatasa en el tratamiento del cáncer de mama y, en relación con esto, los progestágenos se han desplazado hacia abajo en la terapia secuencial de la enfermedad. ^[38] El acetato de megestrol es el único progestágeno aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el cáncer de mama. ^[38] El mecanismo de acción de los progestágenos en el tratamiento del cáncer de mama es desconocido, pero puede estar relacionado con sus efectos antiestrogénicos y/o antigonadotrópicos funcionales . ^[38]

Ciertos progestágenos, particularmente aquellos con propiedades antiandrogénicas, se han utilizado en dosis altas en el tratamiento del cáncer de próstata . ^{[40] [41]} Estos incluyen acetato de ciproterona , acetato de clormadinona y acetato de megestrol . ^{[40] [41]} También se han estudiado otros progestágenos como acetato de medroxiprogesterona , caproato de hidroxiprogesterona y caproato de gestonorona , pero tienen una eficacia inadecuada. Actúan suprimiendo la producción de testosterona gonadal y, por lo tanto, los niveles de testosterona circulante. Los andrógenos como la testosterona estimulan el crecimiento de tumores de próstata .

Los progestágenos se utilizan en la medicina de fertilidad para mujeres. Por ejemplo, la progesterona (o, a veces, didrogesterona o caproato de hidroxiprogesterona ) se utiliza para el apoyo de la fase lútea en los protocolos de fertilización in vitro . ^[42]

Se utilizan ciertos progestágenos para favorecer el embarazo , entre ellos la progesterona , el caproato de hidroxiprogesterona , la didrogesterona y el alilestrenol . Su uso es cuestionable para el tratamiento de la pérdida recurrente del embarazo y para la prevención del parto prematuro en mujeres embarazadas con antecedentes de al menos un parto prematuro espontáneo. ^[42]

Los progestágenos se han utilizado para tratar la pubertad precoz tanto en niños como en niñas. También se han utilizado para retrasar la pubertad en jóvenes transgénero .

Ciertos progestágenos, como el acetato de ciproterona y el acetato de medroxiprogesterona , se utilizan como una forma de castración química para tratar la desviación sexual en los hombres, en particular en los delincuentes sexuales . Se utilizan específicamente para tratar las parafilias y la hipersexualidad . Actúan suprimiendo la producción de testosterona gonadal y, por lo tanto, los niveles de testosterona circulante. Esto da como resultado una disminución de la libido e interferencia con la función eréctil y la capacidad para alcanzar el orgasmo .

Los progestágenos se utilizan para tratar afecciones de la piel y el cabello dependientes de los andrógenos en las mujeres, como la piel grasa , el acné , la seborrea , el hirsutismo , la caída del cabello del cuero cabelludo y la hidradenitis supurativa . Actúan suprimiendo los niveles de testosterona y, en el caso de los progestágenos antiandrogénicos, bloqueando directamente las acciones de los andrógenos.

Los progestágenos se utilizan para tratar el hiperandrogenismo , como el que se produce por el síndrome de ovario poliquístico y la hiperplasia suprarrenal congénita , en las mujeres. Algunos ejemplos son el acetato de ciproterona y el acetato de clormadinona .

Ciertas progestinas se pueden utilizar en dosis muy altas para aumentar el apetito en condiciones como caquexia , anorexia y síndromes de desgaste . En general, se utilizan en combinación con ciertos otros medicamentos esteroides como la dexametasona . Sus efectos tardan varias semanas en hacerse evidentes, pero son relativamente duraderos en comparación con los de los corticosteroides . Además, se reconocen como los únicos medicamentos para aumentar la masa corporal magra . El acetato de megestrol es el fármaco principal de esta clase para el tratamiento de la caquexia, y también se utiliza acetato de medroxiprogesterona . ^{[43] [44]} El mecanismo de acción de los efectos relacionados con el apetito de estos dos medicamentos es desconocido y puede no estar relacionado con su actividad progestágena. Dosis muy altas de otros progestágenos, como el acetato de ciproterona , tienen una influencia mínima o nula en el apetito y el peso.

Las contraindicaciones de los progestágenos pueden incluir cáncer de mama y antecedentes de tromboembolismo venoso, entre otros. ^{[45] [ cita requerida ]}

Los progestágenos tienen relativamente pocos efectos secundarios en dosis típicas. ^[46] Los efectos secundarios de los progestágenos pueden incluir cansancio , disforia , depresión , cambios de humor , irregularidades menstruales , hipomenorrea , edema , sequedad vaginal , atrofia vaginal , dolores de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos , disminución de la libido . ^{[1] [2] [46]} Las progestinas con actividad androgénica, es decir, los derivados de la 19-nortestosterona, también pueden causar acné , hirsutismo , seborrea , profundización de la voz , cambios en la producción de proteínas del hígado (p. ej., disminución del colesterol HDL , globulina transportadora de hormonas sexuales ), aumento del apetito y aumento de peso , entre otros. ^{[1] [46]} Otros efectos secundarios de los progestágenos pueden incluir un mayor riesgo de cáncer de mama , enfermedad cardiovascular y coágulos de sangre , entre otros. ^[2] Algunos de los efectos secundarios de los progestágenos no se deben a su actividad progestágena sino más bien a actividades fuera del objetivo (p. ej., actividad androgénica , actividad glucocorticoide , actividad antimineralocorticoide ). ^{[1] [47]} En dosis altas, debido a sus efectos antigonadotrópicos , los progestágenos pueden causar niveles bajos de hormonas sexuales y efectos secundarios asociados como disminución de las características sexuales secundarias , disfunción sexual (p. ej., reducción del deseo sexual y disfunción eréctil ), infertilidad reversible , reducción de la densidad mineral ósea y un mayor riesgo de fracturas óseas , tanto en hombres como en mujeres premenopáusicas . ^[3]

La evidencia disponible sobre el riesgo de cambios de humor y depresión con progestágenos en la anticoncepción hormonal es limitada. ^{[48] [49]} A partir de 2019, no hay evidencia consistente de efectos adversos sobre el estado de ánimo de la anticoncepción hormonal, incluyendo la anticoncepción con solo progestágeno y la anticoncepción combinada , en la población general. ^{[50] [51]} La mayoría de las mujeres que toman anticonceptivos combinados no experimentan influencia o un efecto beneficioso sobre el estado de ánimo. ^{[48] [51] [49]} Los efectos adversos sobre el estado de ánimo parecen ser poco frecuentes, ocurriendo solo en un pequeño porcentaje de mujeres. ^{[48] [51] [49]} Alrededor del 5 al 10% de las mujeres experimentan cambios de humor negativos con las píldoras anticonceptivas combinadas, y alrededor del 5% de las mujeres interrumpen las píldoras anticonceptivas debido a dichos cambios. ^{[52] [48]} Un estudio de aproximadamente 4000 mujeres encontró que los anticonceptivos a base de solo progestágeno con acetato de medroxiprogesterona de depósito tuvieron una incidencia de depresión del 1,5% y de interrupción del tratamiento debido a depresión del 0,5%. ^{[51] [53] [54]} Los efectos beneficiosos de los anticonceptivos hormonales, como la disminución del dolor y el sangrado menstrual , pueden influir positivamente en el estado de ánimo. ^[48]

Una revisión sistemática de 2018 de 26 estudios, incluidos 5  ensayos controlados aleatorios y 21  estudios observacionales , encontró que la evidencia general no mostró asociación entre la anticoncepción con progestágeno solo y la depresión. ^[51] Las progestinas evaluadas incluyeron acetato de medroxiprogesterona de depósito , implantes anticonceptivos y dispositivos intrauterinos que contienen levonorgestrel y píldoras anticonceptivas con progestágeno solo . ^[51] Los hallazgos de grandes estudios observacionales son mixtos debido a importantes factores de confusión , pero en general no muestran asociación entre la anticoncepción hormonal y la depresión. ^{[50] [51]} Los ensayos controlados aleatorios generalmente no encuentran influencias clínicamente significativas de la anticoncepción hormonal en el estado de ánimo. ^{[50] [51]} Las revisiones anteriores a 1980 informaron una alta incidencia de efectos adversos en el estado de ánimo con las píldoras anticonceptivas combinadas. ^[48] ​​Sin embargo, las dosis de estrógenos y progestágenos en las píldoras anticonceptivas antes de 1980 eran considerablemente más altas que las utilizadas hoy, y estas dosis frecuentemente causaban efectos secundarios desagradables que pueden haber influido desfavorablemente en el estado de ánimo. ^{[48] [55]}

El estado de ánimo con píldoras anticonceptivas puede ser mejor con formulaciones monofásicas y continuas que con formulaciones trifásicas y cíclicas. ^{[48] [52]} Evidencia limitada e inconsistente apoya las diferencias en el estado de ánimo con el control de la natalidad hormonal utilizando diferentes dosis de etinilestradiol o diferentes vías de administración , como píldoras anticonceptivas versus anillos vaginales anticonceptivos y parches anticonceptivos . ^{[48] [52]} El control de la natalidad combinado con progestinas menos androgénicas o antiandrogénicas como desogestrel , gestodeno y drospirenona puede tener una influencia más favorable en el estado de ánimo que el control de la natalidad con progestinas más androgénicas como levonorgestrel . ^{[48] [52]} Sin embargo, también se ha informado que la suplementación de andrógenos con anticonceptivos hormonales mejora el estado de ánimo. ^[48]

Los anticonceptivos hormonales que suprimen la ovulación son eficaces en el tratamiento del trastorno disfórico premenstrual (TDPM). ^{[50] [56]} Las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen drospirenona están aprobadas para el tratamiento del TDPM y pueden ser particularmente beneficiosas debido a la actividad antimineralocorticoide de la drospirenona. ^{[50] [57] [58]} Los estudios sobre la influencia de los anticonceptivos hormonales en el estado de ánimo en mujeres con trastornos del estado de ánimo existentes o síndrome de ovario poliquístico son limitados y mixtos. ^{[50] [48]} Las mujeres con trastornos del estado de ánimo subyacentes pueden tener más probabilidades de experimentar cambios de humor con los anticonceptivos hormonales. ^{[48] [50] [59]} Una revisión sistemática de 2016 encontró, basada en evidencia limitada de 6 estudios, que los anticonceptivos hormonales, incluidas las píldoras anticonceptivas combinadas, el acetato de medroxiprogesterona de depósito y los dispositivos intrauterinos que contienen levonorgestrel, no se asociaron con peores resultados en comparación con la falta de uso en mujeres con trastornos depresivos o bipolares . ^[60] Una revisión Cochrane de 2008 encontró una mayor probabilidad de depresión posparto en mujeres que recibieron enantato de noretisterona como una forma de anticonceptivo inyectable de progestágeno solo , y recomendó precaución en el uso de anticonceptivos de progestágeno solo en el período posparto . ^[61]

Los estudios sugieren un sesgo de negatividad en el reconocimiento de emociones y la reactividad con los anticonceptivos hormonales. ^{[59] Algunos datos sugieren respuestas} de recompensa atenuadas y una posible desregulación de la respuesta al estrés con los anticonceptivos hormonales en algunas mujeres. ^{[59] [50]}

La terapia con estrógenos parece tener una influencia beneficiosa en el estado de ánimo en mujeres perimenopáusicas deprimidas y eutímicas . ^{[62] [63] [64]} Por el contrario, la investigación sobre la terapia combinada de estrógenos y progestágenos para los síntomas depresivos en mujeres menopáusicas es escasa y no concluyente. ^{[62] [63]} Algunos investigadores sostienen que los progestágenos tienen una influencia adversa en el estado de ánimo y reducen los beneficios de los estrógenos en el estado de ánimo, ^{[65] [66] [2]} mientras que otros investigadores sostienen que los progestágenos no tienen una influencia adversa en el estado de ánimo. ^{[67] [68]} La progesterona se diferencia de las progestinas en términos de efectos en el cerebro y podría tener diferentes efectos en el estado de ánimo en comparación. ^{[2] [69] [1]} La evidencia disponible, aunque limitada, sugiere que no hay influencia adversa de la progesterona en el estado de ánimo cuando se usa en la terapia hormonal menopáusica. ^[70]

En la mayoría de las mujeres, el deseo sexual no cambia o aumenta con las píldoras anticonceptivas combinadas. ^[71] Esto ocurre a pesar de un aumento en los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y una disminución en los niveles de testosterona total y libre . ^{[71] [72]} Sin embargo, los hallazgos son contradictorios y se necesita más investigación. ^[73]

La tromboembolia venosa (TEV) consiste en trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP). ^[74] La TVP es un coágulo sanguíneo en una vena profunda , más comúnmente en las piernas , mientras que la EP ocurre cuando un coágulo se desprende y bloquea una arteria en los pulmones . ^{[74] La TEV es un} evento cardiovascular raro pero potencialmente fatal . ^[74] Los estrógenos y progestágenos pueden aumentar la coagulación modulando la síntesis de factores de coagulación . ^{[1] [75] [76] [77]} Como resultado, aumentan el riesgo de TEV, especialmente durante el embarazo cuando los niveles de estrógeno y progesterona son muy altos, así como durante el período posparto . ^{[75] [76] [78] Los niveles} fisiológicos de estrógeno y/o progesterona también pueden influir en el riesgo de TEV, y la menopausia tardía (≥55 años) se asocia con un mayor riesgo que la menopausia temprana (≤45 años). ^{[79] [80]}

Los progestágenos cuando se usan solos en dosis clínicas típicas, por ejemplo en anticonceptivos que contienen solo progestágeno , no afectan la coagulación ^{[81] [82] [83] [84] [75] [77]} y generalmente no se asocian con un mayor riesgo de tromboembolia venosa (TEV). ^{[85] [86] [87] [88]} Una excepción es el acetato de medroxiprogesterona como anticonceptivo inyectable que contiene solo progestágeno , que se ha asociado con un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de TEV en relación con otros progestágenos y la falta de uso. ^{[89] [90] [91] [92] [93 ] [94] [88]} Se desconocen las razones de esto, pero las observaciones podrían ser un artefacto estadístico de la prescripción preferencial de acetato de medroxiprogesterona de depósito a mujeres con riesgo de TEV. ^[90] Alternativamente, el acetato de medroxiprogesterona puede ser una excepción entre los progestágenos en términos de influencia en el riesgo de TEV, ^{[88] [92] [81] [94]} posiblemente debido a su actividad glucocorticoide parcial . ^{[1] [6] [81]} A diferencia del acetato de medroxiprogesterona de depósito, no se ha observado un aumento en el riesgo de TEV con dosis moderadamente altas de la progestina relacionada acetato de clormadinona (10 mg/día durante 18-20 días/ciclo), aunque se basa en datos limitados. ^{[94] [95]}

La terapia con progestágenos en dosis muy altas, incluyendo acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol y acetato de ciproterona , se ha asociado con la activación de la coagulación y un mayor riesgo de TEV dependiente de la dosis. ^{[82] [87] [96] [97] [98] [99]} En estudios con acetato de ciproterona en dosis altas específicamente, el aumento del riesgo de TEV ha oscilado entre 3 y 5 veces. ^{[96] [98] [99]} Se ha encontrado que la incidencia de TEV en estudios con terapia con progestágenos en dosis muy altas varía entre el 2 y el 8%. ^{[82] [100] [101]} Sin embargo, las poblaciones de pacientes relevantes, es decir, los individuos de edad avanzada con cáncer , ya están predispuestos a la TEV, y esto amplifica enormemente el riesgo. ^{[82] [87] [102]}

A diferencia de los anticonceptivos con solo progestágeno, la adición de progestinas a la terapia oral con estrógenos , incluidas las píldoras anticonceptivas combinadas y la terapia hormonal menopáusica , se asocia con un mayor riesgo de TEV que con la terapia oral con estrógenos sola. ^{[103] [104] [105] [106] [107]} El riesgo de TEV aumenta aproximadamente el doble o menos con dichos regímenes en la terapia hormonal menopáusica y de 2 a 4 veces con píldoras anticonceptivas combinadas que contienen etinilestradiol , ambos en relación con la falta de uso. ^{[103] [76] [106] [107]} A diferencia de la terapia oral con estrógenos, el estradiol parenteral , como el estradiol transdérmico , no se asocia con un mayor riesgo de TEV. ^{[103] [92] [106]} Es probable que esto se deba a su falta de efecto de primer paso en el hígado . ^{[1] [89]} La investigación es mixta sobre si la adición de progestinas al estradiol transdérmico está asociada con un mayor riesgo de TEV, con algunos estudios que no encuentran un aumento en el riesgo y otros que encuentran un riesgo más alto. ^{[103] [92] [106]} A diferencia del caso del estradiol transdérmico, el riesgo de TEV no es menor con anillos vaginales anticonceptivos que contienen etinilestradiol y parches anticonceptivos en comparación con píldoras anticonceptivas combinadas con etinilestradiol. ^{[76] [108] [81]} Se cree que esto se debe a la resistencia del etinilestradiol al metabolismo hepático . ^{[1] [109] [89] [81]}

El tipo de progestina en los anticonceptivos combinados puede modular el riesgo de TEV. ^{[104] [105] [94]} Los estudios han encontrado que las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen progestinas de nueva generación como desogestrel , gestodeno , norgestimato , drospirenona y acetato de ciproterona se asocian con un riesgo de TEV de 1,5 a 3 veces mayor que las píldoras anticonceptivas que contienen progestinas de primera generación como levonorgestrel y noretisterona . ^{[104] [105] [107] [94] [110] [111]} Sin embargo, aunque esto ha sido evidente en estudios de cohorte retrospectivos y de casos y controles anidados , no se ha observado un mayor riesgo de TEV en estudios de cohorte prospectivos y de casos y controles . ^{[104] [105] [112] [113] [107]} Este tipo de estudios observacionales tienen ciertas ventajas sobre los tipos de estudios antes mencionados, como una mejor capacidad para controlar factores de confusión como el sesgo de nuevos usuarios. ^{[113] [81]} Como tal, no está claro si el mayor riesgo de TEV con píldoras anticonceptivas de nueva generación es un hallazgo real o un artefacto estadístico. ^[113] Se ha descubierto que las progestinas androgénicas antagonizan hasta cierto punto el efecto de los estrógenos sobre la coagulación. ^{[83] [84] [75] [114] [81]} Las progestinas de primera generación son más androgénicas, mientras que las progestinas de nueva generación son débilmente androgénicas o antiandrogénicas, y esto podría explicar las diferencias observadas en el riesgo de TEV. ^{[104] [115] [75] [114]} El tipo de estrógeno también influye en el riesgo de TEV. ^{[109] [116] [117]} Las píldoras anticonceptivas que contienen valerato de estradiol se asocian con aproximadamente la mitad del riesgo de TEV que las píldoras anticonceptivas con etinilestradiol. ^{[116] [117]}

El tipo de progestágeno en la terapia hormonal menopáusica combinada también puede modular el riesgo de TEV. ^{[118] [119]} Los estrógenos orales más didrogesterona parecen tener un menor riesgo de TEV en relación con la inclusión de otras progestinas. ^{[120] [121] [106] Los derivados} de norpregnano como el acetato de nomegestrol y la promegestona se han asociado con un riesgo significativamente mayor de TEV que los derivados de pregnano como el acetato de medroxiprogesterona y la didrogesterona y los derivados de nortestosterona como la noretisterona y el levonorgestrel . ^{[118] [119]} Sin embargo, estos hallazgos pueden ser simplemente artefactos estadísticos. ^[119] A diferencia de las progestinas, la adición de progesterona oral a la terapia con estrógenos orales o transdérmicos no está asociada con un mayor riesgo de TEV. ^{[92] [122]} Sin embargo, la progesterona oral alcanza niveles muy bajos de progesterona y tiene efectos progestágenos relativamente débiles, lo que podría ser responsable de la ausencia de aumento del riesgo de TEV. ^[122] La progesterona parenteral, como la progesterona vaginal o inyectable , que puede alcanzar niveles de progesterona de fase lútea y efectos progestágenos asociados, no se ha caracterizado en términos de riesgo de TEV. ^[122]

Un metaanálisis de 2012 estimó que el riesgo absoluto de TEV es de 2 por 10 000 mujeres en caso de no uso, 8 por 10 000 mujeres en caso de píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol y levonorgestrel, y de 10 a 15 por 10 000 mujeres en caso de píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol y una progestina de nueva generación. ^[76] A modo de comparación, el riesgo absoluto de TEV se estima generalmente en 1 a 5 por 10 000 mujeres-año en caso de no uso, de 5 a 20 por 10 000 mujeres-año en caso de embarazo, y de 40 a 65 por 10 000 mujeres-año en el período posparto. ^[76] El riesgo de TEV con terapia con estrógenos y progestágenos es más alto al inicio del tratamiento, en particular durante el primer año, y disminuye con el tiempo. ^{[89] [123]} La edad avanzada , el mayor peso corporal , la menor actividad física y el tabaquismo se asocian con un mayor riesgo de TEV con la terapia oral con estrógeno y progestágeno. ^{[89] [122] [123] [124]} Las mujeres con trombofilia tienen un riesgo drásticamente mayor de TEV con terapia con estrógeno y progestágeno que las mujeres sin trombofilia. ^{[76] [108]} Dependiendo de la afección, el riesgo de TEV puede aumentar hasta 50 veces en estas mujeres en relación con la falta de uso. ^{[76] [108]}

Los estrógenos inducen la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en el hígado. ^{[1] [81]} Como tal, los niveles de SHBG indican la exposición estrogénica hepática y pueden ser un marcador sustituto confiable para la coagulación y el riesgo de TEV con la terapia con estrógenos. ^{[125] [126] [127]} Las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen diferentes progestinas dan como resultado niveles de SHBG que aumentan de 1,5 a 2 veces con levonorgestrel, de 2,5 a 4 veces con desogestrel y gestodeno, de 3,5 a 4 veces con drospirenona y dienogest , y de 4 a 5 veces con acetato de ciproterona. ^[125] Los niveles de SHBG difieren según la progestina porque las progestinas androgénicas se oponen al efecto del etinilestradiol en la producción hepática de SHBG como con sus efectos procoagulantes. ^{[1] [81] También se ha descubierto que} los anillos vaginales anticonceptivos y los parches anticonceptivos aumentan los niveles de SHBG en 2,5 y 3,5 veces, respectivamente. ^{[125] [81]} Las píldoras anticonceptivas que contienen altas dosis de etinilestradiol (>50 μg) pueden aumentar los niveles de SHBG de 5 a 10 veces, lo que es similar al aumento que ocurre durante el embarazo. ^[128] Por el contrario, los aumentos en los niveles de SHBG son mucho menores con estradiol, especialmente cuando se usa por vía parenteral. ^{[129] [130] [131] [132] [133] Se ha descubierto que} las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen estradiol , como el valerato de estradiol/dienogest y el acetato de estradiol/nomegestrol , y la terapia con fosfato de poliestradiol parenteral en dosis altas, aumentan los niveles de SHBG aproximadamente 1,5 veces. ^{[81] [134] [132] [131]}

La terapia hormonal con etinilestradiol en dosis altas y acetato de ciproterona en mujeres transgénero se ha asociado con un riesgo de TEV de 20 a 45 veces mayor en comparación con la falta de uso. ^{[102] [123]} La incidencia absoluta fue de alrededor del 6%. ^{[102] [123]} Por el contrario, el riesgo de TEV en mujeres transgénero es mucho menor con estradiol oral o transdérmico más acetato de ciproterona en dosis altas. ^{[102] [123]} Se cree que el etinilestradiol ha sido el principal responsable del riesgo de TEV, pero el acetato de ciproterona también puede haber contribuido. ^[102] El etinilestradiol ya no se utiliza en la terapia hormonal transgénero, ^{[135] [136] [137]} y se han reducido las dosis de acetato de ciproterona. ^{[138] [139]}

Los progestágenos pueden influir en el riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres. ^[118] En la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI), el riesgo de enfermedad coronaria fue mayor con la combinación de estrógeno más una progestina (específicamente acetato de medroxiprogesterona ) que con estrógeno solo. ^{[140] [141] [142]} Sin embargo, los progestágenos tienen actividades variables y pueden diferir en términos de riesgo cardiovascular. ^{[118] [143] [144] [145] [146] [147]} Una revisión Cochrane de 2015 proporcionó evidencia sólida de que el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con terapia hormonal para enfermedad cardiovascular tuvo poco o ningún efecto y aumentó el riesgo de accidente cerebrovascular y eventos tromboembólicos venosos . ^[148] Se cree que las progestinas androgénicas como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona pueden antagonizar los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre los biomarcadores de la salud cardiovascular (p. ej., cambios favorables en el perfil lipídico ). ^{[118] [149]} Sin embargo, estos hallazgos son mixtos y controvertidos. ^[149] Se han revisado y resumido las diferencias de los progestágenos en la salud y el riesgo cardiovascular: ^[118]

"Desafortunadamente, hay pocos estudios clínicos a largo plazo que comparen los diferentes progestágenos utilizados en [la terapia hormonal] con respecto a los resultados cardiovasculares. Sin embargo, se han examinado algunos aspectos del riesgo cardiovascular potencial, a saber, los efectos sobre los lípidos, la función vascular/presión arterial, la inflamación, la trombosis y el metabolismo de los carbohidratos. [...] Aunque las progestinas tienen diferentes efectos sobre los aspectos del riesgo cardiovascular, en general, las más similares a la progesterona se han asociado con un impacto menor que las progestinas más androgénicas sobre los efectos beneficiosos de la terapia concomitante con estrógenos. Sin embargo, el número limitado de estudios clínicos a largo plazo dificulta la extrapolación de los efectos a corto plazo sobre varios marcadores de riesgo cardiovascular a la morbilidad cardiovascular a largo plazo". ^[118]

La vía de administración también podría influir en los efectos de los progestágenos sobre la salud cardiovascular, pero se necesita más investigación al respecto. ^[150]

El estrógeno solo, el progestágeno solo y la terapia combinada de estrógeno y progestágeno están todos asociados con mayores riesgos de cáncer de mama cuando se utilizan en la terapia hormonal menopáusica para mujeres peri y posmenopáusicas en relación con la falta de uso. ^{[151] [152] [153]} Estos riesgos son mayores para la terapia combinada de estrógeno y progestágeno que con estrógeno solo o progestágeno solo. ^{[151] [153]} Además del riesgo de cáncer de mama, el estrógeno solo y la terapia de estrógeno más progestágeno están asociados con una mayor mortalidad por cáncer de mama . ^[154] Con 20 años de uso, la incidencia de cáncer de mama es aproximadamente 1,5 veces mayor con estrógeno solo y aproximadamente 2,5 veces mayor con la terapia de estrógeno más progestágeno en relación con la falta de uso. ^[151] El aumento del riesgo de cáncer de mama con la terapia de estrógeno y progestágeno demostró ser causal con estrógenos conjugados más acetato de medroxiprogesterona en los ensayos controlados aleatorizados de la Iniciativa de Salud de la Mujer . ^{[122] [155]}

El riesgo de cáncer de mama con la terapia combinada de estrógeno y progestágeno puede diferir dependiendo del progestágeno utilizado. ^{[152] [151] [118] [156]} Las progestinas, incluyendo acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , medrogestona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de nomegestrol , acetato de noretisterona , promegestona y tibolona , ​​se han asociado con un riesgo similarmente mayor de cáncer de mama. ^{[156] [152] [151]} Algunas investigaciones han encontrado que la progesterona oral y la didrogesterona con uso a corto plazo (<5 años) pueden estar asociadas con un menor riesgo de cáncer de mama en relación con otras progestinas. ^{[152] [ 151] [118] [156]} Sin embargo, a largo plazo (>5 años), la progesterona oral y la didrogesterona se han asociado con un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama de manera similar a otros progestágenos. ^{[151] [157]} El menor riesgo de cáncer de mama con progesterona oral que con otros progestágenos puede estar relacionado con los niveles muy bajos de progesterona y los efectos progestágenos relativamente débiles que produce. ^{[158] [122] [6]}

El riesgo de cáncer de mama con terapia de estrógeno y progestágeno en mujeres peri y posmenopáusicas depende de la duración del tratamiento, y más de 5 años de uso se asocia con un riesgo significativamente mayor que menos de cinco años de uso. ^{[151] [152]} Además, la terapia continua de estrógeno y progestágeno se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama que el uso cíclico. ^{[151] [152]}

Un estudio observacional a nivel nacional encontró que la terapia hormonal transfemenina con estrógeno más acetato de ciproterona en dosis altas se asoció con un riesgo 46 veces mayor de cáncer de mama en mujeres transgénero en relación con la incidencia esperada para hombres cisgénero . ^{[159] [160] [161] [162]} Sin embargo, el riesgo de cáncer de mama todavía fue menor que en mujeres cisgénero . ^{[159] [160] [161] [162]} Se desconoce en qué medida el aumento del riesgo de cáncer de mama se relacionó con el estrógeno versus el acetato de ciproterona. ^{[159] [160] [161] [162]}

Los progestágenos son relativamente seguros en caso de sobredosis aguda . ^{[ cita requerida ]}

Los inhibidores e inductores de las enzimas del citocromo P450 y otras enzimas como la 5α-reductasa pueden interactuar con los progestágenos. ^{[ cita requerida ]}

Los progestágenos actúan uniéndose a los receptores de progesterona (PR) y activándolos, incluidos PR-A , PR-B y PR-C . ^{[1] [163] [164]} Los principales tejidos afectados por los progestágenos incluyen el útero , el cuello uterino , la vagina , los senos y el cerebro . ^[1] Al activar los PR en el hipotálamo y la glándula pituitaria , los progestágenos suprimen la secreción de gonadotropinas y, por lo tanto, funcionan como antigonadotropinas en dosis suficientemente altas. ^[1] La progesterona interactúa con los receptores de progesterona de membrana , pero la interacción de las progestinas con estos receptores es menos clara. ^{[165] [166]} Además de su actividad progestágena, muchos progestágenos tienen actividades fuera del objetivo, como la actividad androgénica , antiandrogénica , estrogénica , glucocorticoide y antimineralocorticoide . ^{[1] [2] [47]}

Los progestágenos median sus efectos anticonceptivos en las mujeres tanto inhibiendo la ovulación (a través de sus efectos antigonadotrópicos) como espesando el moco cervical , impidiendo así la posibilidad de fertilización del óvulo por el esperma . ^{[4] [5]} Los progestágenos tienen efectos antiestrogénicos funcionales en varios tejidos como el endometrio a través de la activación del PR, y esto subyace a su uso en la terapia hormonal menopáusica (para prevenir la hiperplasia endometrial inducida por estrógenos sin oposición y el cáncer de endometrio ). ^[1] Los PR son inducidos en los senos por los estrógenos y, por esta razón, se supone que los progestágenos no pueden mediar los cambios mamarios en ausencia de estrógenos. ^[167] Las actividades fuera del objetivo de los progestágenos pueden contribuir tanto a sus efectos beneficiosos como a sus efectos adversos. ^{[1] [2] [58]}

Los progestágenos, de manera similar a los andrógenos y estrógenos a través de sus respectivos receptores , inhiben la secreción de las gonadotropinas hormona folículo estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) a través de la activación del PR en la glándula pituitaria . Este efecto es una forma de retroalimentación negativa en el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (eje HPG) y aprovecha el mecanismo que el cuerpo utiliza para evitar que los niveles de hormonas sexuales se vuelvan demasiado altos. ^{[215] [216] [217]} En consecuencia, los progestágenos, tanto endógenos como exógenos (es decir, progestinas), tienen efectos antigonadotrópicos , ^[218] y los progestágenos en cantidades suficientemente altas pueden suprimir marcadamente la producción normal del cuerpo de progestágenos, andrógenos y estrógenos, así como inhibir la fertilidad ( ovulación en mujeres y espermatogénesis en hombres). ^[217]

Se ha descubierto que los progestágenos suprimen al máximo los niveles de testosterona circulante en los hombres hasta en un 70 a 80% en dosis suficientemente altas. ^{[219] [220]} Esto es notablemente menor que lo logrado por los análogos de GnRH , que pueden abolir eficazmente la producción gonadal de testosterona y suprimir los niveles de testosterona circulante hasta en un 95%. ^[221] También es menor que lo logrado por la terapia de estrógenos en dosis altas , que puede suprimir los niveles de testosterona en el rango de castración de manera similar a los análogos de GnRH. ^[222]

Los derivados de la retroprogesterona, didrogesterona y trengestona, son progestágenos atípicos y, a diferencia de todos los demás progestágenos utilizados clínicamente, no tienen efectos antigonadotrópicos ni inhiben la ovulación incluso en dosis muy altas. ^{[1] [223]} De hecho, la trengestona puede tener efectos progonadotrópicos y, de hecho, es capaz de inducir la ovulación , con una tasa de éxito promedio de alrededor del 50%. ^[223] Estas progestinas también muestran otras propiedades atípicas en relación con otros progestágenos, como la falta de un efecto hipertérmico . ^{[1] [223]}

Algunas progestinas tienen actividad androgénica y pueden producir efectos secundarios androgénicos como aumento de la producción de sebo ( piel más grasa ), acné e hirsutismo (crecimiento excesivo de vello facial/corporal), así como cambios en la producción de proteínas hepáticas . ^{[224] [225] [226]} Sin embargo, solo ciertas progestinas son androgénicas, siendo estas los derivados de la testosterona y, en menor medida, los derivados de la 17α-hidroxiprogesterona acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol . ^{[227] [225] [228]} Ninguna otra progestina tiene tal actividad (aunque algunas, por el contrario, poseen actividad antiandrogénica). ^{[225] [228]} Además, la actividad androgénica de las progestinas dentro de los derivados de la testosterona también varía, y mientras que algunas pueden tener una actividad androgénica alta o moderada, otras solo tienen una actividad baja o nula. ^{[21] [229]}

La actividad androgénica de las progestinas androgénicas está mediada por dos mecanismos: 1) unión directa y activación del receptor de andrógenos ; y 2) desplazamiento de la testosterona de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), aumentando así los niveles de testosterona libre (y por lo tanto bioactiva). ^[230] La actividad androgénica de muchas progestinas androgénicas se compensa con la combinación con etinilestradiol , que aumenta de forma robusta los niveles de SHBG, y la mayoría de los anticonceptivos orales de hecho reducen notablemente los niveles de testosterona libre y pueden tratar o mejorar el acné y el hirsutismo. ^[230] Una excepción son los anticonceptivos que sólo contienen progestina, que tampoco contienen un estrógeno. ^[230]

La actividad androgénica relativa de las progestinas derivadas de la testosterona y otras progestinas que tienen actividad androgénica se puede clasificar aproximadamente de la siguiente manera:

• Muy alto: danazol , etisterona , gestrinona , normetandrona , norvinisterona ^{[231] [232] [233] [234]}
• Altos: levonorgestrel , norgestrel , norgestrienona , tibolona ^{[21] [229] [231] [7] [235] [236] [1]}
• Moderado: noretisterona y sus profármacos ( acetato de noretisterona , enantato de noretisterona , diacetato de etinodiol , linestrenol , acetato de quingestanol ) ^{[237] [21] [229] [235] [238]}
• Bajo: desogestrel , etonogestrel , gestodeno , norgestimato ^{[235] [238] [239]}
• Muy bajo o insignificante: alilestrenol , dimetisterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , norelgestromina , noretinodrel , norgesterona ^{[1] [240] [241] [ 242] [243] [244] [245] [246]}
• Antiandrogénicos: dienogest , oxendolona ^{[247] [1]}

La actividad androgénica y anabólica clínica de las progestinas androgénicas mencionadas anteriormente es todavía mucho menor que la de los andrógenos y esteroides anabólicos convencionales como la testosterona y los ésteres de nandrolona . Por ello, solo se asocian generalmente con tales efectos en las mujeres y, a menudo, solo en dosis altas. En los hombres, debido a su actividad progestogénica concomitante y, por extensión, a sus efectos antigonadotrópicos, estas progestinas pueden tener potentes efectos antiandrogénicos funcionales a través de la supresión de la producción y los niveles de testosterona.

Algunos progestágenos tienen actividad antiandrogénica además de su actividad progestágena. ^[248] Estos progestágenos, con diversos grados de potencia como antiandrógenos, incluyen acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , dienogest , drospirenona , medrogestona , acetato de megestrol , acetato de nomegestrol , acetato de osaterona (veterinario) y oxendolona . ^{[248] [247] [249] [250]} La actividad antiandrogénica relativa en animales de algunos de estos progestágenos se ha clasificado de la siguiente manera: acetato de ciproterona (100%) > acetato de nomegestrol (90%) > dienogest (30–40%) ≥ acetato de clormadinona (30%) = drospirenona (30%). ^{[1] [83]} La actividad antiandrogénica de ciertos progestágenos puede ayudar a mejorar los síntomas del acné , la seborrea , el hirsutismo y otras afecciones dependientes de los andrógenos en las mujeres. ^{[1] [248]}

Unas pocas progestinas tienen una actividad estrogénica débil . ^[1] Estas incluyen los derivados de 19-nortestosterona noretisterona , noretinodrel y tibolona , ​​así como los profármacos de noretisterona ^[251] acetato de noretisterona , enantato de noretisterona , linestrenol y diacetato de etinodiol . ^[1] La actividad estrogénica de la noretisterona y sus profármacos se debe al metabolismo en etinilestradiol . ^[1] Las dosis altas de noretisterona y noretinodrel se han asociado con efectos secundarios estrogénicos como agrandamiento de los senos en mujeres y ginecomastia en hombres, pero también con alivio de los síntomas de la menopausia en mujeres posmenopáusicas. ^[252] Por el contrario, no se encontró que las progestinas no estrogénicas estuvieran asociadas con tales efectos. ^[252]

Algunos progestágenos, principalmente ciertos derivados de 17α-hidroxiprogesterona , tienen una actividad glucocorticoide débil . ^[253] Esto puede resultar, en dosis suficientemente altas, en efectos secundarios tales como síntomas del síndrome de Cushing , diabetes esteroidea , supresión e insuficiencia suprarrenal y síntomas neuropsiquiátricos como depresión , ansiedad , irritabilidad y deterioro cognitivo . ^{[253] [254] [255]} Los progestágenos con potencial para efectos glucocorticoides clínicamente relevantes incluyen los derivados de 17α-hidroxiprogesterona acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , promegestona y acetato de segesterona y los derivados de testosterona desogestrel , etonogestrel y gestodeno . ^{[1] [254] [256] [257]} Por el contrario, el caproato de hidroxiprogesterona no posee dicha actividad, mientras que la progesterona en sí tiene una actividad glucocorticoide muy débil. ^{[258] [1]}

Ciertos progestágenos, incluyendo progesterona , drospirenona y gestodeno , así como en menor medida didrogesterona y trimegestona , tienen diversos grados de actividad antimineralocorticoide . ^{[1] [58]} Otras progestinas también pueden tener una actividad antimineralocorticoide significativa. ^[260] La progesterona en sí tiene una potente actividad antimineralocorticoide. ^[1] No se sabe que ningún progestágeno utilizado clínicamente tenga actividad mineralocorticoide . ^[1]

Las progestinas con potente actividad antimineralocorticoide como la drospirenona pueden tener propiedades más similares a las de la progesterona natural, como contrarrestar la retención cíclica de sodio y líquidos inducida por estrógenos , el edema y el aumento de peso asociado ; disminución de la presión arterial ; y posiblemente una mejor salud cardiovascular . ^{[261] [262] [263] [264]}

La progesterona tiene actividad neuroesteroide a través del metabolismo en alopregnanolona y pregnanolona , ​​potentes moduladores alostéricos positivos del receptor GABA _A. ^[1] Como resultado, tiene efectos asociados como sedación , somnolencia y deterioro cognitivo . ^[1] No se conoce ninguna progestina que tenga una actividad o efectos neuroesteroide similares. ^[1] Sin embargo, se ha descubierto que la promegestona actúa como un antagonista no competitivo del receptor nicotínico de acetilcolina de manera similar a la progesterona. ^[265]

Se ha descubierto que ciertas progestinas estimulan la proliferación de células de cáncer de mama MCF-7 in vitro , una acción que es independiente de los PR clásicos y que, en cambio, está mediada por el componente de membrana del receptor de progesterona-1 (PGRMC1). ^[266] La noretisterona , el desogestrel , el levonorgestrel y la drospirenona estimulan fuertemente la proliferación y el acetato de medroxiprogesterona , el dienogest y la didrogesterona estimulan débilmente la proliferación, mientras que la progesterona , el acetato de nomegestrol y el acetato de clormadinona actúan de manera neutral en el ensayo y no estimulan la proliferación. ^{[266] [267]} No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con progesterona, didrogesterona y otras progestinas como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona en estudios clínicos . ^[268]

La progesterona oral tiene una biodisponibilidad y potencia muy bajas . ^{[1] [6] [158] [122] [269]} La micronización y disolución en cápsulas rellenas de aceite , una formulación conocida como progesterona micronizada oral (OMP), aumenta la biodisponibilidad de la progesterona varias veces. ^{[269] [270]} Sin embargo, la biodisponibilidad de la progesterona micronizada oral sigue siendo muy baja, menos del 2,4%. ^{[1] [6] [158] [122] [271] La progesterona también tiene una} vida media de eliminación muy corta en la circulación de no más de 1,5 horas. ^{[272] [1] [269]} Debido a la escasa actividad oral de la progesterona micronizada oral, tiene efectos progestágenos relativamente débiles. ^{[6] [158] [122]} La administración de progesterona en solución oleosa mediante inyección intramuscular tiene una duración de aproximadamente 2 o 3 días, lo que requiere inyecciones frecuentes. ^{[1] [273] [274] [275] [276] [277]} La ​​administración transdérmica de progesterona en forma de cremas o geles logra solo niveles muy bajos de progesterona y efectos progestogénicos débiles. ^{[278] [279]}

Debido a la escasa actividad oral de la progesterona y su corta duración con la inyección intramuscular, se desarrollaron progestinas en su lugar tanto para uso oral como para administración parenteral. ^[280] Las progestinas activas por vía oral tienen una biodisponibilidad oral alta en comparación con la progesterona micronizada oral. ^[1] Su biodisponibilidad está generalmente en el rango de 60 a 100%. ^[1] Sus vidas medias de eliminación también son mucho más largas que las de la progesterona, en el rango de 8 a 80 horas. ^[1] Debido principalmente a sus mejoras farmacocinéticas , las progestinas tienen una potencia oral que es hasta varios órdenes de magnitud mayor que la de la progesterona micronizada oral. ^[1] Por ejemplo, la potencia oral del acetato de medroxiprogesterona es al menos 30 veces mayor que la de la progesterona micronizada oral, mientras que la potencia oral del gestodeno es al menos 10.000 veces mayor que la de la progesterona micronizada oral. ^[1] Las progestinas administradas por vía parenteral, como el caproato de hidroxiprogesterona en solución oleosa, el enantato de noretisterona en solución oleosa y el acetato de medroxiprogesterona en suspensión acuosa microcristalina , tienen duraciones que varían de semanas a meses. ^{[273] [274] [275] [276] [277]}

Todos los progestágenos disponibles actualmente son esteroides en términos de estructura química . ^[1] Los progestágenos incluyen la progesterona natural y los progestágenos sintéticos (también conocidos como progestinas). ^[1] Las progestinas se pueden agrupar ampliamente en dos clases estructurales: derivados químicos de la progesterona y derivados químicos de la testosterona . ^[1] Los derivados de la progesterona se pueden clasificar en subgrupos que incluyen pregnanos , retropregnanos , norpregnanos y espirolactonas . ^[1] Los ejemplos de progestinas de cada uno de estos subgrupos incluyen acetato de medroxiprogesterona , didrogesterona , acetato de nomegestrol y drospirenona , respectivamente. ^[1] Los derivados de la testosterona se pueden clasificar en subgrupos que incluyen androstanos , estranos (19-norandrostanos) y gonanes (18-metilestranos). ^{[1] [281]} Los ejemplos de progestinas de cada uno de estos subgrupos incluyen etisterona , noretisterona y levonorgestrel , respectivamente. ^[1] Muchas progestinas tienen sustituciones de éster y/o éter (ver éster de progestágeno ) que resultan en una mayor lipofilicidad y en algunos casos hacen que las progestinas en cuestión actúen como profármacos en el cuerpo. ^[1]

• en
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• mi

Aspectos estructurales de los progestágenos utilizados en medicina clínica y veterinaria

Clase	Subclase	Progestágeno	Estructura	Nombre químico	Características
Embarazada	Progesterona	Progesterona		Pregn-4-eno-3,20-diona	–
		Quingestrona		Éter enólico de 3-ciclopentilprogesterona	Éter
	17α-Hidroxiprogesterona	Acetomepregenol		3-Deketo-3β,17α-dihidroxi-6-deshidro-6-metilprogesterona 3β,17α-diacetato	Ester
		Acetofenida de algestona		16α,17α-Dihidroxiprogesterona 16α,17α-(acetal cíclico con acetofenona)	Acetal cíclico
		Acetato de anagestone		17α-acetato de 3-deceto-6α-metil-17α-hidroxiprogesterona	Ester
		Acetato de clormadinona		17α-acetato de 6-deshidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona	Ester
		Acetato de clormetenmadinona		17α-acetato de 6-deshidro-6-cloro-16-metilen-17α-hidroxiprogesterona	Ester
		Acetato de ciproterona		1,2α-metilen-6-deshidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato	Éster; Anillo fusionado
		Acetato de delmadinona		1,6-Didehidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato	Ester
		Acetato de flugestone		17α-acetato de 9α-fluoro-11β,17α-dihidroxiprogesterona	Ester
		Acetato de flumedroxona		17α-acetato de 6α-(trifluorometil)-17α-hidroxiprogesterona	Ester
		Acetato de hidroxiprogesterona		17α-hidroxiprogesterona 17α-acetato	Ester
		Caproato de hidroxiprogesterona		17α-Hidroxiprogesterona 17α-hexanoato	Ester
		Heptanoato de hidroxiprogesterona		17α-Hidroxiprogesterona 17α-heptanoato	Ester
		Acetato de medroxiprogesterona		17α-acetato de 6α-metil-17α-hidroxiprogesterona	Ester
		Acetato de megestrol		17α-acetato de 6-deshidro-6-metil-17α-hidroxiprogesterona	Ester
		Acetato de melengestrol		17α-acetato de 6-deshidro-6-metil-16-metilen-17α-hidroxiprogesterona	Ester
		Acetato de metenmadinona		17α-acetato de 6-dehidro-16-metilen-17α-hidroxiprogesterona	Ester
		Acetato de osaterona		17α-acetato de 2-oxa-6-deshidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona	Ester
		Acetato de pentagestrona		17α-hidroxiprogesterona 3-ciclopentil enol éter 17α-acetato	Éster; Éter
		Proligestona		14α,17α-Dihidroxiprogesterona 14α,17α-(acetal cíclico con propionaldehído)	Acetal cíclico
	Otra progesterona 17α-sustituida	Haloprogesterona		6α-Fluoro-17α-bromoprogesterona	–
		Medrogestona		6-Dehidro-6,17α-dimetilprogesterona	–
	Espirolactona	Drospirenona		6β,7β:15β,16β-Dimetilenespirolactona	Anillo fusionado
Norpregnano	19-Norprogesterona ; 17α-Hidroxiprogesterona	Caproato de gestonorona		17α-Hidroxi-19-norprogesterona 17α-hexanoato	Ester
		Acetato de nomegestrol		17α-acetato de 6-deshidro-6-metil-17α-hidroxi-19-norprogesterona	Ester
		Norgestomet		11β-Metil-17α-hidroxi-19-norprogesterona 17α-acetato	Ester
		Acetato de segesterona		16-metilen-17α-hidroxi-19-norprogesterona 17α-acetato	Ester
	19-Norprogesterona; Otra progesterona 17α-sustituida	Demegestona		9-Dehidro-17α-metil-19-norprogesterona	–
		Promegstone		9-Dehidro-17α,21-dimetil-19-norprogesterona	–
		Trimegestona		9-Dehidro-17α,21-dimetil-19-nor-21β-hidroxiprogesterona	–
Retropregnano	Retroprogesterona	didrogesterona		6-Dehidro-9β,10α-progesterona	–
		Piedra de trengestone		1,6-Didehidro-6-cloro-9β,10α-progesterona	–
Androstano	17α-Etinilestosterona	Danazol		2,3-d-Isoxazol-17α-etiniltestosterona	Anillo fusionado
		Dimetisterona		6α,21-Dimetil-17α-etiniltestosterona	–
		Etisterona		17α-Etinilestosterona	–
Estrano	19-Nortestosterona ; 17α-Etinilestosterona	Diacetato de etinodiol		3-Deketo-3β-hidroxi-17α-etinil-19-nortestosterona 3β,17β-diacetato	Ester
		Linestrenol		3-Deketo-17α-etinil-19-nortestosterona	–
		Noretisterona		17α-Etinil-19-nortestosterona	–
		Acetato de noretisterona		17α-Etinil-19-nortestosterona 17β-acetato	Ester
		Enantato de noretisterona		17α-Etinil-19-nortestosterona 17β-heptanoato	Ester
		Noretinodrel		5(10)-Dehidro-17α-etinil-19-nortestosterona	–
		Norgestrienona		9,11-Didehidro-17α-etinil-19-nortestosterona	–
		Acetato de quingestanol		17α-Etinil-19-nortestosterona 3-ciclopentil enol éter 17β-acetato	Éster; Éter
		Tibolona		5(10)-Dehidro-7α-metil-17α-etinil-19-nortestosterona	–
	19-Nortestosterona; Otra testosterona sustituida en 17α (y testosterona sustituida en 16β)	Alilestrenol		3-Deketo-17α-alil-19-nortestosterona	–
		Altrenogest		9,11-Didehidro-17α-alil-19-nortestosterona	–
		Dienogest		9-Dehidro-17α-cianometil-19-nortestosterona	–
		Norgesterona		5(10)-Dehidro-17α-vinil-19-nortestosterona	–
		Normetandrona		17α-Metil-19-nortestosterona	–
		Norvinisterona		17α-vinil-19-nortestosterona	–
		Oxendolona		16β-Etil-19-nortestosterona	–
Gonane	19-Nortestosterona; 17α-Etiniltestosterona; 18-Metiltestosterona	Desogestrel		3-Deketo-11-metilen-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona	–
		Etonogestrel		11-metilen-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona	–
		Gestodeno		15-Dehidro-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona	–
		Gestrinona		9,11-Didehidro-17α-etinil-18-metil-19-nortestosterona	–
		Levonorgestrel		17α-Etinil-18-metil-19-nortestosterona	–
		Norelgestromina		17α-Etinil-18-metil-19-nortestosterona 3-oxima	Oxima
		Norgestimato		17α-Etinil-18-metil-19-nortestosterona 3-oxima 17β-acetato	Oxima; Éster
		Norgestrel		rac -13-etil-17α-etinil-19-nortestosterona	–

El reconocimiento de la capacidad de la progesterona para suprimir la ovulación durante el embarazo dio lugar a la búsqueda de una hormona similar que pudiera evitar los problemas asociados con la administración de progesterona (por ejemplo, baja biodisponibilidad cuando se administra por vía oral e irritación local y dolor cuando se administra de forma continua por vía parenteral ) y, al mismo tiempo, cumplir el propósito de controlar la ovulación. Las numerosas hormonas sintéticas que resultaron se conocen como progestinas.

La primera progestina activa por vía oral, la etisterona (pregneninolona, ​​17α-etiniltestosterona), el análogo etinilo C17α de la testosterona , se sintetizó en 1938 a partir de la deshidroandrosterona por etinilación , ya sea antes o después de la oxidación del grupo hidroxilo C3 , seguida de la reorganización del doble enlace C5(6) a la posición C4(5). La síntesis fue diseñada por los químicos Hans Herloff Inhoffen, Willy Logemann, Walter Hohlweg y Arthur Serini en Schering AG en Berlín y se comercializó en Alemania en 1939 como Proluton C y por Schering en los EE. UU. en 1945 como Pranone . ^{[282] [283] [284] [285] [286]}

Una progestina oralmente activa más potente, la noretisterona (noretisterona, 19-nor-17α-etiniltestosterona), el análogo C19 nor de la etisterona, sintetizada en 1951 por Carl Djerassi , Luis Miramontes y George Rosenkranz en Syntex en la Ciudad de México , fue comercializada por Parke-Davis en los EE. UU. en 1957 como Norlutin , y se usó como progestina en algunos de los primeros anticonceptivos orales ( Ortho-Novum , Norinyl , etc.) a principios de la década de 1960. ^{[283] [284] [285] [286] [287]}

El noretinodrel , un isómero de la noretisterona, fue sintetizado en 1952 por Frank B. Colton en Searle en Skokie, Illinois y utilizado como progestina en Enovid , comercializado en los EE. UU. en 1957 y aprobado como el primer anticonceptivo oral en 1960. ^{[283] [284] [285] [286] [288]}

Las progestinas utilizadas en la anticoncepción a veces se agrupan, de manera un tanto arbitraria e inconsistente, en generaciones . Una categorización de estas generaciones es la siguiente: ^[14]

• Primera generación: Aprobados para su comercialización antes de 1973. Ejemplos: noretinodrel , noretisterona (noretisterona) , linestrenol , levonorgestrel .
• Segunda generación: Aprobados para su comercialización entre 1973 y 1989. Ejemplos: desogestrel , acetato de nomegestrol , norgestimato .
• Tercera generación: Aprobados para su comercialización entre 1990 y 2000. Ejemplos: dienogest , etonogestrel .
• Cuarta generación: Aprobados para su comercialización después del año 2000. Ejemplos: drospirenona , norelgestromina , acetato de segesterona .

Alternativamente, los estranos como noretinodrel y noretisterona se clasifican como de primera generación, mientras que los gonanes como norgestrel y levonorgestrel se clasifican como de segunda generación, con gonanes menos androgénicos como desogestrel , norgestimato y gestodeno clasificados como de tercera generación y progestinas más nuevas como la drospirenona clasificadas como de cuarta generación. ^[15] Otro sistema de clasificación considera que solo hay progestinas de primera y segunda generación. ^{[ cita requerida ]}

Se ha criticado la clasificación de las progestinas por generación y se ha argumentado que se debería abandonar el esquema de clasificación. ^[289]

Los progestágenos están disponibles en todo el mundo en muchas formas diferentes y están presentes en todas las píldoras anticonceptivas.

Los progestágenos , también denominados progestágenos , progestágenos o gestágenos , son compuestos que actúan como agonistas de los receptores de progesterona . ^{[118] [1] [143]} Los progestágenos incluyen progesterona —que es el principal progestágeno natural y endógeno— y progestinas , que son progestágenos sintéticos . ^[1] Las progestinas incluyen el derivado de 17α-hidroxiprogesterona acetato de medroxiprogesterona y el derivado de 19-nortestosterona noretisterona , entre muchos otros progestágenos sintéticos. ^{[118] [1]} Como la progesterona es un compuesto único y no tiene forma plural, el término "progesteronas" no existe y es gramaticalmente incorrecto. ^[143] Los términos que describen a los progestágenos a menudo se confunden. ^{[118] [143]} Sin embargo, los progestágenos tienen diferentes actividades y efectos y no es apropiado intercambiarlos. ^{[118] [1] [143]}

Se han estudiado diversas progestinas para su uso como posibles anticonceptivos hormonales masculinos en combinación con andrógenos en hombres. ^[290] Estas incluyen los pregnanos acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol y acetato de ciproterona , el norpregnano acetato de segesterona y los estranos acetato de noretisterona , enantato de noretisterona , levonorgestrel , butanoato de levonorgestrel , desogestrel y etonogestrel . ^{[290] [291] [292] [293]} Los andrógenos que se han utilizado en combinación con estas progestinas incluyen testosterona , ésteres de testosterona , androstanolona (dihidrotestosterona) y ésteres de nandrolona . ^[290] También se han desarrollado y estudiado andrógenos y progestágenos duales como la trestolona y el undecanoato de dimetandrolona como anticonceptivos masculinos. ^{[294] [295]} Se ha observado que las dosis de progestinas utilizadas en la anticoncepción hormonal masculina están en el rango de 5 a 12  veces las dosis utilizadas en la anticoncepción hormonal femenina. ^[296]

• Fitoprogestágeno
• Antiprogestágeno
• Modulador selectivo del receptor de progesterona