Receptor de trombina

Hay tres receptores de trombina conocidos ( Thr ^[1] ), denominados PAR1 , PAR3 y PAR4 (PAR por receptor activado por proteasa ). ^[2]

Los receptores acoplados a proteína G que son responsables de los efectos de coagulación y las respuestas de la trombina en las células se conocen como receptores activados por proteasa o PAR. Estos receptores son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G de 7 transmembrana , sin embargo, su método de activación es único. A diferencia de la mayoría de los receptores acoplados a proteína G, los PAR se activan de forma irreversible por un mecanismo proteolítico y, por lo tanto, están estrictamente regulados.

La trombina es una serina proteasa alostérica que es un efector esencial de la coagulación que se produce en sitios de lesión vascular y desempeña un papel crítico en la respuesta celular a enfermedades relacionadas con la sangre. ^[3] Se une y escinde el dominio N-terminal extracelular del receptor. Luego se desenmascara un ligando anclado que corresponde al nuevo N-terminal , SFLLRN, que se une al segundo bucle extracelular del receptor y lo activa.

Distribución de tejidos

PAR1 , PAR3 y PAR4 son activados por la trombina. ^[4] Existen diferencias específicas de especie en la expresión del receptor de trombina en plaquetas y otros tipos de células, ^[5] en las que las diferencias en las concentraciones de trombina pueden afectar considerablemente la activación plaquetaria de distintos PAR. ^[6] Como se observa en las plaquetas humanas, PAR1 y PAR4 son los receptores de trombina funcionales, mientras que PAR3 y PAR4 son receptores de trombina funcionales en las plaquetas de ratón.

Los receptores de trombina también se expresan de forma diferencial en los tipos de células, por ejemplo, PAR1 se expresa en fibroblastos , células musculares lisas , neuronas sensoriales y células gliales , mientras que los otros dos están menos claramente definidos.

Existen diversas funciones según la ubicación de la activación. Los fibroblastos y las células musculares lisas inducen la producción, migración y proliferación de factores de crecimiento y matriz. Las neuronas sensoriales inducen la proliferación y liberación de agentes neuroactivos.

Regulación de la señalización

Desensibilización e internalización

Desensibilización inicial debido a la rápida fosforilación de los receptores activados por las quinasas , lo que aumenta la afinidad por la arrestina . La arrestina impide la interacción proteína-receptor y el receptor se desfosforila y se inhibe la señalización. ^[7] Esta es una forma suficiente y rápida de terminación de la señalización de PAR. El PAR1 activado irreversiblemente se internaliza y se termina de la señalización adicional por endocitosis mediada por clatrina y degradación de lisosomas , lo que evita la reposición en la superficie celular. ^[7]

Referencias

^ Darrow AL, Fung-Leung WP, Ye RD, Santulli RJ, Cheung WM, Derian CK, et al. (diciembre de 1996). "Consecuencias biológicas de la deficiencia del receptor de trombina en ratones". Trombosis y hemostasia . 76 (6): 860–866. doi :10.1055/s-0038-1650676. PMID 8972001. S2CID 13524388.
^ Cirino G, Severino B (julio de 2010). "Receptores de trombina y sus antagonistas: una actualización de la literatura de patentes". Opinión de expertos sobre patentes terapéuticas . 20 (7): 875–884. doi :10.1517/13543776.2010.487864. PMID 20450349. S2CID 6409635.
^ Heuberger DM, Schuepbach RA (diciembre de 2019). "Receptores activados por proteasa (PAR): mecanismos de acción y moduladores terapéuticos potenciales en enfermedades inflamatorias impulsadas por PAR". Thrombosis Journal . 17 (1): 4. doi : 10.1186/s12959-019-0194-8 . PMC 6440139 . PMID 30976204.
^ Rand ML, Israels S (2018). "Base molecular de la función plaquetaria". Hematología . Elsevier. págs. 1870–1884.e2. doi :10.1016/b978-0-323-35762-3.00125-6. ISBN 9780323357623.
^ Clemetson KJ, Clemetson JM (2013). "Receptores plaquetarios". Plaquetas . Elsevier. págs. 169-194. doi :10.1016/b978-0-12-387837-3.00009-2. ISBN 9780123878373.
^ Kahn ML, Zheng YW, Huang W, Bigornia V, Zeng D, Moff S, et al. (agosto de 1998). "Un sistema de receptor de trombina dual para la activación plaquetaria". Nature . 394 (6694): 690–694. Bibcode :1998Natur.394..690K. doi :10.1038/29325. PMID 9716134. S2CID 4408582.
^ ab Trejo JA (2009). "Regulación de la señalización del receptor de trombina". En Maragoudakis ME, Tsopanoglou NE (eds.). Trombina . Nueva York, NY: Springer New York. págs. 47–61. doi :10.1007/978-0-387-09637-7_3. ISBN 9780387096360.OCLC 1012579608 .

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[1] Darrow AL, Fung-Leung WP, Ye RD, Santulli RJ, Cheung WM, Derian CK, et al. (diciembre de 1996). "Consecuencias biológicas de la deficiencia del receptor de trombina en ratones". Trombosis y hemostasia . 76 (6): 860–866. doi :10.1055/s-0038-1650676. PMID 8972001. S2CID 13524388.

[PMID20450349-2] Cirino G, Severino B (julio de 2010). "Receptores de trombina y sus antagonistas: una actualización de la literatura de patentes". Opinión de expertos sobre patentes terapéuticas . 20 (7): 875–884. doi :10.1517/13543776.2010.487864. PMID 20450349. S2CID 6409635.

[3] Heuberger DM, Schuepbach RA (diciembre de 2019). "Receptores activados por proteasa (PAR): mecanismos de acción y moduladores terapéuticos potenciales en enfermedades inflamatorias impulsadas por PAR". Thrombosis Journal . 17 (1): 4. doi : 10.1186/s12959-019-0194-8 . PMC 6440139 . PMID 30976204.

[4] Rand ML, Israels S (2018). "Base molecular de la función plaquetaria". Hematología . Elsevier. págs. 1870–1884.e2. doi :10.1016/b978-0-323-35762-3.00125-6. ISBN 9780323357623.

[5] Clemetson KJ, Clemetson JM (2013). "Receptores plaquetarios". Plaquetas . Elsevier. págs. 169-194. doi :10.1016/b978-0-12-387837-3.00009-2. ISBN 9780123878373.

[6] Kahn ML, Zheng YW, Huang W, Bigornia V, Zeng D, Moff S, et al. (agosto de 1998). "Un sistema de receptor de trombina dual para la activación plaquetaria". Nature . 394 (6694): 690–694. Bibcode :1998Natur.394..690K. doi :10.1038/29325. PMID 9716134. S2CID 4408582.

[Trejo2009-7] Trejo JA (2009). "Regulación de la señalización del receptor de trombina". En Maragoudakis ME, Tsopanoglou NE (eds.). Trombina . Nueva York, NY: Springer New York. págs. 47–61. doi :10.1007/978-0-387-09637-7_3. ISBN 9780387096360.OCLC 1012579608 .