Estrógenos conjugados
Medicación con estrógeno

Estrógenos conjugados
Sulfato de estrona , el principal componente activo de los estrógenos conjugados (constituye alrededor del 50 al 70% del contenido total)
Sulfato de equilina , el segundo componente activo más importante de los estrógenos conjugados (constituye alrededor del 20 al 30% del contenido total)
Combinación de
Sulfato de estronaEstrógeno
Sulfato de equilinaEstrógeno
Sulfato de 17α-dihidro-equilinaEstrógeno
Datos clínicos
Nombres comercialesCenestin, Enjuvia, Premarin, otros
Otros nombresCEs; Estrógenos equinos conjugados; CEEs; Orina de yeguas preñadas; Estrógenos conjugados
AHFS / Drogas.comInformación para el consumidor de Multum
Vías de
administración		Por vía oral , tópica , vaginal , inyección intravenosa , inyección intramuscular [1] [2]
Clase de drogaEstrógeno
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • EE.UU .: ADVERTENCIA [3]
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadVariable [4]
Unión de proteínasAlto (a albúmina y SHBG)Información sobre herramientas sobre la globulina transportadora de hormonas sexuales) [4] [1]
MetabolismoHígado [4] [1]
Vida media de eliminaciónEstrona : 26,7 horas
Estrona ( BA ): 14,8 horas
Equilina : 11,4 horas [5] [ ¿ fuente médica poco fiable? ]
ExcreciónRiñón [4]
Identificadores
Número CAS
  • 12126-59-9 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 656613
Banco de medicamentos
  • DB00286
Araña química
  • 570974 controlarY
UNIVERSIDAD
  • IU5QR144QX
BARRIL
  • D04070
EBICh
  • CHEBI:8389
Química biológica
  • ChEMBL1201649
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID9021186
Tarjeta informativa de la ECHA100.031.987
  (verificar)

Los estrógenos conjugados ( CE ), o estrógenos equinos conjugados ( CEE ), vendidos bajo la marca Premarin entre otras, son un medicamento de estrógeno que se utiliza en la terapia hormonal menopáusica y para varias otras indicaciones. [6] [4] [1] [7] Es una mezcla de las sales de sodio de los conjugados de estrógeno que se encuentran en los caballos , como el sulfato de estrona y el sulfato de equilina . [1] [7] [6] Los CEE están disponibles en forma de preparaciones naturales fabricadas a partir de la orina de yeguas preñadas y réplicas completamente sintéticas de las preparaciones naturales. [8] [9] Se formulan tanto solos como en combinación con progestinas como el acetato de medroxiprogesterona . [6] Los CEE generalmente se toman por vía oral , pero también se pueden administrar mediante aplicación en la piel o la vagina como una crema o mediante inyección en un vaso sanguíneo o músculo . [1] [2]

Los efectos secundarios de los CEE incluyen dolor y agrandamiento de los senos , dolor de cabeza , retención de líquidos y náuseas , entre otros. [4] [1] Puede aumentar el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio en mujeres con un útero intacto si no se toma junto con un progestágeno como la progesterona . [4] [1] El medicamento también puede aumentar el riesgo de coágulos sanguíneos , enfermedad cardiovascular y, cuando se combina con la mayoría de los progestágenos, cáncer de mama . [10] Los CEE son estrógenos o agonistas del receptor de estrógeno , el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol . [1] [4] En comparación con el estradiol, ciertos estrógenos en los CEE son más resistentes al metabolismo y el medicamento muestra efectos relativamente mayores en ciertas partes del cuerpo como el hígado . [1] Esto da como resultado un mayor riesgo de coágulos sanguíneos y problemas cardiovasculares con los CEE en relación con el estradiol. [1] [11]

Premarin, la principal marca de CEE en uso, es fabricada por Pfizer y se comercializó por primera vez en 1941 en Canadá y en 1942 en los Estados Unidos . [7] Es la forma de estrógeno más utilizada en la terapia hormonal menopáusica en los Estados Unidos. [12] [13] Sin embargo, ha comenzado a caer en desgracia en relación con el estradiol bioidéntico , que es la forma de estrógeno más utilizada en Europa para la terapia hormonal menopáusica. [13] [14] [15] [16] Los CEE están ampliamente disponibles en todo el mundo. [6] Una preparación de estrógeno muy similar a los CEE pero que difiere en fuente y composición son los estrógenos esterificados . [1] En 2020, fue el medicamento número 283 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas. [17] [18] 

Usos médicos

Los CEE son una forma de terapia hormonal utilizada en mujeres. [19] Se utiliza más comúnmente en mujeres posmenopáusicas que se han sometido a una histerectomía para tratar los sofocos , el ardor, la picazón y la sequedad de la vagina y las áreas circundantes. [20] Debe usarse en combinación con un progestágeno en mujeres que no se han sometido a una histerectomía . [1] Para las mujeres que ya toman el medicamento, se puede usar para tratar la osteoporosis , aunque no se recomienda únicamente para este uso. [21] Algunos usos menos conocidos son como medio de terapia de estrógeno en dosis altas en el tratamiento del cáncer de mama tanto en mujeres como en hombres y en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres. [22] [23] Se ha utilizado en una dosis de 2,5 mg tres veces al día (7,5 mg/día en total) para el cáncer de próstata. [24] [25]

Los CEE están aprobados específicamente en países como Estados Unidos y Canadá para el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos (sofocos) y atrofia vulvovaginal (vaginitis atrófica, uretritis atrófica) asociados con la menopausia , hipoestrogenismo debido a hipogonadismo , ovariectomía o insuficiencia ovárica primaria , sangrado uterino anormal , el tratamiento paliativo del cáncer de mama metastásico en mujeres, el tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado dependiente de andrógenos en hombres y la prevención de la osteoporosis posmenopáusica . [5] [26] [6] La formulación intravenosa de CEE se usa específicamente para limitar rápidamente el sangrado en mujeres con hemorragia debido a sangrado uterino disfuncional . [2] [27] : 318  [28] : 60 

Dosis de estrógeno para la terapia hormonal menopáusica
Ruta/formaEstrógenoBajoEstándarAlto
OralEstradiol0,5–1 mg/día1–2 mg/día2–4 mg/día
Valerato de estradiol0,5–1 mg/día1–2 mg/día2–4 mg/día
Acetato de estradiol0,45–0,9 mg/día0,9–1,8 mg/día1,8–3,6 mg/día
Estrógenos conjugados0,3–0,45 mg/día0,625 mg/día0,9–1,25 mg/día
Estrógenos esterificados0,3–0,45 mg/día0,625 mg/día0,9–1,25 mg/día
Estropipato0,75 mg/día1,5 mg/día3 mg/día
Estriol1–2 mg/día2–4 mg/día4–8 mg/día
Etinilestradiol a2,5–10 μg/día5–20 μg/día–
Aerosol nasalEstradiol150 μg/día300 μg/día600 μg/día
Parche transdérmicoEstradiol25 μg/día b50 μg/día b100 μg/día b
Gel transdérmicoEstradiol0,5 mg/día1–1,5 mg/día2–3 mg/día
VaginalEstradiol25 μg/día––
Estriol30 μg/día0,5 mg 2 veces por semana0,5 mg/día
SOYInformación sobre herramientas intramuscularo inyección subcutáneaValerato de estradiol––4 mg 1 vez/4 semanas
Cipionato de estradiol1 mg 1 vez/3–4 semanas3 mg 1 vez/3–4 semanas5 mg 1 vez/3–4 semanas
Benzoato de estradiol0,5 mg 1 vez por semana1 mg 1 vez por semana1,5 mg 1 vez por semana
Implante SCEstradiol25 mg 1 vez cada 6 meses50 mg 1 vez cada 6 meses100 mg 1 vez cada 6 meses
Notas al pie: a = Ya no se utiliza ni se recomienda debido a problemas de salud. b = Como parche único aplicado una o dos veces por semana (durante 3 o 4 días o 7 días), según la fórmula. Nota: Las dosis no son necesariamente equivalentes. Fuentes: Ver plantilla.

Formularios disponibles

Los CEE naturales, como Premarin, están disponibles en forma de comprimidos orales (0,3 mg, 0,625 mg, 0,9 mg, 1,25 mg o 2,5 mg), cremas para administración tópica o vaginal (0,625 mg/g) y viales para inyección intravenosa o intramuscular (25 mg/vial). [2] [29] Los CEE sintéticos, como Cenestin (Synthetic A), Enjuvia (Synthetic B) y formulaciones genéricas, están disponibles en forma de comprimidos orales (0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg o 1,25 mg) y cremas para administración tópica o vaginal (0,625 mg/g). [2] [30]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones de los CEE incluyen cáncer de mama y antecedentes de tromboembolismo venoso , entre otras. [ cita requerida ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes asociados con los EEC son infecciones vaginales por hongos , manchado o sangrado vaginal , menstruaciones dolorosas y calambres en las piernas. Si bien existen algunos datos contradictorios, el estrógeno por sí solo no parece aumentar el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria o cáncer de mama, a diferencia del caso del estrógeno en combinación con ciertas progestinas como el levonorgestrel o el acetato de medroxiprogesterona . [31] Solo unos pocos estudios clínicos han evaluado las diferencias entre los EEC orales y el estradiol oral en términos de parámetros de salud. [32] Se ha descubierto que los EEC orales poseen un riesgo significativamente mayor de complicaciones tromboembólicas y cardiovasculares que el estradiol oral ( ORInformación sobre herramientas Ratio de probabilidades= 2,08) y estrógenos esterificados orales ( ORInformación sobre herramientas Ratio de probabilidades= 1,78). [32] [33] [34] Sin embargo, en otro estudio, se encontró que el aumento del riesgo de tromboembolismo venoso con CEE orales más acetato de medroxiprogesterona y estradiol oral más acetato de noretisterona era equivalente ( RRInformación sobre herramientas Riesgo relativo= 4,0 y 3,9, respectivamente). [35] [36] Hasta el momento, no existen ensayos controlados aleatorios que permitan sacar conclusiones inequívocas. [32]

Resultados de los ensayos controlados aleatorios sobre terapia hormonal para la menopausia de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI)
Resultado clínicoEfecto hipotético
sobre el riesgo		Estrógeno y progestágeno
(EC)Información sobre herramientas sobre estrógenos conjugados0,625 mg/día por vía oral + MPAInformación sobre herramientas sobre acetato de medroxiprogesterona2,5 mg/día por vía oral)
(n = 16 608, con útero, seguimiento de 5,2 a 5,6 años)		Estrógeno solo
(CE)Información sobre herramientas Estrógenos conjugados0,625 mg/día por vía oral)
(n = 10 739, sin útero, seguimiento de 6,8 a 7,1 años)
HORAInformación sobre herramientas Relación de riesgoIC del 95%Intervalo de confianza de la información sobre herramientasArkansasInformación sobre herramientas Riesgo atribuibleHORAInformación sobre herramientas Relación de riesgoIC del 95%Intervalo de confianza de la información sobre herramientasArkansasInformación sobre herramientas Riesgo atribuible
Enfermedad cardíaca coronariaDisminuido1.241,00–1,54+6 / 10 000 PY0,950,79–1,15−3 / 10 000 PY
AtaqueDisminuido1.311,02–1,68+8 / 10 000 PY1.371,09–1,73+12 / 10 000 PY
Embolia pulmonarAumentó2.131,45–3,11+10 / 10 000 PY1.370,90–2,07+4 / 10 000 PY
Tromboembolia venosaAumentó2.061,57–2,70+18 / 10.000 PY1.320,99–1,75+8 / 10 000 PY
Cáncer de mamaAumentó1.241,02–1,50+8 / 10 000 PY0,800,62–1,04−6 / 10 000 PY
Cáncer colorrectalDisminuido0,560,38–0,81−7 / 10 000 PY1.080,75–1,55+1 / 10 000 PY
Cáncer de endometrio–0,810,48–1,36−1 / 10 000 PY–––
Fracturas de caderaDisminuido0,670,47–0,96−5 / 10 000 PY0,650,45–0,94−7 / 10 000 PY
Fracturas totalesDisminuido0,760,69–0,83−47 / 10 000 PY0,710,64–0,80−53 / 10 000 PY
Mortalidad totalDisminuido0,980,82–1,18−1 / 10 000 PY1.040,91–1,12+3 / 10 000 PY
Índice global–1.151,03–1,28+19 / 10.000 PY1.011.09–1.12+2 / 10 000 PY
Diabetes–0,790,67–0,930,880,77–1,01
Enfermedad de la vesícula biliarAumentó1,591,28–1,971.671,35–2,06
Incontinencia de esfuerzo–1.871,61–2,182.151,77–2,82
Incontinencia de urgencia–1.150,99–1,341.321.10–1.58
Enfermedad arterial periférica–0,890,63–1,251.320,99–1,77
Probable demenciaDisminuido2.051.21–3.481.490,83–2,66
Abreviaturas: CEs = estrógenos conjugados. MPA = acetato de medroxiprogesterona . po = por vía oral . HR = razón de riesgo . AR = riesgo atribuible . PYs = personas-año . IC = intervalo de confianza . Notas: Los tamaños de muestra (n) incluyen a las receptoras de placebo , que fueron aproximadamente la mitad de las pacientes. El "índice global" se define para cada mujer como el tiempo hasta el diagnóstico más temprano de enfermedad cardíaca coronaria , accidente cerebrovascular , embolia pulmonar , cáncer de mama , cáncer colorrectal , cáncer de endometrio (solo grupo de estrógeno más progestágeno), fracturas de cadera y muerte por otras causas. Fuentes: Ver plantilla.
Riesgo de tromboembolia venosa (TEV) con terapia hormonal y anticonceptivos (QResearch/CPRD)
TipoRutaMedicamentosRazón de probabilidades ( IC del 95 %)Intervalo de confianza de la información sobre herramientas)
Terapia hormonal para la menopausiaOralEstradiol solo
    ≤1 mg/día
    >1 mg/día		1,27 (1,16–1,39)*
1,22 (1,09–1,37)*
1,35 (1,18–1,55)*
Estrógenos conjugados solos
    ≤0,625 mg/día
    >0,625 mg/día		1,49 (1,39–1,60)*
1,40 (1,28–1,53)*
1,71 (1,51–1,93)*
Acetato de estradiol/medroxiprogesterona1,44 (1,09–1,89)*
Estradiol/didrogesterona
    ≤1 mg/día E2
    >1 mg/día E2		1,18 (0,98–1,42)
1,12 (0,90–1,40)
1,34 (0,94–1,90)
Estradiol/noretisterona
    ≤1 mg/día E2
    >1 mg/día E2		1,68 (1,57–1,80)*
1,38 (1,23–1,56)*
1,84 (1,69–2,00)*
Estradiol/norgestrel o estradiol/drospirenona1,42 (1,00–2,03)
Estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona2,10 (1,92–2,31)*
Estrógenos conjugados/norgestrel
    ≤0,625 mg/día de CEE
    >0,625 mg/día de CEE		1,73 (1,57–1,91)*
1,53 (1,36–1,72)*
2,38 (1,99–2,85)*
Tibolona sola1,02 (0,90–1,15)
Raloxifeno solo1,49 (1,24–1,79)*
TransdérmicoEstradiol solo
   ≤50 μg/día
   >50 μg/día		0,96 (0,88–1,04)
0,94 (0,85–1,03)
1,05 (0,88–1,24)
Estradiol / progestágeno0,88 (0,73–1,01)
VaginalEstradiol solo0,84 (0,73–0,97)
Estrógenos conjugados solos1,04 (0,76–1,43)
Anticoncepción combinadaOralEtinilestradiol/noretisterona2,56 (2,15–3,06)*
Etinilestradiol/levonorgestrel2,38 (2,18–2,59)*
Etinilestradiol/norgestimato2,53 (2,17–2,96)*
Etinilestradiol/desogestrel4,28 (3,66–5,01)*
Etinilestradiol/gestodeno3,64 (3,00–4,43)*
Etinilestradiol/drospirenona4,12 (3,43–4,96)*
Acetato de etinilestradiol/ciproterona4,27 (3,57–5,11)*
Notas: (1) Estudios de casos y controles anidados (2015, 2019) basados ​​en datos de las bases de datos QResearch y Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) No se incluyó la progesterona bioidéntica , pero se sabe que no se asocia con ningún riesgo adicional en relación con el estrógeno solo. Notas al pie: * = Estadísticamente significativo ( p < 0,01). Fuentes : Ver plantilla.

Sobredosis

Los estrógenos, incluidos los CEE, son relativamente seguros en caso de sobredosis aguda . [ cita requerida ]

Interacciones

Los inhibidores e inductores de las enzimas del citocromo P450 pueden interactuar con los CEE. [ cita requerida ]

Farmacología

Farmacodinamia

Estradiol , la principal forma activa del sulfato de estrona y el principal estrógeno activo con CEE [1]
17β-Dihidroequilina , la principal forma activa del sulfato de equilina y el segundo estrógeno activo más importante con CEE [1]

Los CEE son una combinación de estrógenos o agonistas de los receptores de estrógeno . [1] El principal estrógeno en los CEE, el sulfato de estrona sódica , es inactivo en sí mismo y más bien sirve como profármaco de la estrona y luego del estradiol . [1] [37] [38] La transformación del sulfato de estrona en estrona es catalizada por la esteroide sulfatasa , y de la estrona en estradiol por la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa . [1] [39] Se ha descubierto que los CEE (como Premarin) y la estrona son equivalentes en potencia en un modelo animal de actividad estrogénica. [7] Por otro lado, las formas activas de los estrógenos equinos en las CEE, como la equilina y la 17β-dihidroequilina , tienen una mayor potencia en el hígado en relación con el estradiol bioidéntico , de manera similar a los estrógenos sintéticos como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol . [1] Esto da como resultado efectos desproporcionados en la producción de proteínas hepáticas en comparación con el estradiol, aunque en menor medida que el etinilestradiol y el dietilestilbestrol. [1] Además, la 17β-dihidroequilenina ha mostrado un perfil de actividad estrogénica similar al modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) en estudios con monos, en los que se observaron efectos beneficiosos sobre los huesos y el sistema cardiovascular , pero no se vieron respuestas proliferativas en la mama o el endometrio , aunque se desconoce la importancia clínica de esto. [40]

Los CEE consisten en las sales de sodio de los ésteres de sulfato de estrógenos equinos en una composición específica y consistente (ver la tabla). [1] [7] Los principales estrógenos en los CEE son el sulfato de estrona de sodio y el sulfato de equilina de sodio , que juntos representan aproximadamente el 71,5-92,0% del contenido total de los CEE. [6] [1] [7] Los CEE son profármacos de las formas activas de los estrógenos. [1] [7] [6] El sulfato de estrona de sodio es un profármaco de la estrona , que a su vez es un profármaco del estradiol , mientras que el sulfato de equilina de sodio es un profármaco de la equilina y luego de la 17β-dihidroequilina. [1] Como tal, los principales estrógenos activos con CEE son el estradiol y la 17β-dihidroequilina, que tienen una potente actividad estrogénica y representan la mayoría de los efectos de los CEE. [1] Los 17α-estrógenos presentes en los CEE, como el 17α-estradiol y el 17α-dihidroequilina, tienen una baja estrogenicidad y se cree que contribuyen mínimamente a sus efectos. [1] Hay muchos esteroides diferentes en los productos CEE naturales como Premarin, hasta 230 compuestos e incluso andrógenos y progestágenos , pero solo los estrógenos están presentes en cantidades suficientes para producir efectos clínicamente relevantes. [7] [41] [12]

Se ha descubierto que una dosis de 0,625 mg/día de CEE por vía oral aumenta los niveles de SHBG en un 100 %. [41] [42] A modo de comparación, 1 mg/día de estradiol por vía oral aumentó los niveles de SHBG en un 45 %, mientras que 50 μg/día de estradiol transdérmico aumentaron los niveles de SHBG en un 12 %. [41] [42] El etinilestradiol tiene efectos más potentes sobre la síntesis de proteínas hepáticas que los CEE o el estradiol, y se ha descubierto que 10 μg/día de etinilestradiol por vía oral son aproximadamente equivalentes a 1,25 mg/día de CEE. [41]

Composición de los estrógenos conjugados y propiedades de sus constituyentes
CompuestoSinónimoProporción (%)Potencia relativa
en la vagina (%)		Potencia relativa
en el útero (%)		Banco de Reserva de AustraliaInformación sobre herramientas Afinidad de enlace relativapara
ERα (%)		RBA para
ERβ (%)		Relación ERα/ERβ
RBA
Estrógenos conjugados–10038100–––
Estrona–49,1–61,5303226520,50
EquilinaΔ 7 -Estrona22,4–30,5428013490,26
17α-DihidroequilinaΔ7-17α - estradiol13,5–19,50,062.641321.30
17α-estradiol–2,5–9,50,113.519420,45
Δ 8 -Estrona–3,5–3,9??19320,60
EquileninaΔ 6,8 -Estrona2.2–2.81.311.41520–290,50–0,75
17β-DihidroequilinaΔ7-17β - estradiol0,5–4,0832001131081.05
17α-DihidroequileninaΔ6,8-17α - estradiol1.2–1.60,0181.320490,40
17β-estradiol–0,56–0,9100?1001001.00
17β-DihidroequileninaΔ6,8-17β - estradiol0,5–0,70,219.468900,75
Δ8-17β - estradiol–Pequeñas cantidades??68720,94
Notas: Todos los compuestos enumerados están presentes en los productos de estrógeno conjugado, específicamente en forma de sales de sodio de los ésteres de sulfato (es decir, como sulfato de estrona de sodio, sulfato de equilina de sodio, etc.). Fuentes: Ver plantilla.
Potencias de los estrógenos orales [fuentes de datos 1]
CompuestoDosis para usos específicos (mg habitualmente) [a]
ETD [b]Declaración de protección ambiental [b]Enfermedad de Alzheimer [b]Enfermedad de Alzheimer [c]Identificador único [c]TSD [c]
Estradiol (no micronizado)30≥120–3001206--
Estradiol (micronizado)6–1260–8014–421–2>5>8
Valerato de estradiol6–1260–8014–421–2->8
Benzoato de estradiol-60–140----
Estriol≥20120–150 [día]28–1261–6>5-
Succinato de estriol-140–150 [día]28–1262–6--
Sulfato de estrona1260422--
Estrógenos conjugados5–1260–808.4–250,625–1,25>3,757.5
Etinilestradiol200 μg1–2280 μg20–40 μg100 μg100 μg
Mestranol300 microgramos1,5–3,0300–600 μg25–30 μg>80 μg-
Quinestrol300 microgramos2–4500 μg25–50 μg--
Metilestradiol-2----
Dietilestilbestrol2.520–30110,5–2,0>53
Dipropionato de DES-15–30----
Dienestrol530–40420,5–4,0--
Diacetato de dienestrol3–530–60----
Hexestrol-70–110----
Clorotrianiseno->100-->48-
Metalenestril-400----
Fuentes y notas a pie de página:
  1. ^ [43] [44 ] [45 ] [46 ] [47 ] [48 ] [49] [50] [ 51] [52] [53] [54] [ 55] [ 56] [57] [58] [ 59] [60] [61]
  1. ^ Las dosis se dan en miligramos a menos que se indique lo contrario.
  2. ^ abc Dosificar cada 2 a 3 semanas
  3. ^ abc Dosificado diariamente
  4. ^ ab En dosis divididas, 3x/día; proliferación irregular y atípica.
Potencias orales relativas de los estrógenos
Estrógenoalta frecuenciaInformación sobre herramientas SofocosVOYInformación sobre herramientas Epitelio vaginalUniversidad de California en CaliforniaInformación sobre herramientas Calcio urinariohormona foliculoestimulanteInformación sobre herramientas Hormona folículo estimulanteLHInformación sobre herramientas Hormona luteinizanteHDLInformación sobre herramientas Lipoproteína de alta densidad- CInformación sobre herramientas sobre colesterolSHBGInformación sobre herramientas Globulina transportadora de hormonas sexualesCBGGlobulina transportadora de corticosteroidesAGTInformación sobre herramientas AngiotensinógenoHígado
Estradiol1.01.01.01.01.01.01.01.01.01.0
Estrona???0.30.3?????
Estriol0.30.30,10.30.30,2???0,67
Sulfato de estrona?0.90.90,8–0,90.90,50.90,5–0,71.4–1.50,56–1,7
Estrógenos conjugados1.21.52.01.1–1.31.01.53.0–3.21.3–1.55.01.3–4.5
Sulfato de equilina??1.0??6.07.56.07.5?
Etinilestradiol12015040060–150100400500–600500–6003502,9–5,0
Dietilestilbestrol???2.9–3.4??26–2825–37205,7–7,5
Fuentes y notas a pie de página
Notas: Los valores son proporciones, con el estradiol como estándar (es decir, 1,0). Abreviaturas: HF = Alivio clínico de los sofocos . VE = Aumento de la proliferación del epitelio vaginal . UCa = Disminución de UCa.Información sobre el calcio urinario. FSH = Supresión de FSHInformación sobre herramientas sobre la hormona folículo estimulanteniveles. LH = Supresión de LHInformación sobre herramientas sobre la hormona luteinizanteniveles. HDL - C , SHBG , CBG y AGT = Aumento de los niveles séricos de estas proteínas hepáticas . Hígado = Relación entre los efectos estrogénicos hepáticos y los efectos estrogénicos generales/sistémicos (sofocos/ gonadotropinas ). Fuentes: Ver plantilla.

Efectos antigonadotrópicos

Niveles de testosterona sin tratamiento y con diversos estrógenos en hombres con cáncer de próstata. [62] Las determinaciones se realizaron con un radioinmunoensayo temprano (RIA). [62]

Un estudio preliminar de inhibición de la ovulación en mujeres encontró que los CEE orales fueron 33% efectivos a 1,25 mg/día y 94% a 3,75 mg/día. [63] [64] Se ha encontrado que una dosis de CEE orales de 2,5 mg tres veces al día (7,5 mg/día en total) suprime los niveles totales de testosterona en hombres en un grado equivalente a 3 mg/día de dietilestilbestrol oral , que es la dosis mínima de dietilestilbestrol requerida para suprimir consistentemente los niveles totales de testosterona en el rango de castración (<50 ng/dL). [65]

Farmacocinética

Los CEE se hidrolizan en los intestinos durante el metabolismo de primer paso tras la administración oral . [66] [6] Después de su absorción , se resulfan principalmente en el hígado también durante el primer paso. [66] Después de esto, sirven como reservorio circulante y se rehidrolizan lentamente en sus formas activas no conjugadas. [66]

Los CEE orales, en una dosis diaria de 0,625 mg, alcanzan niveles de estrona y estradiol de 150 pg/ml y 30-50 pg/ml, respectivamente, mientras que una dosis oral diaria de 1,25 mg alcanza niveles de 120-200 pg/ml y 40-60 pg/ml de estrona y estradiol, respectivamente. [67] La ​​ingestión oral de 10 mg de CEE, que contiene alrededor de 4,5 mg de sulfato de estrona sódica y 2,5 mg de sulfato de equilina sódica, produce concentraciones plasmáticas máximas de estrona y equilina de 1400 pg/ml y 560 pg/ml en tres y cinco horas, respectivamente. [67] A las 24 horas posteriores a la dosis de 10 mg, los niveles de estrona y equilina caen a 280 pg/ml y 125 pg/ml, respectivamente. [67] Los CEE orales 1,25 mg/día y el estradiol micronizado oral 1 mg/día dan como resultado concentraciones plasmáticas similares de estrona y estradiol (150–300 pg/mL y 30–50 pg/mL para el estradiol micronizado, respectivamente) (el estradiol oral se metaboliza ampliamente en estrona durante el metabolismo hepático de primer paso ), [67] aunque esto no explica la equilina y otros estrógenos equinos involucrados en los efectos de los CEE, que pueden ser significativamente más potentes en comparación con la estrona. [68] [69] También se ha estudiado la farmacocinética de los CEE vaginales [70] y de los CEE intravenosos. [71]

Las dosis clínicas típicas de CEE producen concentraciones de equilina muy altas en relación con las de otros estrógenos. [72] Con una dosis de 1,25 mg de CEE por vía oral, se han observado niveles de equilina de 1082 a 2465 pg/ml. [72] Se desconoce la importancia clínica de estos niveles de equilina. [72]

Las formas activas se metabolizan principalmente en el hígado. [6] Existe cierta recirculación enterohepática de CEE. [6] Después de una dosis oral única de 0,625 CEE, la semivida biológica de la estrona fue de 26,7 horas, la de la estrona ajustada al valor inicial fue de 14,8 horas y la de la equilina fue de 11,4 horas. [5] [ ¿ Fuente médica poco fiable? ]

Niveles plasmáticos de estrógenos tras una dosis única de estrógenos conjugados por diferentes vías
RutaDosisTiempoE2 ( ↑Δ )E1 ( ↑Δ )Relación
Oral
 		0,3 mg
0,625 mg
1,25 mg
1,25 mg
2,5 mg		6 horas
6 horas
6 horas
1 hora
6 horas		+20 pg/ml
+50 pg/ml
+70 pg/ml
+35–58 pg/ml
+160 pg/ml		No disponible No
disponible No
disponible
110 pg/ml
No disponible		No
disponible No disponible
No disponible
0,32–0,52
No disponible
Vaginal
( crema )		0,3 mg
0,625 mg
0,625 mg
1,25 mg
1,25 mg
2,5 mg		ND
ND
ND
2 horas
ND
ND		+4 pg/ml
+13–29 pg/ml
+17 pg/ml
+25 pg/ml
+27 pg/ml
+32 pg/ml		+20 pg/ml
+29–55 pg/ml
+45 pg/ml
+50 pg/ml
+110 pg/ml
+40 pg/ml		0,2
0,24–1,0
0,38
0,5
0,25
0,8
Intravenosa a20 mg5 minutos
30 minutos
60 minutos
120 minutos		800 pg/ml
3000 pg/ml
3500 pg/ml
3100 pg/ml		4500 pg/ml
24000 pg/ml
19000 pg/ml
10500 pg/ml		1:5,3
1:8,1
1:5,5
1:3,4
Notas: a = Niveles absolutos, sin cambios. Fuentes: Ver plantilla.
Unión a proteínas y tasas de depuración metabólica de los estrógenos
CompuestoBanco de Reserva de AustraliaInformación sobre herramientas Afinidad de enlace relativaA
SHBGInformación sobre herramientas sobre la globulina transportadora de hormonas sexuales(%)		Unido a
SHBG (%)		Unido a
albúmina (%)
Límite total (%)		MCRTasa de aclaramiento metabólico
(L/día/ m2 )
17β-estradiol50376198580
Estrona121680961050
Estriol0.3191921110
Sulfato de estrona00999980
17β-Dihidroequilina30???1250
Equilina82613?2640
Sulfato de 17β-dihidroequilina0???375
Sulfato de equilina0???175
Δ 8 -Estrona????1710
Notas: El RBA para SHBG (%) se compara con el 100 % para testosterona . Fuentes: Ver plantilla.

Química

Los CEE son esteroides estranos naturales . [1] [7] Están en forma conjugada , como las sales de sodio de los ésteres de sulfato C17β . [1] [7] Los estrógenos en los CEE, en sus formas activas no conjugadas, incluyen estrógenos humanos bioidénticos como el estradiol y la estrona , así como estrógenos específicos equinos como la equilina y la 17β-dihidroequilina . [1] [7] Los estrógenos equinos se diferencian de los estrógenos humanos en que tienen dobles enlaces adicionales en el anillo B del núcleo esteroide . [1] [7] Los CEE contienen tanto 17β-estrógenos como el estradiol y la 17β-dihidroequilina como los epímeros C17α como el 17α-estradiol y la 17α-dihidroequilina . [1] [7]

Estructuras químicas de los estrógenos equinos [12] [73]
La imagen de arriba contiene enlaces en los que se puede hacer clic.
Este diagrama ilustra las estructuras químicas de las formas activas/no conjugadas de los estrógenos equinos presentes en los estrógenos conjugados.

Historia

El estriol conjugado , un extracto de orina de mujeres embarazadas y vendido bajo las marcas Progynon y Emmenin en la década de 1930, fue el predecesor de Premarin. [74] Ambos productos contenían estrógenos conjugados de manera similar a Premarin, pero los estrógenos eran estrógenos humanos en lugar de estrógenos equinos y la composición era diferente. El principal ingrediente activo en Progynon y Emmenin era el glucurónido de estriol .

El sulfato de estrona fue aislado por primera vez de la orina de yeguas preñadas a finales de la década de 1930 por investigadores del Departamento de Bioquímica de la Universidad de Toronto . [75] Premarin fue introducido por primera vez en 1941 por Wyeth Ayerst como un tratamiento para los sofocos y otros síntomas de la menopausia; en ese momento, Wyeth Ayerst solo tenía que demostrar su seguridad, y no su eficacia. [76] En respuesta a la Enmienda Kefauver Harris de 1962 , la FDA revisó su eficacia y en 1972 lo encontró efectivo para los síntomas de la menopausia y probablemente efectivo para la osteoporosis. [77] La ​​revisión también determinó que dos estrógenos, el sulfato de estrona y el sulfato de equilina, eran los principales responsables de la actividad de Premarin, y sentó las bases para la presentación de versiones genéricas en la Solicitud Abreviada de Nuevo Medicamento (ANDA). [76] En 1984, un panel de consenso del NIH determinó que los estrógenos eran eficaces para prevenir la osteoporosis [78] y en 1986 la FDA anunció en el Registro Federal que Premarin era eficaz para prevenir la osteoporosis. [79] Este anuncio provocó un rápido crecimiento de las ventas y el interés de los fabricantes de genéricos por introducir versiones genéricas. [76]

Los estrógenos conjugados se introdujeron para uso médico bajo la marca Premarin en Canadá en 1941, en los Estados Unidos en 1942 y en el Reino Unido en 1956. [80]

El fabricante de Premarin pagó en secreto al ginecólogo Robert A. Wilson para que promocionara su uso entre mujeres menopáusicas en su libro de 1966, Feminine Forever , lo que provocó un aumento de las ventas. [81]

Sociedad y cultura

Nombres

Estrógenos conjugados es el nombre genérico del medicamento y su USPInformación sobre herramientas de la Farmacopea de los Estados Unidosy ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés. [82] También se le conoce como estrógenos conjugados o como estrógenos equinos conjugados . [5] [¿ Fuente médica poco confiable? ] El nombre comercial Premarin es una contracción de " pre gnant mar es' ur in e". [83] [84] [85]

Los CEE se comercializan bajo una gran cantidad de marcas en todo el mundo. [6] La principal marca de la forma natural de CEE fabricada a partir de la orina de yeguas preñadas es Premarin. [6] Las principales marcas de versiones totalmente sintéticas de CEE incluyen Cenestin y Enjuvia en los Estados Unidos y CES y Congest en Canadá . [6] [8] [9] Los CEE también se formulan en combinación con progestinas. [6] Las principales marcas de CEE en combinación con acetato de medroxiprogesterona incluyen Prempro y Premphase en los Estados Unidos, Premplus en Canadá, Premique en el Reino Unido e Irlanda , Premia en Australia y Nueva Zelanda , y Premelle en Sudáfrica . [6] [86] Prempak-C es una combinación de CEE y norgestrel que se utiliza en el Reino Unido e Irlanda, y Prempak N es una combinación de CEE y medrogestona que se utiliza en Sudáfrica. [6] Muchas de las marcas mencionadas anteriormente también se utilizan en otros países donde no se habla inglés. [6]

Disponibilidad

Los CEE se comercializan y están disponibles ampliamente en todo el mundo. [6] [26] Esto incluye todos los países de habla inglesa, en toda la Unión Europea, América Latina, Asia y otras partes del mundo. [6] [26]

Efectos sobre la salud

Las investigaciones que comenzaron en 1975 mostraron un riesgo sustancialmente mayor de cáncer de endometrio . [87] [88] Desde 1976, el medicamento ha llevado una etiqueta advirtiendo sobre el riesgo. [89] Como parte de la Iniciativa de Salud de la Mujer patrocinada por los Institutos Nacionales de Salud , un ensayo clínico a gran escala de terapia de reemplazo hormonal menopáusica mostró que el uso a largo plazo de estrógeno y una progestina puede aumentar el riesgo de accidentes cerebrovasculares , ataques cardíacos , coágulos de sangre y cáncer de mama. [90] Después de estos resultados, Wyeth experimentó una disminución significativa en sus ventas de Premarin, Prempro (CEEs y acetato de medroxiprogesterona ) y productos relacionados, de más de $ 2 mil millones en 2002 a poco más de $ 1 mil millones en 2006. [91]

Litigio

Este medicamento ha sido objeto de litigios; más de 13.000 personas han demandado a Wyeth entre 2002 y 2009. Wyeth y Pharmacia & Upjohn prevalecieron en la gran mayoría de los casos de terapia hormonal previamente programados para juicio mediante una combinación de fallos de los jueces, veredictos de los jurados y desestimaciones de los propios demandantes. [92] De las pérdidas de la empresa, dos de los veredictos del jurado fueron revocados después del juicio y otros están siendo impugnados en apelación. Wyeth también ganó cinco juicios sumarios en casos de Prempro y tuvo 15 casos desestimados voluntariamente por los demandantes. La empresa ganó desestimaciones en otros 3.000 casos. [93] En 2006, Mary Daniel, en un juicio en Filadelfia, recibió $ 1,5 millones en daños compensatorios, así como daños punitivos no revelados. En 2010, Wyeth había ganado los últimos cuatro de los cinco casos, el más reciente en Virginia, en el que se determinó que no eran responsables del cáncer de mama de la demandante Georgia Torkie-Tork. [94] Wyeth ha dicho que "se han identificado muchos factores de riesgo asociados con el cáncer de mama, pero la ciencia no puede establecer qué papel desempeña un factor de riesgo particular o una combinación de ellos en el cáncer de mama de una mujer en particular". [95] El abogado de Wyeth en el caso también señaló que en el juicio de WHI, el 99,62% de las mujeres tomaron el medicamento y "no desarrollaron cáncer de mama". [93]

Bienestar animal

Los grupos de defensa de los derechos de los animales afirman que la cría de animales y los métodos de recolección de orina utilizados en la producción de CEE provocan estrés y sufrimiento excesivos a las yeguas involucradas. Los activistas de los derechos de los animales han denunciado abusos que van desde el tamaño inadecuado de los establos, largos períodos de confinamiento, recolección engorrosa de orina y ciclos de cría continuos. Después de alcanzar una edad avanzada, muchas de las yeguas son adoptadas para uso recreativo, mientras que algunas son enviadas a corrales de engorde para su matanza. A pesar de la controversia, el USDA calificó la industria de la terapia de reemplazo hormonal de CEE como un modelo de autorregulación. [96]

Notas

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