Testosterona
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| Nombres | |
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| Nombre IUPAC 17β-Hidroxiandrost-4-en-3-ona | |
| Nombre sistemático de la IUPAC ( 1S , 3aS , 3bR , 9aR , 9bS ,11aS )-1-Hidroxi-9a,11a-dimetil-1,2,3,3a,3b,4,5,8,9,9a,9b,10,11,11a-tetradecahidro-7H- ciclopenta [ a ]fenantren-7- ona | |
| Otros nombres Androst-4-en-17β-ol-3-ona | |
| Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) |
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| EBICh |
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| Química biológica |
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| Araña química |
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| Banco de medicamentos |
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| Tarjeta informativa de la ECHA | 100.000.336 |
| Número CE |
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| BARRIL |
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Identificador de centro de PubChem |
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| UNIVERSIDAD |
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Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Propiedades | |
| C19H28O2 | |
| Masa molar | 288,431 g·mol −1 |
| Punto de fusión | 151,0 °C (303,8 °F; 424,1 K) [1] |
| Farmacología | |
| G03BA03 ( OMS ) | |
| Datos de licencia |
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| Transdérmico ( gel , crema , solución , parche ), por vía oral (como undecanoato de testosterona ), en la mejilla , intranasal (gel), inyección intramuscular (como ésteres ), gránulos subcutáneos | |
| Farmacocinética : | |
| Oral: muy baja (debido al extenso metabolismo de primer paso ) | |
| 97,0–99,5 % (a SHBG)Información sobre herramientas sobre la globulina transportadora de hormonas sexualesy albúmina ) [2] | |
| Hígado (principalmente reducción y conjugación ) | |
| 30–45 minutos [ cita requerida ] | |
| Orina (90%), heces (6%) | |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa). | |
La testosterona es la principal hormona sexual masculina y andrógeno en los hombres . [3] En los humanos, la testosterona juega un papel clave en el desarrollo de los tejidos reproductivos masculinos , como los testículos y la próstata , además de promover características sexuales secundarias , como el aumento de la masa muscular y ósea , y el crecimiento del vello corporal . Se asocia con un aumento de la agresión , el impulso sexual , el dominio , la exhibición de cortejo y una amplia gama de características de comportamiento. [4] Además, la testosterona en ambos sexos está involucrada en la salud y el bienestar, donde tiene un efecto significativo en el estado de ánimo general, la cognición, el comportamiento social y sexual, el metabolismo y la producción de energía, el sistema cardiovascular y en la prevención de la osteoporosis . [5] [6] Los niveles insuficientes de testosterona en los hombres pueden provocar anomalías que incluyen fragilidad, acumulación de tejido graso adiposo dentro del cuerpo, ansiedad y depresión, problemas de rendimiento sexual y pérdida ósea.
Los niveles excesivos de testosterona en los hombres pueden estar asociados con hiperandrogenismo , mayor riesgo de insuficiencia cardíaca , mayor mortalidad en hombres con cáncer de próstata , [7] y calvicie de patrón masculino .
La testosterona es una hormona esteroide de la clase de los androstanos que contiene una cetona y un grupo hidroxilo en las posiciones tres y diecisiete respectivamente. Se biosintetiza en varios pasos a partir del colesterol y se convierte en el hígado en metabolitos inactivos. [8] Ejerce su acción mediante la unión y activación del receptor de andrógenos . [8] En los seres humanos y la mayoría de los demás vertebrados , la testosterona se secreta principalmente por los testículos de los machos y, en menor medida, por los ovarios de las hembras . En promedio, en los machos adultos, los niveles de testosterona son aproximadamente siete u ocho veces mayores que en las hembras adultas. [9] Como el metabolismo de la testosterona en los machos es más pronunciado, la producción diaria es aproximadamente 20 veces mayor en los hombres. [10] [11] Las hembras también son más sensibles a la hormona. [12] [ página necesaria ]
Además de su papel como hormona natural, la testosterona se utiliza como medicamento para tratar el hipogonadismo y el cáncer de mama . [13] Dado que los niveles de testosterona disminuyen a medida que los hombres envejecen , la testosterona a veces se utiliza en hombres mayores para contrarrestar esta deficiencia. También se utiliza ilícitamente para mejorar el físico y el rendimiento , por ejemplo en los atletas . [14] La Agencia Mundial Antidopaje la clasifica como una sustancia "prohibida en todo momento" como agente anabólico S1. [15]
Efectos biológicos
Efectos sobre el desarrollo fisiológico
En general, los andrógenos como la testosterona promueven la síntesis de proteínas y, por lo tanto, el crecimiento de tejidos con receptores de andrógenos . [16] Se puede decir que la testosterona tiene efectos anabólicos y androgénicos ( virilizantes ), aunque estas descripciones categóricas son algo arbitrarias, ya que existe una gran superposición mutua entre ellas. [17] La potencia relativa de estos efectos puede depender de varios factores y es un tema de investigación en curso. [18] [19] La testosterona puede ejercer efectos directamente sobre los tejidos objetivo o ser metabolizada por la 5α-reductasa en dihidrotestosterona (DHT) o aromatizada en estradiol (E2). [18] Tanto la testosterona como la DHT se unen a un receptor de andrógenos; sin embargo, la DHT tiene una afinidad de unión más fuerte que la testosterona y puede tener un efecto más androgénico en ciertos tejidos en niveles más bajos. [18]
- Los efectos anabólicos incluyen el crecimiento de la masa y la fuerza muscular , el aumento de la densidad y la fuerza ósea y la estimulación del crecimiento lineal y la maduración ósea .
- Los efectos androgénicos incluyen la maduración de los órganos sexuales , en particular el pene , y la formación del escroto en el feto, y después del nacimiento (generalmente en la pubertad ), un engrosamiento de la voz , el crecimiento del vello facial (como la barba ) y el vello axilar (debajo del brazo) . Muchos de estos caen en la categoría de características sexuales secundarias masculinas .
Los efectos de la testosterona también se pueden clasificar según la edad de aparición habitual. En el caso de los efectos posnatales , tanto en hombres como en mujeres, estos dependen principalmente de los niveles y la duración de la testosterona libre circulante. [20]
Antes del nacimiento
Los efectos antes del nacimiento se dividen en dos categorías, clasificadas en relación con las etapas de desarrollo.
El primer período ocurre entre la cuarta y sexta semana de gestación. Entre los ejemplos se incluyen la virilización genital, como la fusión de la línea media, la uretra fálica , el adelgazamiento y la rugosidad del escroto y el agrandamiento del falo ; aunque el papel de la testosterona es mucho menor que el de la dihidrotestosterona . También se produce el desarrollo de la próstata y de las vesículas seminales . [ cita requerida ]
Durante el segundo trimestre, el nivel de andrógenos se asocia con la formación sexual . [21] Específicamente, la testosterona, junto con la hormona antimülleriana (AMH) promueven el crecimiento del conducto de Wolff y la degeneración del conducto de Müller respectivamente. [22] Este período afecta la feminización o masculinización del feto y puede ser un mejor predictor de comportamientos femeninos o masculinos, como el comportamiento sexual tipificado, que los propios niveles de un adulto. Los andrógenos prenatales aparentemente influyen en los intereses y la participación en actividades de género y tienen efectos moderados en las habilidades espaciales. [23] Entre las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita , un juego típicamente masculino en la infancia se correlacionó con una menor satisfacción con el género femenino y un menor interés heterosexual en la edad adulta. [24]
Primera infancia
Los efectos de los andrógenos en la primera infancia son los menos comprendidos. En las primeras semanas de vida de los bebés varones, los niveles de testosterona aumentan. Los niveles permanecen en un rango puberal durante unos meses, pero generalmente alcanzan los niveles apenas detectables de la infancia a los 4-7 meses de edad. [25] [26] Se desconoce la función de este aumento en los humanos. Se ha teorizado que se está produciendo una masculinización del cerebro , ya que no se han identificado cambios significativos en otras partes del cuerpo. [27] El cerebro masculino se masculiniza por la aromatización de la testosterona en estradiol , [28] que cruza la barrera hematoencefálica y entra en el cerebro masculino, mientras que los fetos femeninos tienen α-fetoproteína , que se une al estrógeno para que los cerebros femeninos no se vean afectados. [29]
Antes de la pubertad
Antes de la pubertad, los efectos del aumento de los niveles de andrógenos se producen tanto en niños como en niñas. Estos incluyen olor corporal de tipo adulto , aumento de la oleosidad de la piel y el cabello, acné , pubarquia (aparición de vello púbico ), vello axilar (vello en las axilas), estirón , maduración ósea acelerada y vello facial . [30]
Puberal
Los efectos puberales comienzan a producirse cuando los niveles de andrógenos han sido superiores a los normales en las mujeres adultas durante meses o años. En los hombres, estos son efectos puberales tardíos habituales y se producen en las mujeres después de períodos prolongados de niveles elevados de testosterona libre en la sangre . Los efectos incluyen: [30] [31]
- Se produce crecimiento de tejido espermatogénico en los testículos, fertilidad masculina , agrandamiento del pene o del clítoris , aumento de la libido y de la frecuencia de erección o congestión del clítoris.
- Se produce el crecimiento de la mandíbula , las cejas, el mentón y la nariz y la remodelación de los contornos óseos faciales, en conjunción con la hormona del crecimiento humano . [32]
- Finalización de la maduración ósea y cese del crecimiento. Esto ocurre indirectamente a través de los metabolitos del estradiol y, por lo tanto, de forma más gradual en los hombres que en las mujeres.
- Aumento de la fuerza y masa muscular, los hombros se ensanchan y la caja torácica se expande, se profundiza la voz, crecimiento de la nuez de Adán .
- Agrandamiento de las glándulas sebáceas . Esto puede provocar acné y la grasa subcutánea del rostro disminuye.
- El vello púbico se extiende hasta los muslos y sube hacia el ombligo , desarrollo de vello facial ( patillas , barba , bigote ), pérdida de pelo del cuero cabelludo (alopecia androgenética), aumento del vello en el pecho , vello periareolar, vello perianal , vello en las piernas , vello en las axilas .
Adulto
La testosterona es necesaria para el desarrollo normal de los espermatozoides . Activa genes en las células de Sertoli , que promueven la diferenciación de las espermatogonias . Regula la respuesta aguda del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA ) ante un desafío de dominancia. [33] Los andrógenos, incluida la testosterona, mejoran el crecimiento muscular. La testosterona también regula la población de receptores de tromboxano A 2 en megacariocitos y plaquetas y, por lo tanto, la agregación plaquetaria en humanos. [34] [35]
Los efectos de la testosterona en adultos son más claramente demostrables en los hombres que en las mujeres, pero es probable que sean importantes para ambos sexos. Algunos de estos efectos pueden disminuir a medida que los niveles de testosterona disminuyan en las últimas décadas de la vida adulta. [36]
El cerebro también se ve afectado por esta diferenciación sexual; [21] la enzima aromatasa convierte la testosterona en estradiol , que es responsable de la masculinización del cerebro en ratones machos. En los seres humanos, la masculinización del cerebro fetal parece estar asociada con receptores de andrógenos funcionales, según la observación de la preferencia de género en pacientes con trastornos congénitos de la formación de andrógenos o de la función del receptor de andrógenos. [37]
Existen algunas diferencias entre el cerebro masculino y el femenino que pueden deberse a diferentes niveles de testosterona, una de ellas es el tamaño: el cerebro humano masculino es, en promedio, más grande. [38]
Efectos sobre la salud
La testosterona no parece aumentar el riesgo de desarrollar cáncer de próstata . En personas que se han sometido a una terapia de privación de testosterona, se ha demostrado que los aumentos de testosterona más allá del nivel de castración aumentan la tasa de propagación de un cáncer de próstata existente. [39] [40] [41]
Se han obtenido resultados contradictorios sobre la importancia de la testosterona en el mantenimiento de la salud cardiovascular . [42] [43] Sin embargo, se ha demostrado que mantener niveles normales de testosterona en hombres de edad avanzada mejora muchos parámetros que se cree que reducen el riesgo de enfermedad cardiovascular, como el aumento de la masa corporal magra, la disminución de la masa grasa visceral, la disminución del colesterol total y la mejora del control glucémico. [44]
Los niveles elevados de andrógenos se asocian con irregularidades en el ciclo menstrual tanto en poblaciones clínicas como en mujeres sanas. [ se necesita una mejor fuente ] [45] También puede haber efectos en el crecimiento inusual del cabello, acné , aumento de peso, infertilidad y, a veces, incluso pérdida de cabello del cuero cabelludo. Estos efectos se observan principalmente en mujeres con síndrome de ovario poliquístico ( SOP ). Para las mujeres con SOP, se pueden usar hormonas como las píldoras anticonceptivas para ayudar a disminuir los efectos de este aumento del nivel de testosterona. [46]
La atención, la memoria y la capacidad espacial son funciones cognitivas clave afectadas por la testosterona en los seres humanos. La evidencia preliminar sugiere que los niveles bajos de testosterona pueden ser un factor de riesgo para el deterioro cognitivo y posiblemente para la demencia del tipo Alzheimer, [47] [48] [49] [50] un argumento clave en la medicina de extensión de la vida para el uso de testosterona en terapias antienvejecimiento. Sin embargo, gran parte de la literatura sugiere una relación curvilínea o incluso cuadrática entre el rendimiento espacial y la testosterona circulante, [51] donde tanto la hipo como la hipersecreción (secreción deficiente y excesiva) de andrógenos circulantes tienen efectos negativos sobre la cognición.
Sistema inmunológico e inflamación
La deficiencia de testosterona se asocia con un mayor riesgo de síndrome metabólico , enfermedad cardiovascular y mortalidad , que también son secuelas de la inflamación crónica . [52] La concentración plasmática de testosterona se correlaciona inversamente con múltiples biomarcadores de inflamación, incluyendo PCR , interleucina 1 beta , interleucina 6 , TNF alfa y concentración de endotoxinas , así como el recuento de leucocitos . [52] Como lo demuestra un metaanálisis , la terapia de sustitución con testosterona da como resultado una reducción significativa de los marcadores inflamatorios. [52] Estos efectos están mediados por diferentes mecanismos con acción sinérgica. [52] En hombres con deficiencia de andrógenos con tiroiditis autoinmune concomitante , la terapia de sustitución con testosterona conduce a una disminución en los títulos de autoanticuerpos tiroideos y un aumento en la capacidad secretora de la tiroides (SPINA-GT). [53]
Uso médico
La testosterona se utiliza como medicamento para el tratamiento del hipogonadismo masculino , la disforia de género y ciertos tipos de cáncer de mama . [13] [54] Esto se conoce como terapia de reemplazo hormonal (TRH) o terapia de reemplazo de testosterona (TRT), que mantiene los niveles séricos de testosterona en el rango normal. La disminución de la producción de testosterona con la edad ha generado interés en la terapia de reemplazo de andrógenos . [55] No está claro si el uso de testosterona para niveles bajos debido al envejecimiento es beneficioso o perjudicial. [56]
La testosterona está incluida en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud , que son los medicamentos más importantes necesarios en un sistema básico de salud . [57] Está disponible como medicamento genérico . [13] Se puede administrar como una crema o un parche transdérmico que se aplica en la piel, mediante una inyección en un músculo , como una tableta que se coloca en la mejilla o por ingestión. [13]
Los efectos secundarios comunes de la medicación con testosterona incluyen acné , hinchazón y agrandamiento de los senos en los hombres . [13] Los efectos secundarios graves pueden incluir toxicidad hepática , enfermedad cardíaca (aunque un ensayo aleatorio no encontró evidencia de eventos cardíacos adversos importantes en comparación con placebo en hombres con testosterona baja [58] ) y cambios de comportamiento. [13] Las mujeres y los niños expuestos pueden desarrollar virilización . [13] Se recomienda que las personas con cáncer de próstata no usen el medicamento. [13] Puede causar daño si se usa durante el embarazo o la lactancia . [13]
Las pautas de 2020 del Colegio Estadounidense de Médicos respaldan el debate sobre el tratamiento con testosterona en hombres adultos con niveles bajos de testosterona relacionados con la edad que tienen disfunción sexual . Recomiendan una evaluación anual para ver si es posible mejorar y, si no hay ninguna, suspender la testosterona; los médicos deben considerar los tratamientos intramusculares, en lugar de los transdérmicos, debido a los costos y a que la efectividad y el daño de ambos métodos son similares. Es posible que no se recomiende el tratamiento con testosterona por razones distintas a la posible mejora de la disfunción sexual. [59] [60]
No se encontraron efectos inmediatos a corto plazo sobre el estado de ánimo o el comportamiento tras la administración de dosis suprafisiológicas de testosterona durante 10 semanas a 43 hombres sanos. [61]
Correlaciones conductuales
Excitación sexual
Los niveles de testosterona siguen un ritmo circadiano que alcanza su punto máximo temprano cada día, independientemente de la actividad sexual. [62]
En las mujeres, pueden existir correlaciones entre la experiencia positiva del orgasmo y los niveles de testosterona. Los estudios han demostrado correlaciones pequeñas o inconsistentes entre los niveles de testosterona y la experiencia del orgasmo masculino, así como la asertividad sexual en ambos sexos. [63] [64]
La excitación sexual y la masturbación en las mujeres producen pequeños aumentos en las concentraciones de testosterona. [65] Los niveles plasmáticos de varios esteroides aumentan significativamente después de la masturbación en los hombres y los niveles de testosterona se correlacionan con esos niveles. [66]
Estudios sobre mamíferos
Estudios realizados en ratas han indicado que su grado de excitación sexual es sensible a las reducciones de testosterona. Cuando a ratas privadas de testosterona se les administraron niveles medios de testosterona, sus conductas sexuales (cópula, preferencia de pareja, etc.) se reanudaron, pero no cuando se les administró cantidades bajas de la misma hormona. Por lo tanto, estos mamíferos pueden proporcionar un modelo para estudiar poblaciones clínicas entre humanos con déficits de excitación sexual, como el trastorno del deseo sexual hipoactivo . [67]
Todas las especies de mamíferos examinadas mostraron un marcado aumento del nivel de testosterona del macho al encontrarse con una nueva hembra. El aumento reflejo de testosterona en los ratones machos está relacionado con el nivel inicial de excitación sexual del macho. [68]
En los primates no humanos, es posible que la testosterona en la pubertad estimule la excitación sexual, lo que permite al primate buscar cada vez más experiencias sexuales con hembras y, por lo tanto, crea una preferencia sexual por las hembras. [69] Algunas investigaciones también han indicado que si se elimina la testosterona en el sistema de un humano macho adulto o de otro primate macho adulto, su motivación sexual disminuye, pero no hay una disminución correspondiente en la capacidad para participar en la actividad sexual (montar, eyacular, etc.). [69]
De acuerdo con la teoría de la competencia de los espermatozoides , se ha demostrado que los niveles de testosterona aumentan como respuesta a estímulos previamente neutrales cuando se condiciona a las ratas macho a volverse sexuales. [70] Esta reacción activa los reflejos del pene (como la erección y la eyaculación) que ayudan en la competencia de los espermatozoides cuando hay más de un macho presente en los encuentros de apareamiento, lo que permite una mayor producción de espermatozoides exitosos y una mayor probabilidad de reproducción.
Hombres
En los hombres, los niveles más altos de testosterona se asocian con períodos de actividad sexual. [71] [72]
Los hombres que ven una película sexualmente explícita tienen un aumento promedio del 35% en la testosterona, que llega a su punto máximo entre 60 y 90 minutos después del final de la película, pero no se observa ningún aumento en los hombres que ven películas sexualmente neutrales. [73] Los hombres que ven películas sexualmente explícitas también informan de un aumento de la motivación y la competitividad, y una disminución del agotamiento. [74] También se ha encontrado un vínculo entre la relajación después de la excitación sexual y los niveles de testosterona. [75]
Hembras
Los andrógenos pueden modular la fisiología del tejido vaginal y contribuir a la excitación sexual genital femenina. [76] El nivel de testosterona de las mujeres es más alto cuando se mide antes de la relación sexual que antes de los abrazos, así como después de la relación sexual que después de los abrazos. [77] Existe un efecto de desfase temporal cuando se administra testosterona en la excitación genital de las mujeres. Además, un aumento continuo de la excitación sexual vaginal puede dar lugar a sensaciones genitales más intensas y conductas de apetito sexual más intensas. [78]
Cuando las mujeres tienen un nivel basal más alto de testosterona, presentan mayores aumentos en los niveles de excitación sexual pero menores aumentos en los de testosterona, lo que indica un efecto techo en los niveles de testosterona en las mujeres. Los pensamientos sexuales también modifican el nivel de testosterona, pero no el nivel de cortisol en el cuerpo femenino, y los anticonceptivos hormonales pueden afectar la variación en la respuesta de la testosterona a los pensamientos sexuales. [79]
La testosterona puede resultar un tratamiento eficaz en los trastornos de la excitación sexual femenina [80] y está disponible como parche dérmico . No existe ninguna preparación de andrógenos aprobada por la FDA para el tratamiento de la insuficiencia de andrógenos; sin embargo, se ha utilizado como un uso no aprobado para tratar la libido baja y la disfunción sexual en mujeres mayores. La testosterona puede ser un tratamiento para mujeres posmenopáusicas siempre que estén estrogenizadas de manera efectiva. [80]
Relaciones románticas
Se ha relacionado el enamoramiento con una disminución de los niveles de testosterona en los hombres, mientras que se han descrito cambios mixtos en los niveles de testosterona en las mujeres. [81] [82] Se ha especulado con que estos cambios en la testosterona dan lugar a una reducción temporal de las diferencias de comportamiento entre los sexos. [82] Sin embargo, los cambios de testosterona observados no parecen mantenerse a medida que las relaciones se desarrollan con el tiempo. [81] [82]
Los hombres que producen menos testosterona tienen más probabilidades de estar en una relación [83] o casados [84] , y los hombres que producen más testosterona tienen más probabilidades de divorciarse [84] . El matrimonio o el compromiso podrían causar una disminución en los niveles de testosterona [85] . Los hombres solteros que no han tenido experiencia en relaciones tienen niveles de testosterona más bajos que los hombres solteros con experiencia. Se sugiere que estos hombres solteros con experiencia previa están en un estado más competitivo que sus contrapartes sin experiencia [86] . Los hombres casados que participan en actividades de mantenimiento de vínculos, como pasar el día con su cónyuge o hijo, no tienen niveles de testosterona diferentes en comparación con los momentos en que no participan en tales actividades. En conjunto, estos resultados sugieren que la presencia de actividades competitivas en lugar de actividades de mantenimiento de vínculos es más relevante para los cambios en los niveles de testosterona [87] .
Los hombres que producen más testosterona tienen más probabilidades de tener relaciones sexuales fuera del matrimonio. [84] Los niveles de testosterona no dependen de la presencia física de una pareja; los niveles de testosterona de los hombres que tienen relaciones en la misma ciudad y a larga distancia son similares. [83] La presencia física puede ser necesaria para las mujeres que tienen una relación para la interacción testosterona-pareja, donde las mujeres con pareja de la misma ciudad tienen niveles de testosterona más bajos que las mujeres con pareja a larga distancia. [88]
Paternidad
La paternidad disminuye los niveles de testosterona en los hombres, lo que sugiere que las emociones y el comportamiento vinculados al cuidado paterno disminuyen los niveles de testosterona. En los seres humanos y otras especies que utilizan el cuidado alomaterno , la inversión paterna en la descendencia es beneficiosa para la supervivencia de dicha descendencia porque permite que los dos padres críen a varios hijos simultáneamente. Esto aumenta la aptitud reproductiva de los padres porque sus hijos tienen más probabilidades de sobrevivir y reproducirse. El cuidado paterno aumenta la supervivencia de la descendencia debido a un mayor acceso a alimentos de mayor calidad y una reducción de las amenazas físicas e inmunológicas. [89] Esto es particularmente beneficioso para los seres humanos, ya que la descendencia depende de los padres durante períodos prolongados de tiempo y las madres tienen intervalos entre nacimientos relativamente cortos. [90]
Si bien el grado de atención paternal varía entre culturas, se ha observado que una mayor inversión en el cuidado directo de los niños está correlacionada con niveles promedio más bajos de testosterona, así como con fluctuaciones temporales. [91] Por ejemplo, se ha descubierto que la fluctuación de los niveles de testosterona cuando un niño está en peligro es indicativa de estilos de paternidad. Si los niveles de testosterona de un padre disminuyen en respuesta a escuchar llorar a su bebé, es una indicación de empatía con el bebé. Esto se asocia con un mayor comportamiento de crianza y mejores resultados para el bebé. [92]
Motivación
Los niveles de testosterona juegan un papel importante en la toma de riesgos durante las decisiones financieras. [93] [94] Los niveles elevados de testosterona en los hombres reducen el riesgo de quedar o permanecer desempleado. [95] Las investigaciones también han descubierto que los niveles elevados de testosterona y cortisol están asociados con un mayor riesgo de comportamiento criminal impulsivo y violento. [96] Por otro lado, la testosterona elevada en los hombres puede aumentar su generosidad, principalmente para atraer a una pareja potencial. [97] [98]
Agresión y criminalidad
La mayoría de los estudios apoyan un vínculo entre la criminalidad adulta y la testosterona. [99] [100] [101] [102] Casi todos los estudios de delincuencia juvenil y testosterona no son significativos. La mayoría de los estudios han encontrado que la testosterona está asociada con comportamientos o rasgos de personalidad vinculados con el comportamiento antisocial [103] y el alcoholismo . Se han realizado muchos estudios [ ¿cuáles? ] sobre la relación entre el comportamiento agresivo más general, los sentimientos y la testosterona. Aproximadamente la mitad de los estudios han encontrado una relación y aproximadamente la otra mitad, ninguna relación. [104] Los estudios han encontrado que la testosterona facilita la agresión modulando los receptores de vasopresina en el hipotálamo . [105]
Existen dos teorías sobre el papel de la testosterona en la agresión y la competencia. [106] La primera es la hipótesis del desafío que plantea que la testosterona aumentaría durante la pubertad, facilitando así el comportamiento reproductivo y competitivo que incluiría la agresión. [106] Por lo tanto, es el desafío de la competencia entre los hombres lo que facilita la agresión y la violencia. [106] Los estudios realizados han encontrado una correlación directa entre la testosterona y el dominio, especialmente entre los criminales más violentos en prisión que tenían la testosterona más alta. [106] La misma investigación encontró que los padres (fuera de entornos competitivos) tenían los niveles de testosterona más bajos en comparación con otros hombres. [106]
La segunda teoría es similar y se conoce como " teoría neuroandrogénica evolutiva (ENA) de la agresión masculina". [107] [108] La testosterona y otros andrógenos han evolucionado para masculinizar un cerebro para que sea competitivo, incluso hasta el punto de arriesgarse a dañar a la persona y a los demás. Al hacerlo, los individuos con cerebros masculinizados como resultado de la testosterona y los andrógenos prenatales y de la vida adulta, mejoran sus habilidades de adquisición de recursos para sobrevivir, atraer y copular con parejas tanto como sea posible. [107] La masculinización del cerebro no solo está mediada por los niveles de testosterona en la etapa adulta, sino también por la exposición a la testosterona en el útero. Una testosterona prenatal más alta indicada por una proporción de dígitos baja , así como los niveles de testosterona adulta, aumentaron el riesgo de faltas o agresión entre los jugadores masculinos en un partido de fútbol. [109] Los estudios han encontrado que la testosterona prenatal más alta o una proporción de dígitos más baja se correlacionan con una mayor agresión. [110] [111] [112] [113] [114]
El aumento de testosterona durante la competición predijo la agresión en los machos, pero no en las hembras. [115] Los sujetos que interactuaron con pistolas y un juego experimental mostraron un aumento de testosterona y agresión. [116] La selección natural podría haber hecho que los machos fueran más sensibles a las situaciones competitivas y de desafío de estatus, y que los roles interactuantes de la testosterona sean el ingrediente esencial para el comportamiento agresivo en estas situaciones. [117] La testosterona media la atracción a señales crueles y violentas en los hombres al promover la visualización prolongada de estímulos violentos. [118] La característica estructural cerebral específica de la testosterona puede predecir el comportamiento agresivo en los individuos. [119]
La Academia Anual de Ciencias de Nueva York ha descubierto que el uso de esteroides anabólicos (que aumentan la testosterona) es mayor entre los adolescentes, y esto se asoció con un aumento de la violencia. [120] Los estudios han descubierto que la testosterona administrada aumenta la agresión verbal y la ira en algunos participantes. [121]
Algunos estudios indican que el derivado de testosterona estradiol podría desempeñar un papel importante en la agresión masculina. [104] [122] [123] [124] Se sabe que el estradiol se correlaciona con la agresión en ratones machos. [125] Además, la conversión de testosterona a estradiol regula la agresión masculina en gorriones durante la temporada de reproducción. [126] Las ratas a las que se les administraron esteroides anabólicos que aumentan la testosterona también fueron más agresivas físicamente ante la provocación como resultado de la "sensibilidad a la amenaza". [127]
La relación entre la testosterona y la agresión también puede funcionar indirectamente, ya que se ha propuesto que la testosterona no amplifica las tendencias hacia la agresión, sino que amplifica cualquier tendencia que permita a un individuo mantener el estatus social cuando se enfrenta a un desafío. En la mayoría de los animales, la agresión es el medio para mantener el estatus social. Sin embargo, los humanos tienen múltiples formas de obtener estatus. Esto podría explicar por qué algunos estudios encuentran un vínculo entre la testosterona y el comportamiento prosocial, si el comportamiento prosocial se recompensa con estatus social. Por lo tanto, el vínculo entre la testosterona y la agresión y la violencia se debe a que estas se recompensan con estatus social. [128] La relación también puede ser de un "efecto permisivo" por el cual la testosterona eleva los niveles de agresión, pero solo en el sentido de permitir que se mantengan los niveles promedio de agresión; castrar química o físicamente al individuo reducirá los niveles de agresión (aunque no los eliminará), pero el individuo solo necesita un pequeño nivel de testosterona previo a la castración para que los niveles de agresión vuelvan a la normalidad, en los que se mantendrán incluso si se agrega testosterona adicional. La testosterona también puede simplemente exagerar o amplificar la agresión existente; por ejemplo, los chimpancés que reciben dosis adicionales de testosterona se vuelven más agresivos con los chimpancés que se encuentran en un nivel inferior de la jerarquía social, pero seguirán siendo sumisos con los que se encuentran en un nivel superior. Por lo tanto, la testosterona no hace que el chimpancé sea indiscriminadamente agresivo, sino que amplifica su agresión preexistente hacia los chimpancés de rango inferior. [129]
En los seres humanos, la testosterona parece promover más la búsqueda de estatus y el dominio social que simplemente aumentar la agresión física. Al controlar los efectos de la creencia de haber recibido testosterona, las mujeres que la recibieron hacen ofertas más justas que las mujeres que no la recibieron. [130]
Justicia
La testosterona podría fomentar un comportamiento justo. En un estudio, los sujetos participaron en un experimento conductual en el que se decidió la distribución de una cantidad real de dinero. Las reglas permitían ofertas tanto justas como injustas. El negociador podía aceptar o rechazar la oferta posteriormente. Cuanto más justa fuera la oferta, menos probable era que el negociador la rechazara. Si no se llegaba a un acuerdo, ninguna de las partes ganaba nada. Los sujetos de prueba con un nivel de testosterona artificialmente aumentado generalmente hacían ofertas mejores y más justas que los que recibieron placebos, reduciendo así al mínimo el riesgo de rechazo de su oferta. Dos estudios posteriores han confirmado empíricamente estos resultados. [131] [132] [133] Sin embargo, los hombres con testosterona alta fueron significativamente un 27% menos generosos en un juego de ultimátum. [134]
Actividad biológica
Testosterona libre
Las hormonas lipofílicas (solubles en lípidos pero no en agua ), como las hormonas esteroides , incluida la testosterona, se transportan en el plasma sanguíneo acuoso a través de proteínas específicas y no específicas . Las proteínas específicas incluyen la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), que se une a la testosterona, la dihidrotestosterona , el estradiol y otros esteroides sexuales . Las proteínas de unión no específicas incluyen la albúmina . La parte de la concentración total de la hormona que no está unida a su respectiva proteína transportadora específica es la parte libre. Como resultado, la testosterona que no está unida a la SHBG se denomina testosterona libre . Solo la cantidad libre de testosterona puede unirse a un receptor androgénico, lo que significa que tiene actividad biológica. [135] Si bien una porción significativa de la testosterona está unida a la SHBG, una pequeña fracción de la testosterona (1%-2%) [136] está unida a la albúmina y la unión de la testosterona a la albúmina es débil y se puede revertir fácilmente; [137] [138] como tal, tanto la testosterona unida a la albúmina como la libre se consideran testosterona biodisponible. [137] [138] Esta unión juega un papel importante en la regulación del transporte, la administración tisular, la bioactividad y el metabolismo de la testosterona. [138] [137] A nivel tisular, la testosterona se disocia de la albúmina y se difunde rápidamente en los tejidos. El porcentaje de testosterona unida a SHBG es menor en hombres que en mujeres. Tanto la fracción libre como la unida a la albúmina están disponibles a nivel tisular (su suma constituye la testosterona biodisponible), mientras que la SHBG inhibe de manera efectiva e irreversible la acción de la testosterona. [136] La relación entre los esteroides sexuales y la SHBG en condiciones fisiológicas y patológicas es compleja, ya que varios factores pueden influir en los niveles plasmáticos de SHBG, afectando la biodisponibilidad de la testosterona. [139] [140] [141]
Actividad de la hormona esteroide
Los efectos de la testosterona en humanos y otros vertebrados ocurren a través de múltiples mecanismos: por activación del receptor de andrógenos (directamente o como dihidrotestosterona), y por conversión a estradiol y activación de ciertos receptores de estrógenos . [142] [143] También se ha descubierto que los andrógenos como la testosterona se unen a los receptores de andrógenos de membrana y los activan . [144] [145] [146]
La testosterona libre (T) se transporta al citoplasma de las células del tejido diana , donde puede unirse al receptor de andrógenos , o puede ser reducida a 5α-dihidrotestosterona (5α-DHT) por la enzima citoplasmática 5α-reductasa . La 5α-DHT se une al mismo receptor de andrógenos incluso con más fuerza que la testosterona, de modo que su potencia androgénica es aproximadamente 5 veces mayor que la de la T. [147] El complejo receptor de T o receptor de DHT sufre un cambio estructural que le permite moverse hacia el núcleo celular y unirse directamente a secuencias de nucleótidos específicas del ADN cromosómico . Las áreas de unión se denominan elementos de respuesta hormonal (HREs) e influyen en la actividad transcripcional de ciertos genes , produciendo los efectos de los andrógenos.
Los receptores de andrógenos se encuentran en muchos tejidos de los distintos sistemas corporales de los vertebrados, y tanto los machos como las hembras responden de manera similar a niveles similares. Las grandes diferencias en las cantidades de testosterona antes del nacimiento, en la pubertad y a lo largo de la vida explican una parte de las diferencias biológicas entre machos y hembras.
Los huesos y el cerebro son dos tejidos importantes en los seres humanos, donde el efecto principal de la testosterona es la aromatización a estradiol . En los huesos, el estradiol acelera la osificación del cartílago en hueso, lo que lleva al cierre de las epífisis y la conclusión del crecimiento. En el sistema nervioso central, la testosterona se aromatiza a estradiol. El estradiol, en lugar de la testosterona, sirve como la señal de retroalimentación más importante para el hipotálamo (especialmente afectando la secreción de LH ). [148] [ verificación fallida ] En muchos mamíferos , la "masculinización" prenatal o perinatal de las áreas sexualmente dimórficas del cerebro por el estradiol derivado de la testosterona programa el comportamiento sexual masculino posterior. [149]
Actividad de los neuroesteroides
La testosterona, a través de su metabolito activo 3α-androstanediol , es un potente modulador alostérico positivo del receptor GABA A. [150]
Se ha descubierto que la testosterona actúa como antagonista de los receptores TrkA y p75 NTR , del factor de crecimiento nervioso (NGF) de la neurotrofina , con una alta afinidad (alrededor de 5 nM). [151] [152] [153] A diferencia de la testosterona, se ha descubierto que la DHEA y el sulfato de DHEA actúan como agonistas de alta afinidad de estos receptores. [151] [152] [153]
La testosterona es un antagonista del receptor sigma-1 (K i = 1.014 o 201 nM). [154] Sin embargo, las concentraciones de testosterona necesarias para unirse al receptor son muy superiores incluso a las concentraciones circulantes totales de testosterona en los hombres adultos (que oscilan entre 10 y 35 nM). [155]
Bioquímica
Biosíntesis
Al igual que otras hormonas esteroides , la testosterona se deriva del colesterol . [156] El primer paso en la biosíntesis implica la escisión oxidativa de la cadena lateral del colesterol por la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (P450scc, CYP11A1), una citocromo P450 oxidasa mitocondrial con la pérdida de seis átomos de carbono para dar pregnenolona . En el siguiente paso, dos átomos de carbono adicionales son eliminados por la enzima CYP17A1 (17α-hidroxilasa/17,20-liasa) en el retículo endoplásmico para producir una variedad de esteroides C 19. [157] Además, el grupo 3β-hidroxilo es oxidado por la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa para producir androstenediona . En el paso final y limitante de la velocidad, el grupo ceto C17 androstenediona es reducido por la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa para producir testosterona.
Las mayores cantidades de testosterona (>95%) son producidas por los testículos en los hombres, [4] mientras que las glándulas suprarrenales representan la mayor parte del resto. La testosterona también se sintetiza en cantidades totales mucho más pequeñas en las mujeres por las glándulas suprarrenales, las células tecales de los ovarios y, durante el embarazo , por la placenta . [158] En los testículos, la testosterona es producida por las células de Leydig . [159] Las glándulas generativas masculinas también contienen células de Sertoli , que requieren testosterona para la espermatogénesis . Como la mayoría de las hormonas, la testosterona se suministra a los tejidos diana en la sangre, donde gran parte de ella se transporta unida a una proteína plasmática específica , la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG).
| Sexo | Hormona sexual | Fase reproductiva | Tasa de producción de sangre | Tasa de secreción gonadal | Tasa de depuración metabólica | Rango de referencia (niveles séricos) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Unidades del SI | Unidades no pertenecientes al SI | ||||||
| Hombres | Androstenediona | – | 2,8 mg/día | 1,6 mg/día | 2200 L/día | 2,8–7,3 nmol/L | 80–210 ng/dl |
| Testosterona | – | 6,5 mg/día | 6,2 mg/día | 950 L/día | 6,9–34,7 nmol/L | 200–1000 ng/dl | |
| Estrona | – | 150 μg/día | 110 μg/día | 2050 L/día | 37–250 pmol/L | 10–70 pg/ml | |
| Estradiol | – | 60 μg/día | 50 μg/día | 1600 L/día | <37–210 pmol/L | 10–57 pg/ml | |
| Sulfato de estrona | – | 80 μg/día | Insignificante | 167 L/día | 600–2500 pmol/L | 200–900 pg/ml | |
| Mujer | Androstenediona | – | 3,2 mg/día | 2,8 mg/día | 2000 L/día | 3,1–12,2 nmol/L | 89–350 ng/dl |
| Testosterona | – | 190 μg/día | 60 μg/día | 500 L/día | 0,7–2,8 nmol/L | 20–81 ng/dl | |
| Estrona | Fase folicular | 110 μg/día | 80 μg/día | 2200 L/día | 110–400 pmol/L | 30–110 pg/ml | |
| Fase lútea | 260 μg/día | 150 μg/día | 2200 L/día | 310–660 pmol/L | 80–180 pg/ml | ||
| Posmenopausia | 40 μg/día | Insignificante | 1610 L/día | 22–230 pmol/L | 6–60 pg/ml | ||
| Estradiol | Fase folicular | 90 μg/día | 80 μg/día | 1200 L/día | <37–360 pmol/L | 10–98 pg/ml | |
| Fase lútea | 250 μg/día | 240 μg/día | 1200 L/día | 699–1250 pmol/L | 190–341 pg/ml | ||
| Posmenopausia | 6 μg/día | Insignificante | 910 L/día | <37–140 pmol/L | 10–38 pg/ml | ||
| Sulfato de estrona | Fase folicular | 100 μg/día | Insignificante | 146 L/día | 700–3600 pmol/L | 250–1300 pg/ml | |
| Fase lútea | 180 μg/día | Insignificante | 146 L/día | 1100–7300 pmol/L | 400–2600 pg/ml | ||
| Progesterona | Fase folicular | 2 mg/día | 1,7 mg/día | 2100 L/día | 0,3–3 nmol/L | 0,1–0,9 ng/ml | |
| Fase lútea | 25 mg/día | 24 mg/día | 2100 L/día | 19–45 nmol/L | 6–14 ng/ml | ||
Notas y fuentes Notas: "La concentración de un esteroide en la circulación está determinada por la velocidad a la que se secreta de las glándulas, la velocidad del metabolismo del precursor o las prehormonas en el esteroide y la velocidad a la que es extraído por los tejidos y metabolizado. La tasa de secreción de un esteroide se refiere a la secreción total del compuesto de una glándula por unidad de tiempo. Las tasas de secreción se han evaluado tomando muestras del efluente venoso de una glándula a lo largo del tiempo y restando la concentración de hormona arterial y venosa periférica. La tasa de depuración metabólica de un esteroide se define como el volumen de sangre que se ha depurado completamente de la hormona por unidad de tiempo. La tasa de producción de una hormona esteroide se refiere a la entrada en la sangre del compuesto de todas las fuentes posibles, incluida la secreción de las glándulas y la conversión de prohormonas en el esteroide de interés. En estado estacionario, la cantidad de hormona que entra en la sangre de todas las fuentes será igual a la velocidad a la que se está depurando (tasa de depuración metabólica) multiplicada por la concentración en sangre (tasa de producción = tasa de depuración metabólica × concentración). Si hay poca contribución del metabolismo de las prohormonas al conjunto circulante de esteroides, entonces la tasa de producción se aproximará a la tasa de secreción". Fuentes: Ver plantilla. | |||||||
Regulación
En los hombres, la testosterona se sintetiza principalmente en las células de Leydig . El número de células de Leydig a su vez está regulado por la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH). Además, la cantidad de testosterona producida por las células de Leydig existentes está bajo el control de la LH, que regula la expresión de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa . [160]
La cantidad de testosterona sintetizada está regulada por el eje hipotálamo-hipófisis-testicular . [161] Cuando los niveles de testosterona son bajos, la hormona liberadora de gonadotropina ( GnRH ) es liberada por el hipotálamo , que a su vez estimula la glándula pituitaria para liberar FSH y LH. Estas dos últimas hormonas estimulan el testículo para sintetizar testosterona. Finalmente, el aumento de los niveles de testosterona a través de un circuito de retroalimentación negativa actúa sobre el hipotálamo y la hipófisis para inhibir la liberación de GnRH y FSH/LH, respectivamente.
Los factores que afectan los niveles de testosterona pueden incluir:
- Edad: Los niveles de testosterona se reducen gradualmente a medida que los hombres envejecen. [162] [163] Este efecto a veces se conoce como andropausia o hipogonadismo de aparición tardía . [164]
- Ejercicio: El entrenamiento de resistencia aumenta los niveles de testosterona de forma aguda, [165] sin embargo, en hombres mayores, ese aumento se puede evitar mediante la ingestión de proteínas. [166] El entrenamiento de resistencia en hombres puede conducir a niveles más bajos de testosterona. [167]
- Nutrientes: La deficiencia de vitamina A puede llevar a niveles subóptimos de testosterona plasmática. [168] El secoesteroide vitamina D en niveles de 400–1000 IU /d (10–25 μg/d) aumenta los niveles de testosterona. [169] La deficiencia de zinc reduce los niveles de testosterona [170] pero la suplementación excesiva no tiene efecto sobre la testosterona sérica. [171] Hay evidencia limitada de que las dietas bajas en grasas pueden reducir los niveles de testosterona total y libre en los hombres. [172]
- Pérdida de peso: La reducción de peso puede resultar en un aumento de los niveles de testosterona. Las células grasas sintetizan la enzima aromatasa, que convierte la testosterona, la hormona sexual masculina, en estradiol, la hormona sexual femenina. [173] Sin embargo, no se ha encontrado una asociación clara entre el índice de masa corporal y los niveles de testosterona. [174]
- Varios: Sueño : ( sueño REM ) aumenta los niveles de testosterona nocturna. [175]
- Comportamiento: Los desafíos de dominancia pueden, en algunos casos, estimular una mayor liberación de testosterona en los hombres. [176]
- Alimentos: Los antiandrógenos naturales o sintéticos, incluido el té de menta verde, reducen los niveles de testosterona. [177] [178] [179] El regaliz puede disminuir la producción de testosterona y este efecto es mayor en las mujeres. [180]
Distribución
La unión de la testosterona a las proteínas plasmáticas es del 98,0 al 98,5%, con un 1,5 a 2,0% libre o no unida. [181] Se une en un 65% a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y en un 33% se une débilmente a la albúmina . [182]
| Compuesto | Grupo | Nivel (nM) | Gratis (%) | SHBGInformación sobre herramientas Globulina transportadora de hormonas sexuales(%) | CBGGlobulina transportadora de corticosteroides(%) | Albúmina (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Testosterona | Hombres adultos | 23.0 | 2.23 | 44.3 | 3.56 | 49,9 |
| Mujeres adultas | ||||||
| Fase folicular | 1.3 | 1.36 | 66.0 | 2.26 | 30.4 | |
| Fase lútea | 1.3 | 1.37 | 65,7 | 2.20 | 30.7 | |
| Embarazo | 4.7 | 0,23 | 95.4 | 0,82 | 3.6 | |
| Dihidrotestosterona | Hombres adultos | 1,70 | 0,88 | 49,7 | 0,22 | 39.2 |
| Mujeres adultas | ||||||
| Fase folicular | 0,65 | 0,47 | 78.4 | 0,12 | 21.0 | |
| Fase lútea | 0,65 | 0,48 | 78.1 | 0,12 | 21.3 | |
| Embarazo | 0,93 | 0,07 | 97.8 | 0,04 | 21.2 | |
| Fuentes: Ver plantilla. | ||||||
Metabolismo
Metabolismo de la testosterona en humanos  |
Tanto la testosterona como la 5α-DHT se metabolizan principalmente en el hígado . [2] [183] Aproximadamente el 50% de la testosterona se metaboliza a través de la conjugación en glucurónido de testosterona y en menor medida en sulfato de testosterona por glucuronosiltransferasas y sulfotransferasas , respectivamente. [2] Un 40% adicional de testosterona se metaboliza en proporciones iguales en los 17-cetoesteroides androsterona y etiocolanolona a través de las acciones combinadas de las 5α y 5β-reductasas , la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la 17β-HSD, en ese orden. [2] [183] [184] La androsterona y la etiocolanolona luego se glucuronizan y, en menor medida, se sulfatan de manera similar a la testosterona. [2] [183] Los conjugados de testosterona y sus metabolitos hepáticos se liberan del hígado a la circulación y se excretan en la orina y la bilis . [2] [183] [184] Solo una pequeña fracción (2%) de la testosterona se excreta sin cambios en la orina. [183]
En la vía hepática 17-cetoesteroide del metabolismo de la testosterona, la testosterona es convertida en el hígado por la 5α-reductasa y la 5β-reductasa en 5α-DHT y la inactiva 5β-DHT , respectivamente. [2] [183] Luego, la 5α-DHT y la 5β-DHT son convertidas por la 3α-HSD en 3α-androstanodiol y 3α-etiocolanodiol , respectivamente. [2] [183] Posteriormente, la 3α-androstanodiol y la 3α-etiocolanodiol son convertidas por la 17β-HSD en androsterona y etiocolanolona, a lo que sigue su conjugación y excreción. [2] [183] El 3β-androstanodiol y el 3β-etiocolanodiol también se pueden formar en esta vía cuando la 5α-DHT y la 5β-DHT son activadas por la 3β-HSD en lugar de la 3α-HSD, respectivamente, y luego se pueden transformar en epiandrosterona y epietiocolanolona , respectivamente. [185] [186] Una pequeña porción de aproximadamente el 3% de la testosterona se convierte reversiblemente en el hígado en androstenediona por la 17β-HSD. [184]
Además de la conjugación y la vía de los 17 cetosteroides, la testosterona también puede ser hidroxilada y oxidada en el hígado por las enzimas del citocromo P450 , incluyendo CYP3A4 , CYP3A5 , CYP2C9 , CYP2C19 y CYP2D6 . [187] La 6β-hidroxilación y en menor medida la 16β-hidroxilación son las principales transformaciones. [187] La 6β-hidroxilación de la testosterona es catalizada principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP3A5 y es responsable del 75 al 80% del metabolismo de la testosterona mediado por el citocromo P450. [187] Además de la 6β- y 16β-hidroxitestosterona, también se forman 1β-, 2α/β-, 11β- y 15β-hidroxitestosterona como metabolitos menores. [187] [188] Ciertas enzimas del citocromo P450 como CYP2C9 y CYP2C19 también pueden oxidar la testosterona en la posición C17 para formar androstenediona. [187]
Dos de los metabolitos inmediatos de la testosterona, 5α-DHT y estradiol , son biológicamente importantes y pueden formarse tanto en el hígado como en los tejidos extrahepáticos. [183] Aproximadamente del 5 al 7% de la testosterona es convertida por la 5α-reductasa en 5α-DHT, con niveles circulantes de 5α-DHT de aproximadamente el 10% de los de la testosterona, y aproximadamente el 0,3% de la testosterona es convertida en estradiol por la aromatasa . [4] [183] [189] [190] La 5α-reductasa se expresa en gran medida en los órganos reproductores masculinos (incluida la glándula prostática , las vesículas seminales y los epidídimos ), [191] la piel , los folículos pilosos y el cerebro [192] y la aromatasa se expresa en gran medida en el tejido adiposo, los huesos y el cerebro. [193] [194] Hasta el 90% de la testosterona se convierte en 5α-DHT en los denominados tejidos androgénicos con alta expresión de 5α-reductasa, [184] y debido a la potencia varias veces mayor de la 5α-DHT como agonista de AR en relación con la testosterona, [195] se ha estimado que los efectos de la testosterona se potencian de 2 a 3 veces en dichos tejidos. [196]
Niveles
Se ha informado que los niveles totales de testosterona en el cuerpo son de 264 a 916 ng/dL (nanogramos por decilitro) en hombres europeos y estadounidenses no obesos de 19 a 39 años, [197] mientras que los niveles medios de testosterona en hombres adultos se han informado como 630 ng/dL. [198] Aunque se utiliza comúnmente como rango de referencia , [199] algunos médicos han cuestionado el uso de este rango para determinar el hipogonadismo . [200] [201] Varios grupos médicos profesionales han recomendado que 350 ng/dL generalmente se considere el nivel normal mínimo, [202] lo que es consistente con hallazgos previos. [203] [ fuente no primaria necesaria ] [ cita médica necesaria ] Los niveles de testosterona en los hombres disminuyen con la edad. [197] En las mujeres, se ha informado que los niveles medios de testosterona total son 32,6 ng/dL. [204] [205] En mujeres con hiperandrogenismo , se ha informado que los niveles medios de testosterona total son de 62,1 ng/dl. [204] [205]
| Testosterona total | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Escenario | Rango de edad | Masculino | Femenino | ||
| Valores | Unidades del SI | Valores | Unidades del SI | ||
| Niño | Prematuro (26-28 semanas) | 59–125 ng/dl | 2,047–4,337 nmol/L | 5–16 ng/dl | 0,173–0,555 nmol/L |
| Prematuro (31 a 35 semanas) | 37–198 ng/dl | 1,284–6,871 nmol/L | 5–22 ng/dl | 0,173–0,763 nmol/L | |
| Recién nacido | 75–400 ng/dl | 2,602–13,877 nmol/L | 20–64 ng/dl | 0,694–2,220 nmol/L | |
| Niño | 1–6 años | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE |
| 7–9 años | 0–8 ng/dl | 0–0,277 nmol/L | 1–12 ng/dl | 0,035–0,416 nmol/L | |
| Justo antes de la pubertad | 3–10 ng/dl * | 0,104–0,347 nmol/L * | <10 ng/dl * | <0,347 nmol/L * | |
| Pubertad | 10-11 años | 1–48 ng/dl | 0,035–1,666 nmol/L | 2–35 ng/dl | 0,069–1,214 nmol/L |
| 12-13 años | 5–619 ng/dl | 0,173–21,480 nmol/L | 5–53 ng/dl | 0,173–1,839 nmol/L | |
| 14-15 años | 100–320 ng/dl | 3,47–11,10 nmol/L | 8–41 ng/dl | 0,278–1,423 nmol/L | |
| 16-17 años | 200–970 ng/dl * | 6,94–33,66 nmol/L * | 8–53 ng/dl | 0,278–1,839 nmol/L | |
| Adulto | ≥18 años | 350–1080 ng/dl * | 12,15–37,48 nmol/L * | – | – |
| 20–39 años | 400–1080 ng/dl | 13,88–37,48 nmol/L | – | – | |
| 40–59 años | 350–890 ng/dl | 12,15–30,88 nmol/L | – | – | |
| ≥60 años | 350–720 ng/dl | 12,15–24,98 nmol/L | – | – | |
| Premenopáusica | – | – | 10–54 ng/dl | 0,347–1,873 nmol/L | |
| Posmenopáusica | – | – | 7–40 ng/dl | 0,243–1,388 nmol/L | |
| Testosterona biodisponible | |||||
| Escenario | Rango de edad | Masculino | Femenino | ||
| Valores | Unidades del SI | Valores | Unidades del SI | ||
| Niño | 1–6 años | 0,2–1,3 ng/dl | 0,007–0,045 nmol/L | 0,2–1,3 ng/dl | 0,007–0,045 nmol/L |
| 7–9 años | 0,2–2,3 ng/dl | 0,007–0,079 nmol/L | 0,2–4,2 ng/dl | 0,007–0,146 nmol/L | |
| Pubertad | 10-11 años | 0,2–14,8 ng/dl | 0,007–0,513 nmol/L | 0,4–19,3 ng/dl | 0,014–0,670 nmol/L |
| 12-13 años | 0,3–232,8 ng/dl | 0,010–8,082 nmol/L | 1,1–15,6 ng/dl | 0,038–0,541 nmol/L | |
| 14-15 años | 7,9–274,5 ng/dl | 0,274–9,525 nmol/L | 2,5–18,8 ng/dl | 0,087–0,652 nmol/L | |
| 16-17 años | 24,1–416,5 ng/dl | 0,836–14,452 nmol/L | 2,7–23,8 ng/dl | 0,094–0,826 nmol/L | |
| Adulto | ≥18 años | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE | – | – |
| Premenopáusica | – | – | 1,9–22,8 ng/dl | 0,066–0,791 nmol/L | |
| Posmenopáusica | – | – | 1,6–19,1 ng/dl | 0,055–0,662 nmol/L | |
| Testosterona libre | |||||
| Escenario | Rango de edad | Masculino | Femenino | ||
| Valores | Unidades del SI | Valores | Unidades del SI | ||
| Niño | 1–6 años | 0,1–0,6 pg/ml | 0,3–2,1 pmol/l | 0,1–0,6 pg/ml | 0,3–2,1 pmol/l |
| 7–9 años | 0,1–0,8 pg/ml | 0,3–2,8 pmol/l | 0,1–1,6 pg/ml | 0,3–5,6 pmol/l | |
| Pubertad | 10-11 años | 0,1–5,2 pg/ml | 0,3–18,0 pmol/l | 0,1–2,9 pg/ml | 0,3–10,1 pmol/l |
| 12-13 años | 0,4–79,6 pg/ml | 1,4–276,2 pmol/l | 0,6–5,6 pg/ml | 2,1–19,4 pmol/l | |
| 14-15 años | 2,7–112,3 pg/ml | 9,4–389,7 pmol/l | 1,0–6,2 pg/ml | 3,5–21,5 pmol/l | |
| 16-17 años | 31,5–159 pg/ml | 109,3–551,7 pmol/l | 1,0–8,3 pg/ml | 3,5–28,8 pmol/l | |
| Adulto | ≥18 años | 44–244 pg/ml | 153–847 pmol/L | – | – |
| Premenopáusica | – | – | 0,8–9,2 pg/ml | 2,8–31,9 pmol/l | |
| Posmenopáusica | – | – | 0,6–6,7 pg/ml | 2,1–23,2 pmol/l | |
| Fuentes: Ver plantilla. | |||||
| Etapa de la vida | Etapa de Tanner | Rango de edad | Edad media | Los niveles varían | Niveles medios |
|---|---|---|---|---|---|
| Niño | Etapa I | <10 años | – | <30 ng/dl | 5,8 ng/dl |
| Pubertad | Estadio II | 10–14 años | 12 años | <167 ng/dl | 40 ng/dl |
| Estadio III | 12–16 años | 13-14 años | 21–719 ng/dl | 190 ng/dl | |
| Estadio IV | 13–17 años | 14-15 años | 25–912 ng/dl | 370 ng/dl | |
| Etapa V | 13–17 años | 15 años | 110–975 ng/dl | 550 ng/dl | |
| Adulto | – | ≥18 años | – | 250–1100 ng/dl | 630 ng/dl |
| Fuentes: [206] [207] [198] [208] [209] | |||||
Medición
En las mediciones de testosterona en muestras de sangre, las diferentes técnicas de análisis pueden arrojar resultados diferentes. [210] [211] Los análisis de inmunofluorescencia muestran una variabilidad considerable en la cuantificación de las concentraciones de testosterona en muestras de sangre debido a la reacción cruzada de esteroides estructuralmente similares, lo que lleva a sobrestimar los resultados. Por el contrario, el método de cromatografía líquida/espectrometría de masas en tándem es más conveniente: ofrece una especificidad y precisión superiores, lo que lo convierte en una opción más adecuada para esta aplicación. [212]
La concentración biodisponible de testosterona se determina comúnmente utilizando el cálculo de Vermeulen o más precisamente utilizando el método de Vermeulen modificado, [213] [214] que considera la forma dimérica de la globulina transportadora de hormonas sexuales. [215]
Ambos métodos utilizan el equilibrio químico para obtener la concentración de testosterona biodisponible: en circulación, la testosterona tiene dos principales parejas de unión, la albúmina (ligada débilmente) y la globulina transportadora de hormonas sexuales (ligada fuertemente). Estos métodos se describen en detalle en la figura adjunta.
- Globulina transportadora de hormonas sexuales dimérica con sus ligandos de testosterona
- Dos métodos para determinar la concentración de testosterona biodisponible
Distribución
Se ha detectado testosterona en niveles variables, más altos o más bajos, entre hombres de diversas naciones y de diversos orígenes; las explicaciones de las causas de esto han sido relativamente diversas. [216] [217]
Se ha detectado constantemente que las personas de las naciones de la estepa euroasiática y Asia central , como Mongolia , Kirguistán y Uzbekistán , tenían niveles significativamente elevados de testosterona, [218] mientras que se ha descubierto que las personas de las naciones de Europa central y del Báltico , como la República Checa , Eslovaquia , Letonia y Estonia, tenían niveles significativamente reducidos de testosterona. [218]
La región con los niveles de testosterona más altos jamás analizados es Chita, Rusia , el grupo de personas con los niveles de testosterona más altos jamás analizados fueron los Yakuts . [219]
Historia y producción
En los primeros trabajos sobre castración y trasplante testicular en aves de corral de Arnold Adolph Berthold (1803-1861), se relacionó la acción testicular con fracciones sanguíneas circulantes (que ahora se entiende que son una familia de hormonas androgénicas). [220] La investigación sobre la acción de la testosterona recibió un breve impulso en 1889, cuando el profesor de Harvard Charles-Édouard Brown-Séquard (1817-1894), que entonces se encontraba en París, se inyectó por vía subcutánea un "elixir rejuvenecedor" compuesto por un extracto de testículo de perro y de cobaya. Informó en The Lancet que su vigor y sensación de bienestar se recuperaron notablemente, pero que los efectos fueron transitorios, [221] y las esperanzas de Brown-Séquard en relación con el compuesto se vieron frustradas. Al sufrir el ridículo de sus colegas, abandonó su trabajo sobre los mecanismos y efectos de los andrógenos en los seres humanos.
En 1927, el profesor de química fisiológica de la Universidad de Chicago, Fred C. Koch, estableció un acceso fácil a una gran fuente de testículos bovinos –los corrales de Chicago– y reclutó a estudiantes dispuestos a soportar el tedioso trabajo de extraer sus aislamientos. Ese año, Koch y su estudiante, Lemuel McGee, obtuvieron 20 mg de una sustancia de un suministro de 40 libras de testículos bovinos que, cuando se administró a gallos, cerdos y ratas castrados, los re-masculinizó. [222] El grupo de Ernst Laqueur en la Universidad de Ámsterdam purificó la testosterona de los testículos bovinos de una manera similar en 1934, pero el aislamiento de la hormona de los tejidos animales en cantidades que permitieran un estudio serio en humanos no fue factible hasta que tres gigantes farmacéuticos europeos –Schering ( Berlín, Alemania), Organon (Oss, Países Bajos) y Ciba– comenzaron programas de investigación y desarrollo de esteroides a gran escala en la década de 1930.
El grupo Organon de los Países Bajos fue el primero en aislar la hormona, identificada en un artículo de mayo de 1935 "Sobre la hormona masculina cristalina de los testículos (testosterona)". [223] Llamaron a la hormona testosterona , a partir de las raíces de testículo y esterol , y el sufijo cetona . La estructura fue elaborada por Adolf Butenandt de Schering , en el Instituto Químico de la Universidad Técnica de Gdansk . [224] [225]
La síntesis química de testosterona a partir del colesterol fue lograda en agosto de ese año por Butenandt y Hanisch. [226] Solo una semana después, el grupo Ciba en Zurich, Leopold Ruzicka (1887-1976) y A. Wettstein, publicaron su síntesis de testosterona. [227] Estas síntesis parciales independientes de testosterona a partir de una base de colesterol le valieron a Butenandt y Ruzicka el Premio Nobel de Química conjunto de 1939. [225] [228] La testosterona fue identificada como 17β-hidroxiandrost-4-en-3-ona (C 19 H 28 O 2 ), un alcohol policíclico sólido con un grupo hidroxilo en el átomo de carbono 17. Esto también hizo obvio que se podían realizar modificaciones adicionales en la testosterona sintetizada, es decir, esterificación y alquilación.
La síntesis parcial de ésteres de testosterona potentes y abundantes en los años 30 permitió caracterizar los efectos de la hormona, de modo que Kochakian y Murlin (1936) pudieron demostrar que la testosterona aumentaba la retención de nitrógeno (un mecanismo central para el anabolismo) en el perro, después de lo cual el grupo de Allan Kenyon [229] pudo demostrar los efectos anabólicos y androgénicos del propionato de testosterona en hombres, niños y mujeres eunucóideos. El período de principios de los años 30 a los 50 se ha denominado "La edad de oro de la química de los esteroides", [230] y el trabajo durante este período avanzó rápidamente. [231]
Al igual que otros androesteroides, la testosterona se fabrica industrialmente a partir de la fermentación microbiana del colesterol de las plantas (por ejemplo, del aceite de soja). A principios de la década de 2000, el mercado de esteroides pesaba alrededor de un millón de toneladas y valía 10 mil millones de dólares, lo que lo convertía en el segundo mercado biofarmacéutico más grande, detrás de los antibióticos. [232]
Otras especies
La testosterona se encuentra en la mayoría de los vertebrados. La testosterona y el receptor nuclear clásico de andrógenos aparecieron por primera vez en los gnatóstomos (vertebrados con mandíbula). [233] Los agnatos (vertebrados sin mandíbula), como las lampreas, no producen testosterona, sino que utilizan la androstenediona como hormona sexual masculina. [234] Los peces producen una forma ligeramente diferente llamada 11-cetotestosterona . [235] Su contraparte en los insectos es la ecdisona . [236] La presencia de estos esteroides ubicuos en una amplia gama de animales sugiere que las hormonas sexuales tienen una historia evolutiva antigua. [237]
Véase también
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Lectura adicional
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