Noretinodrel
Compuesto químico
Noretinodrel
Datos clínicos
Nombres comercialesEnovid (con mestranol ), otros
Otros nombresNoretinodrel; Noretinodrel Noretinodrel; NYD; SC-4642; NSC-15432; 5(10)-Noretisterona; 17α-Etinilestradiol-19-nor-5(10)-testosterona; 17α-Etinilestradiol-δ 5(10) -19-nortestosterona; 17α-Etinilestradiol-5(10)-en-17β-ol-3-ona; 19-Nor-17α-pregn-5(10)-en-20-yn-17β-ol-3-ona
Vías de
administración		Por la boca
Clase de drogaProgestágeno ; Progestina ; Estrógeno
Código ATC
Datos farmacocinéticos
Unión de proteínasNoretynodrel: a la albúmina y no a la SHBGInformación sobre herramientas sobre la globulina transportadora de hormonas sexualeso CBGInformación sobre herramientas sobre globulina transportadora de corticosteroides[1]
MetabolismoHígado , intestinos ( hidroxilación , isomerización , conjugación ) [1] [3]
Metabolitos• 3α-Hidroxinoretinodrel [2]
• 3β-Hidroxinoretinodrel [2]
• Noretisterona [2] [1] [3]
• Etinilestradiol [3] [4] • Conjugados [3]
Vida media de eliminaciónMuy corto (< 30 minutos) [5]
ExcreciónLeche materna : 1% [6]
Identificadores
  • ( 8R , 9S , 13S , 14S ,17R ) -17-etinil-17-hidroxi-13-metil-1,2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahidrociclopenta[ a ]fenantren-3-ona
Número CAS
  • 68-23-5 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 6231
Banco de medicamentos
  • DB09371 controlarY
Araña química
  • 5995 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 88181ACA0M
BARRIL
  • D05207
EBICh
  • CHEBI:34895 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL1387 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID3021069
Tarjeta informativa de la ECHA100.000.620
Datos químicos y físicos
FórmulaC20H26O2​​​​​
Masa molar298,426  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • O=C4CCC\1=C(\CC[C@@H]2[C@@H]/1CC[C@]3([C@H]2CC[C@]3(C#C)O)C)C4
  • InChI=1S/C20H26O2/c1-3-20(22)11-9-18-17-6-4-13-12-14(21)5-7-15(13)16(17)8-10- 19(18,20)2/h1,16-18,22H,4-12H2,2H3/t16-,17-,18+,19+,20+/m1/s1 controlarY
  • Clave: ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N controlarY
  (verificar)

Noretynodrel , o noretinodrel , vendido bajo la marca Enovid entre otras, es un medicamento progestágeno que anteriormente se usaba en píldoras anticonceptivas y en el tratamiento de trastornos ginecológicos , pero que ahora ya no se comercializa. [3] [6] [7] [8] Estaba disponible tanto solo como en combinación con un estrógeno . [7] [8] [9] El medicamento se toma por vía oral . [7]

El noretinodrel es una progestina o un progestágeno sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona . [3] Es un progestágeno relativamente débil. [10] El medicamento tiene una actividad estrogénica débil, una actividad androgénica nula o muy débil y ninguna otra actividad hormonal importante. [3] [8] [11] [12] Es un profármaco de varios metabolitos activos en el cuerpo, como la noretisterona , entre otros. [3] [13]

El noretinodrel se introdujo para uso médico en 1957. [8] Fue aprobado específicamente en ese momento en combinación con mestranol para el tratamiento de trastornos ginecológicos y menstruales . [8] Posteriormente, en 1960, esta formulación fue aprobada para su uso como píldora anticonceptiva. [8] [14] Fue la primera píldora anticonceptiva que se introdujo, y poco después le siguieron píldoras anticonceptivas que contenían noretisterona y otras progestinas. [8] [14] [15] Debido a su naturaleza como progestágeno relativamente débil, el noretinodrel ya no se usa en medicina. [10] Como tal, ya no se comercializa. [6] [16]

Usos médicos

Anteriormente, el noretinodrel se utilizaba en combinación con el estrógeno mestranol en el tratamiento de trastornos ginecológicos y menstruales y como píldora anticonceptiva combinada . [8] [14] También se ha utilizado en el tratamiento de la endometriosis en dosis altas de 40 a 100 mg/día. [17] El medicamento se ha descontinuado y ya no se comercializa ni se usa con fines médicos. [10] [16] [18]

Contraindicaciones

No se han observado efectos adversos en lactantes cuyas madres fueron tratadas con noretinodrel. [6] Debido a esto, la Academia Americana de Pediatría ha considerado que el noretinodrel es generalmente compatible con la lactancia materna. [6]

Efectos secundarios

Se ha informado de un caso de signos de masculinización en una niña cuya madre fue tratada con noretinodrel por amenaza de aborto espontáneo durante el embarazo . [6] [19] [20]

Sobredosis

Interacciones

Farmacología

Farmacodinamia

Noretisterona (δ 4 -noretynodrel), un metabolito activo del noretynodrel.

El noretinodrel tiene una actividad progestágena débil, una actividad estrogénica débil y una actividad androgénica nula o muy débil . [3] Se considera un profármaco y, por esta razón, los metabolitos del noretinodrel juegan un papel importante en su actividad biológica . [3] Como tal, la farmacodinámica del noretinodrel no se puede entender sin referencia a su metabolismo . [3]

El noretinodrel está estrechamente relacionado con la noretisterona y la tibolona, ​​que son el isómero δ 4 y el derivado 7α- metil del noretinodrel, respectivamente. [2] [21] Se metaboliza de manera muy similar a la tibolona, ​​mientras que el metabolismo de la noretisterona difiere. [2] Tanto el noretinodrel como la tibolona se transforman en metabolitos 3α- y 3β-hidroxilados y un metabolito isómero δ 4 (en el caso del noretinodrel, este es la noretisterona), mientras que la noretisterona no es 3α- o 3β-hidroxilada (y por supuesto no forma un metabolito isómero δ 4 ). [2] [21] Los principales metabolitos del noretinodrel son el 3α-hidroxinoretinodrel y, en menor medida, el 3β-hidroxinoretinodrel, formados respectivamente por las 3α- y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasas ( AKR1C1 – 4 ), mientras que el isómero δ 4 noretisterona es un metabolito menor formado en pequeñas cantidades. [2]

Se considera que la tibolona es un profármaco de sus metabolitos 3α- y 3β-hidroxilados y δ 4 -isomerizados. [2] También se cree que el noretinodrel es un profármaco, ya que se metaboliza y se elimina rápidamente de la circulación y muestra una afinidad relativa muy débil por el receptor de progesterona (PR), aunque parece formar noretisterona solo en cantidades menores. [2] [5] [13]

Afinidades relativas (%) de noretinodrel, tibolona y metabolitos
CompuestoNombre en claveRelaciones públicasInformación sobre herramientas Receptor de progesteronaArkansasReceptor de andrógenosESReceptor de estrógenoGRAMOInformación sobre herramientas Receptor de glucocorticoidesSEÑORInformación sobre herramientas Receptor de mineralocorticoidesSHBGInformación sobre herramientas Globulina transportadora de hormonas sexualesCBGGlobulina transportadora de corticosteroides
Noretinodrel–6020000
  Noretisterona ( δ4 - NYD )–67–751500–10–3160
  3α-Hidroxinoretinodrel–???????
  3β-Hidroxinoretinodrel–???????
  Etinilestradiol–15–251–31121–3<10,18<0,1
Tibolona ( 7α-Me-NYD )ORG-OD-14661????
  Δ 4 -TibolonaORG-OM-38903510210
  3α-HidroxitibolonaORG-4094034–60???
  3β-HidroxitibolonaORG-301260043–290???
  7α-Metiletilenilestradiol–???????
Notas: Los valores son porcentajes (%). Los ligandos de referencia (100%) fueron promegestona para el PR.Información sobre herramientas sobre el receptor de progesterona, metribolona para la ARReceptor de andrógenos con información sobre herramientas, E2 para urgenciasReceptor de estrógeno con información sobre herramientas, DEXAInformación sobre herramientas sobre dexametasonaPara el GRReceptor de glucocorticoides con información sobre herramientas, aldosterona para el MRInformación sobre herramientas sobre el receptor de mineralocorticoides, DHTInformación sobre herramientas sobre dihidrotestosteronaPara SHBGInformación sobre herramientas sobre la globulina transportadora de hormonas sexuales, y cortisol para CBGGlobulina transportadora de corticosteroides. Fuentes: Ver plantilla.
Afinidades relativas (%) de noretisterona , metabolitos y profármacos
CompuestoEscribe aRelaciones públicasInformación sobre herramientas Receptor de progesteronaArkansasReceptor de andrógenosESReceptor de estrógenoGRAMOInformación sobre herramientas Receptor de glucocorticoidesSEÑORInformación sobre herramientas Receptor de mineralocorticoidesSHBGInformación sobre herramientas Globulina transportadora de hormonas sexualesCBGGlobulina transportadora de corticosteroides
Noretisterona–67–751500–10–3160
5α-DihidronoretisteronaMetabolito252700???
3α,5α-tetrahidronoretisteronaMetabolito100–10???
3α,5β-tetrahidronoretisteronaMetabolito?00????
3β,5α-tetrahidronoretisteronaMetabolito100–80???
EtinilestradiolMetabolito15–251–31121–300,180
Acetato de noretisteronaProfármaco205100??
Enantato de noretisteronaProfármaco???????
NoretinodrelProfármaco6020000
EtinodiolProfármaco1011–180???
Diacetato de etinodiolProfármaco10000??
LinestrenolProfármaco11300??
Notas: Los valores son porcentajes (%). Los ligandos de referencia (100%) fueron promegestona para el PR.Información sobre herramientas sobre el receptor de progesterona, metribolona para la ARReceptor de andrógenos con información sobre herramientas, estradiol para el ERReceptor de estrógeno con información sobre herramientas, dexametasona para el GRReceptor de glucocorticoides con información sobre herramientas, aldosterona para el MRInformación sobre herramientas sobre el receptor de mineralocorticoides, dihidrotestosterona para SHBGInformación sobre herramientas sobre la globulina transportadora de hormonas sexuales, y cortisol para CBGGlobulina transportadora de corticosteroidesNotas al pie: a = metabolito activo o inactivo , profármaco o ninguno de los dos. Fuentes: Ver plantilla.

Actividad progestágena

El noretinodrel es un progestágeno relativamente débil , con solo alrededor de una décima parte de la actividad progestágena de la noretisterona. [10] La dosis inhibidora de la ovulación del noretinodrel es de 4,0 mg/día, en relación con los 0,4 mg/día en el caso de la noretisterona. [1] Por el contrario, la dosis de transformación endometrial del noretinodrel es de 150 mg por ciclo, en relación con los 120 mg por ciclo de la noretisterona. [1] En términos de PR, el noretinodrel posee solo alrededor del 6 al 19% de la afinidad de la noretisterona por el PR A , mientras que la afinidad de los dos fármacos por el PR B es similar (el noretinodrel posee el 94% de la afinidad de la noretisterona por el PR B ). [21] La tibolona y el metabolito isómero δ 4 de la tibolona tienen una afinidad similar por los PR que el noretinodrel y la noretisterona, respectivamente, mientras que los metabolitos 3α- y 3β-hidroxilados de la tibolona prácticamente carecen de afinidad por los PR. [21] Dado que se sabe que el esteroide anabólico / andrógeno estructuralmente relacionado trestolona (7α-metil-19-nortestosterona) es un potente progestágeno, [22] lo que sugiere que una sustitución 7α-metilo no interfiere con la actividad progestágena, es probable que el 3α- y el 3β-hidroxinoretinodrel carezcan de afinidad por el PR de manera similar a los metabolitos 3α- y 3β-hidroxilados de la tibolona. [21]

Actividad androgénica

Se ha dicho que el noretinodrel no posee actividad androgénica o solo posee una actividad androgénica muy débil . [8] [11] [12] Esto contrasta con la noretisterona, que muestra una androgenicidad leve pero significativa. [8] [3] En relación con la noretisterona, el noretinodrel tiene una afinidad entre un 45 y un 81 % menor por el receptor de andrógenos (AR). [21] De acuerdo con esto, no se han observado efectos androgénicos (como hirsutismo , agrandamiento del clítoris o cambios en la voz ) con el noretinodrel incluso cuando se usa en dosis grandes (p. ej., 60 mg/día) durante períodos prolongados de tiempo (9 a 12 meses) en el tratamiento de mujeres con endometriosis . [23] Además, no se ha encontrado que el noretinodrel virilice los fetos femeninos , a diferencia de muchas otras progestinas derivadas de la testosterona, incluidas la etisterona , la noretisterona y el acetato de noretisterona . [24] Sin embargo, se ha observado al menos un caso de pseudohermafroditismo (genitales virilizados) que puede haberse debido al noretinodrel. [20] El metabolito isómero δ 4 de la tibolona muestra una afinidad dramática y desproporcionadamente aumentada por el AR en relación con la noretisterona y el noretinodrel (5,7 a 18,5 veces mayor que la de la noretisterona), lo que indica que el grupo 7α-metilo de la tibolona aumenta notablemente su actividad androgénica y es responsable de los mayores efectos androgénicos de la tibolona en relación con el noretinodrel. [21]

Actividad estrogénica

El noretinodrel, a diferencia de la mayoría de las progestinas pero de manera similar al diacetato de etinodiol , tiene cierta actividad estrogénica . [11] En relación con otras progestinas de 19-nortestosterona, se dice que el noretinodrel posee una actividad estrogénica mucho más fuerte. [5] En la prueba de Allen-Doisy de estrogenicidad en animales, se ha informado que el noretinodrel posee una actividad estrogénica 100 veces mayor que la noretisterona. [3] Mientras que la noretisterona prácticamente no tiene afinidad por los receptores de estrógeno (RE), el noretinodrel muestra cierta afinidad, aunque muy débil, tanto por el ERα como por el ERβ (en términos de afinidad de unión relativa , 0,7% y 0,22% de la del estradiol , respectivamente). [21] [25] Nunca se ha evaluado la actividad estrogénica del 3α- y 3β-hidroxinoretinodrel. [2] Sin embargo, mientras que la tibolona muestra una afinidad similar por los ER que el noretinodrel, los metabolitos 3α- y 3β-hidroxilados de la tibolona tienen una afinidad varias veces mayor por los ER. [2] [21] Como tal, los metabolitos 3α- y 3β-hidroxilados del noretinodrel también pueden mostrar una mayor actividad estrogénica, y esto puede explicar los efectos estrogénicos conocidos del noretinodrel. [2] [21]

El isómero δ 4 de la tibolona, ​​de manera similar a la noretisterona, prácticamente carece de afinidad por los ER. [21] Ni la tibolona ni sus metabolitos se aromatizan, mientras que la trestolona se aromatiza fácilmente de manera similar a la testosterona y la 19-nortestosterona, y por estas razones, es poco probable que el noretinodrel o sus metabolitos, aparte de la noretisterona, se aromaticen tampoco. [26] Como tal, es probable que la aromatización no desempeñe un papel en la actividad estrogénica de la tibolona o el noretinodrel. [26] Sin embargo, existe controversia sobre este asunto, y otros investigadores han sugerido que la tibolona y el noretinodrel pueden aromatizarse en pequeñas cantidades a estrógenos altamente potentes ( etinilestradiol y su derivado 7α-metil, respectivamente). [27] [28]

Farmacocinética

El noretinodrel se absorbe rápidamente tras la administración oral y se metaboliza rápidamente , desapareciendo de la circulación en 30 minutos. [29] [5] En términos de unión a proteínas plasmáticas , el noretinodrel se une a la albúmina y no muestra afinidad por la globulina transportadora de hormonas sexuales o la globulina transportadora de corticosteroides . [1] Sin embargo, la unión a proteínas plasmáticas de sus metabolitos , como la noretisterona , puede diferir. [3]

Los principales metabolitos del noretinodrel en la circulación son el 3α-hidroxinoretinodrel (formado por 3α-HSDDescripción de herramienta 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa) y en menor medida 3β-hidroxinoretinodrel (formado por 3β-HSDDescripción de herramienta 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa), y los metabolitos menores del noretinodrel son la noretisterona (formada por la δ 5-4 -isomerasa ) y posiblemente el etinilestradiol (formado por la aromatasa o posiblemente otras enzimas del citocromo P450 , probablemente monooxigenasas ). [3] [2] [4] [29] Debido a su semivida de eliminación muy corta y sus bajas afinidades por los receptores de hormonas esteroides en los ensayos de unión al receptor , se considera que el noretinodrel es un profármaco que se transforma rápidamente en sus metabolitos activos en los intestinos y el hígado después de la administración oral. [1] [3] [5] [13] Algunos investigadores han afirmado que es específicamente un profármaco de la noretisterona. [1] [3] [13] Sin embargo, según otros investigadores, debido a la falta de investigación, no hay datos suficientes para demostrar de manera inequívoca que este sea el caso en la actualidad. [13]

Aproximadamente el 1% de una dosis oral de noretinodrel se detecta en la leche materna . [6]

Se ha revisado la farmacocinética del noretinodrel. [30]

Química

El noretinodrel, también conocido como 17α-etinil-δ 5(10) -19-nortestosterona o como 17α-etinilestr-5(10)-en-17β-ol-3-ona, es un esteroide estrano sintético y un derivado de la testosterona . [18] [31] Es específicamente un derivado de la testosterona que ha sido etinilado en la posición C17α, desmetilado en la posición C19 y deshidrogenado (es decir, tiene un doble enlace ) entre las posiciones C5 y C10). [18] [31] Como tal, el noretinodrel también es un derivado combinado de nandrolona (19-nortestosterona) y etisterona (17α-etiniltestosterona). [18] [31] Además, es un isómero de la noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona) en el que el doble enlace C4 ha sido reemplazado por un doble enlace entre las posiciones C5 y C10. [18] [31] Por esta razón, el noretinodrel también se conoce como 5(10)-noretisterona. [18] [31] Pocas otras progestinas de 19-nortestosterona comparten el doble enlace C5(10) del noretinodrel, pero los ejemplos de una pareja que sí lo hacen incluyen la tibolona , ​​el derivado de metilo C7α del noretinodrel (es decir, 7α-metilnoretinodrel), y la norgesterona , el análogo de vinilo C17α del noretinodrel. [18] [31]

Síntesis

Se han publicado síntesis químicas de noretinodrel. [31] [30]

Historia

El noretinodrel fue sintetizado por primera vez por Frank B. Colton de GD Searle & Company en 1952, y esto fue precedido por la síntesis de noretisterona por Luis E. Miramontes y Carl Djerassi de Syntex en 1951. [8] En 1957, tanto el noretinodrel como la noretisterona, en combinación con mestranol , fueron aprobados en los Estados Unidos para el tratamiento de trastornos menstruales . [15] En 1960, el noretinodrel, en combinación con mestranol (como Enovid ), se introdujo en los Estados Unidos como el primer anticonceptivo oral, y la combinación de noretisterona y mestranol siguió en 1963 como el segundo anticonceptivo oral en ser introducido. [15] En 1988, Enovid, junto con otros anticonceptivos orales que contenían altas dosis de estrógeno, se suspendió. [32] [33]

El noretinodrel se estudió por primera vez en el tratamiento de la endometriosis en 1961 y fue la primera progestina que se investigó para el tratamiento de la afección. [17]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Noretynodrel es la DCITooltip Nombre común internacionaldel fármaco mientras que el noretinodrel es su USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidosy PROHIBIRDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña. [6] [16] [18] [31] También se le conoce por su nombre de código de desarrollo SC-4642 . [6] [16] [18] [31]

Nombres de marca

Noretynodrel se ha comercializado solo bajo las marcas Enidrel, Orgametril y Previson y en combinación con mestranol bajo las marcas Conovid, Conovid E, Enavid, Enavid E, Enovid, Enovid E, Norolen y Singestol. [9]

Disponibilidad

El noretinodrel ya no está disponible en ninguna formulación en los EE. UU. [34] y no parece que todavía se comercialice en ningún otro país. [16] [18]

Véase también

Referencias

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