Caproato de gestonorona
Compuesto químico
Caproato de gestonorona
Datos clínicos
Nombres comercialesDepósito, Primostato
Otros nombresHexanoato de gestronol; caproato de norhidroxiprogesterona; SH-582; SH-80582; NSC-84054; hexanoato de 17α-hidroxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona; hexanoato de 17α-hidroxi-19-norprogesterona
Vías de
administración		Inyección intramuscular [1] [2] [3]
Clase de drogaprogestágeno ; progestina ; éster de progestágeno ; antigonadotropina
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadOral: Bajo [4]
IM : Alto [5]
MetabolismoReducción (en las posiciones C5, C3 y C20) [6]
Metabolitos• 19-Norpregnanetriol [6]
• 19-Norpregnanediol-20-ona [6]
Vida media de eliminaciónIM : 7,5 ± 3,1 días [5]
Duración de la acciónIM : ≥21 días [5]
ExcreciónOrina : 28% [5]
Heces : 72% [5]
Identificadores
  • Hexanoato de [(8 R ,9 S ,10 R ,13 S ,14 S ,17 R )-17-acetil-13-metil-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahidrociclopenta[ a ]fenantren-17-ilo]
Número CAS
  • 1253-28-7
Identificador de centro de PubChem
  • 443881
Banco de medicamentos
  • DB14677
Araña química
  • 391969 controlarY
UNIVERSIDAD
  • U38E620NS6
BARRIL
  • D01159
EBICh
  • CHEBI:31650
Química biológica
  • ChEMBL2107389
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID40871837
Tarjeta informativa de la ECHA100.013.646
Datos químicos y físicos
FórmulaC26H38O4​​​​​
Masa molar414,586  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • CCCCCC(=O)OC1(CCC2C1(CCC3C2CCC4=CC(=O)CCC34)C)C(=O)C
  • InChI=1S/C26H38O4/c1-4-5-6-7-24(29)30-26(17(2)27)15-13-23-22-10-8-18-16-19(28) 9-11-20(18)21(22)12-14-25(23,26)3/h16,20-23H,4-15H2,1-3H3/t20-,21+,22+,23-, 25-,26-/m0/s1
  • Clave:XURCMZMFZXXQDJ-UKNJCJGYSA-N

El caproato de gestonorona , también conocido como hexanoato de gestronol o caproato de norhidroxiprogesterona y vendido bajo las marcas Depostat y Primostat , es un medicamento a base de progestina que se utiliza en el tratamiento del agrandamiento de próstata y el cáncer de endometrio . [5] [3] [7] [1] [8] Se administra mediante inyección en el músculo , generalmente una vez a la semana. [4]

Los efectos secundarios del caproato de gestonorona incluyen una peor tolerancia a la glucosa , una disminución de la libido en los hombres y reacciones en el lugar de la inyección . [5] El caproato de gestonorona es una progestina o un progestágeno sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona . [9] [10] No tiene otra actividad hormonal importante. [5] [11] [12] [13]

El caproato de gestonorona se descubrió en 1960 y se introdujo para uso médico en 1973. [14] [15] Se ha utilizado ampliamente en toda Europa , incluido el Reino Unido , y también se ha comercializado en otros países como Japón , China y México . [1] [16] [17] [18] Sin embargo, desde entonces se ha descontinuado en su mayor parte y sigue estando disponible hoy en día solo en un puñado de países, incluidos la República Checa , Japón, México y Rusia . [18] [19]

Usos médicos

El caproato de gestonorona se utiliza en el tratamiento paliativo de la hipertrofia prostática benigna y el cáncer de endometrio . [5] [3] [20] Se utiliza en una dosis de 100 a 200 mg una vez a la semana mediante inyección intramuscular . [5]

Efectos secundarios

Se ha informado que los efectos secundarios del caproato de gestonorona incluyen empeoramiento de la tolerancia a la glucosa , disminución de la libido en los hombres y reacciones locales en el lugar de la inyección, como irritación . [5]

Farmacología

Farmacodinamia

El caproato de gestonorona es un progestágeno potente , de acción prolongada y puro , [9] [10] [13] que no posee efectos androgénicos , anabólicos , antiandrogénicos , estrogénicos , antiestrogénicos , glucocorticoides , mineralocorticoides o teratogénicos . [5] [11] [12 ] [13] [21] Es aproximadamente de 20 a 25 veces más potente que la progesterona o el caproato de hidroxiprogesterona en bioensayos en animales cuando todos se administran por inyección subcutánea . [5] [13] [22] En humanos, se ha dicho que 100 o 200 mg de caproato de gestonorona intramuscular son equivalentes a 1000 mg de caproato de hidroxiprogesterona intramuscular. [23] [24] Por lo tanto, el caproato de gestonorona es aproximadamente de 5 a 10 veces más potente que el caproato de hidroxiprogesterona en humanos. [11] [23] [24] Se han estudiado los efectos biológicos del caproato de gestonorona en mujeres. [25] [26]

Al igual que otras progestinas potentes, el caproato de gestonorona posee una potente actividad antigonadotrópica y es capaz de suprimir notablemente la producción gonadal y los niveles circulantes de hormonas sexuales como la testosterona y el estradiol . [13] [27] [28] Un estudio clínico encontró que 400 mg/semana de caproato de gestonorona intramuscular suprimió los niveles de testosterona en un 75% en hombres, mientras que la orquiectomía como comparador redujo los niveles de testosterona en un 91%. [29] [30] Los niveles de hormona luteinizante , por el contrario, se mantuvieron sin cambios. [29] En general, los progestágenos pueden suprimir al máximo los niveles de testosterona en aproximadamente un 70 a 80%. [31] [32] [33] [29] [30] De acuerdo con su falta de actividad glucocorticoide, el caproato de gestonorona no tiene efectos anticorticotrópicos y no influye en la secreción de la hormona adrenocorticotrópica . [5]

La 17α-hidroxiprogesterona tiene una actividad progestágena débil , pero la esterificación de C17α da como resultado una actividad progestágena más alta. [6] De una variedad de ésteres diferentes , se descubrió que el éster de caproato (hexanoato) tenía la actividad progestágena más fuerte, y esto formó la base para el desarrollo del caproato de gestonorona, así como otros ésteres de progestágeno de caproato como el caproato de hidroxiprogesterona. [6]

Se ha descubierto que el caproato de gestonorona disminuye el peso de la glándula prostática y de las vesículas seminales entre un 40 y un 70 % en ratas macho adultas. [5] Se ha demostrado que en los caninos media estos efectos tanto a través de sus efectos antigonadotrópicos como por acciones directas en estos tejidos. [5] El caproato de gestonorona disminuye la captación de testosterona en la glándula prostática. [5] También se ha descubierto que tiene efectos antiproliferativos directos sobre las células de cáncer de ovario humano in vitro . [5]

Se ha informado que el caproato de gestonorona actúa hasta cierto punto como inhibidor de la 5α-reductasa , de manera similar a la progesterona. [34] [35]

Potencias parenterales y duraciones de los progestágenos [a] [b]
CompuestoFormaDosis para usos específicos (mg) [c]Muerto al llegar [d]
TFD [y]POICD [f]CICD [g]
Acetofenida de algestonaSolución de aceite.-–75–15014–32 días
Caproato de gestonoronaSolución de aceite.25–50––8–13 días
Acetato de hidroxiprogestina [h]Susp. acuosa350––9–16 días
Caproato de hidroxiprogestinaSolución de aceite.250–500 [i]–250–5005–21 días
Acetato de medroxiprogesteronaSusp. acuosa50–1001502514–50+ días
Acetato de megestrolSusp. acuosa-–25>14 días
Enantato de noretisteronaSolución de aceite.100–2002005011–52 días
ProgesteronaSolución de aceite.200 [yo]––2–6 días
Solución acuosa.?––1–2 días
Susp. acuosa50–200––7–14 días
Notas y fuentes:
  1. ^ Fuentes: [36] [37] [38] [39] [40 ] [41] [42] [ 43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54]
  2. ^ Todos se administran mediante inyección intramuscular o subcutánea .
  3. ^ La producción de progesterona durante la fase lútea es de ~25 (15–50) mg/día .Dosis inhibidora de la ovulación en la descripción emergenteLa dosis diaria recomendada de OHPC es de 250 a 500 mg/mes.
  4. ^ Duración de la acción en días.
  5. ^ Generalmente se administra durante 14 días.
  6. ^ Generalmente se dosifica cada dos o tres meses.
  7. ^ Generalmente se dosifica una vez al mes.
  8. ^ Nunca comercializado ni aprobado por esta vía.
  9. ^ ab En dosis divididas (2 × 125 o 250 mg para OHPC , 10 × 20 mg para P4 ).

Farmacocinética

Al igual que las progestinas estrechamente relacionadas, el caproato de hidroxiprogesterona y la 19-norprogesterona , el caproato de gestonorona muestra poca actividad por vía oral y debe administrarse por vía parenteral ; específicamente, mediante inyección intramuscular . [4] El caproato de gestonorona se administra por inyección intramuscular y actúa como un depósito de larga duración por esta vía. [5] [55] [56] [57] Después de una inyección intramuscular, el caproato de gestonorona se libera completamente del depósito local y es altamente biodisponible . [5] Se ha descubierto que una única inyección intramuscular de 25 a 50 mg de caproato de gestonorona en solución oleosa tiene una duración de acción de 8 a 13 días en términos de efecto biológico clínico en el útero de las mujeres. [26] [58] [59] En dosis altas, se ha descubierto que la duración de la acción del caproato de gestonorona por inyección intramuscular es de al menos 21 días. [5] Los estudios clínicos han demostrado que el caproato de gestonorona es satisfactoriamente eficaz como progestágeno cuando se inyecta una vez al mes, mientras que es poco eficaz como anticonceptivo inyectable cuando se inyecta una vez cada dos meses. [60] [61]

Después de una única inyección intramuscular de 200 mg de caproato de gestonorona radiomarcado en 1 ml de solución en hombres con cáncer de próstata, los niveles máximos de caproato de gestonorona se produjeron después de 3 ± 1 días y fueron de 420 ± 160 ng/ml. [5] La vida media de eliminación del caproato de gestonorona y sus metabolitos fue de 7,5 ± 3,1 días. [5] Aproximadamente el 5% del contenido de esteroides radiactivos en la sangre fue caproato de gestonorona sin cambios. [5] No se observó gestonorona libre en la circulación ni en la orina . [5] El caproato de gestonorona y sus metabolitos se eliminaron en un 72% en las heces y en un 28% en la orina . [5] [62] Aproximadamente el 48 ± 18% de la dosis inyectada se había eliminado después de 14 días y aproximadamente el 85 ± 12% de la dosis inyectada se había excretado después de 30 días. [5]

El metabolismo de la gestonorona no esterificada (17α-hidroxi-19-norprogesterona) es análogo al de la 17α-hidroxiprogesterona , produciéndose los correspondientes metabolitos 19-norpregnano . [6] Se ha descubierto que el caproato de gestonorona sufre una reducción 5α de forma similar a la progesterona , la 17α-hidroxiprogesterona y la gestonorona, y a una velocidad similar a la de estos esteroides . [6] Sin embargo, a la inversa, debido a su éster de caproato, la reducción 5β del caproato de gestonorona disminuye en relación con estos esteroides. [6] Como la progesterona se metaboliza principalmente en 5β-pregnanos , la reducción 5β disminuida del caproato de gestonorona puede estar implicada en su mayor potencia en comparación con la progesterona. [6] Se ha informado que los principales metabolitos del caproato de gestonorona son isómeros de 19-norpregnanetriol y 19-norpregnanediol-20-ona. [6] [21] Estos metabolitos indican que el caproato de gestonorona se metaboliza principalmente por reducción en las posiciones C3, C5 y C20. [6] Después de una inyección intramuscular de 300 mg de caproato de gestonorona, solo se ha observado un ligero aumento en la excreción urinaria de pregnanetriol . [6] La escisión del éster de caproato de gestonorona es mínima, lo que indica que no es un profármaco del esteroide no esterificado. [6]

Química

El caproato de gestonorona, también conocido como caproato de norhidroxiprogesterona, 17α-hidroxi-19-norprogesterona 17α-hexanoato o 17α-hidroxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona 17α-hexanoato, es un esteroide norpregnano sintético y un derivado de la progesterona . [63] [16] Es específicamente un derivado combinado de 17α-hidroxiprogesterona y 19-norprogesterona , o de gestronol (17α-hidroxi-19-norprogesterona), con un éster hexanoato (caproato) en la posición C17α. [63] [16] Los análogos y derivados del caproato de gestonorona incluyen acetofenida de algestona (acetofenida de dihidroxiprogesterona), demegestona , acetato de nomegestrol , norgestomet y acetato de segesterona , así como acetato de 18-metilsegesterona y los ésteres de caproato caproato de clormadinona , caproato de hidroxiprogesterona , caproato de medroxiprogesterona , caproato de megestrol y caproato de metenmadinona . [63] [16]

Síntesis

Se han publicado síntesis químicas del caproato de gestonorona. [5] [7] [64]

Historia

El caproato de gestonorona se describió por primera vez en 1960. [14] Fue desarrollado por Schering y se comercializa desde al menos 1968. [12] [15]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Caproato de gestorona es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, y ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés, mientras que el hexanoato de gestronol es su BANMDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña. [63] [16] También se le ha denominado caproato de norhidroxiprogesterona y también se le conoce por sus antiguos nombres de código de desarrollo SH-582 y SH-80582 . [63] [16] [17]

Nombres de marca

El caproato de gestonorona se ha comercializado exclusivamente bajo las marcas Depostat y Primostat. [63] [16] [17] [18] [19]

Disponibilidad

Disponibilidad de caproato de gestonorona en países de todo el mundo a marzo de 2018. Actualmente se comercializa el color azul, anteriormente se comercializaba el color verde.

El caproato de gestonorona ha estado ampliamente disponible en Europa , incluido el Reino Unido , y también se ha comercializado en Japón , China , México y algunos otros países. [1] [16] [17] [18] Sin embargo, se ha descontinuado en la mayoría de los países y su disponibilidad es más limitada en la actualidad; parece seguir comercializándose solo en la República Checa , Japón, México y Rusia . [18] [19] [65] No se ha comercializado en los Estados Unidos , Canadá y muchos otros países. [16] [17] [18] [19]

Investigación

Se estudió el caproato de gestonorona en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres en una dosis de 400 mg por semana mediante inyección intramuscular pero, a diferencia del caso de la hiperplasia prostática benigna , se encontró que era ineficaz. [66] [67]

El SH-834 era una combinación de 90 mg de valerato de estradiol y 300 mg de caproato de gestonorona para inyección intramuscular semanal que fue desarrollada por Schering en los años 1960 y 1970. [68] [22] [69] Se investigó clínicamente como tratamiento para el cáncer de mama y se encontró que era eficaz. [68] [70] [69] Sin embargo, se encontró que su eficacia no era mejor que la de un estrógeno solo, y la combinación finalmente nunca se comercializó. [71]

Schering estudió el caproato de gestonorona para su uso como anticonceptivo inyectable de solo progestágeno en un rango de dosis de 2,5 a 200 mg una vez cada uno o dos meses, pero nunca se comercializó. [61] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] Hay muy poca experiencia clínica del caproato de gestonorona para esta indicación. [61]

El caproato de gestonorona se ha estudiado en el tratamiento del cáncer de ovario (en combinación con ciclofosfamida ), [5] [22] [79] [80] úlceras bucales relacionadas con el ciclo menstrual , [21] y como componente de la terapia hormonal menopáusica . [60]

Véase también

Referencias

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