didrogesterona
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| Datos clínicos | |
|---|---|
| Nombres comerciales | Duphaston, otros [1] |
| Otros nombres | Isopregnenona; Dehidroprogesterona; Didrogesterona; 6-Dehidroretroprogesterona; 9β,10α-Pregna-4,6-dieno-3,20-diona; NSC-92336 [2] [3] |
| AHFS / Drogas.com | Nombres internacionales de medicamentos |
| Vías de administración | Por la boca |
| Clase de droga | Progestágeno ; Progestina |
| Código ATC |
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| Estatus legal | |
| Estatus legal |
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| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 28% [4] [5] |
| Unión de proteínas | ? (probablemente a la albúmina ) [6] [7] |
| Metabolismo | Hepático : AKR1C1 , AKR1C3 , CYP3A4 [10] [8] |
| Metabolitos | 20α-DHDInformación sobre herramientas 20α-dihidrodidrogesterona(exclusivamente a través de AKR1C1 y AKRC13) [8] |
| Vida media de eliminación | Padre : 5–7 horas [9] Metabolito : 14–17 horas [9] |
| Excreción | Orina |
| Identificadores | |
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| Número CAS |
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| Identificador de centro de PubChem |
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| Banco de medicamentos |
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| Araña química |
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| UNIVERSIDAD |
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| BARRIL |
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| EBICh |
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| Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Tarjeta informativa de la ECHA | 100.005.280 |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C21H28O2 |
| Masa molar | 312,453 g·mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
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| Punto de fusión | 144 °C (291 °F) |
| Punto de ebullición | 463 °C (865 °F) |
| Solubilidad en agua | Insoluble mg/mL (20 °C) |
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| (verificar) | |
La didrogesterona , que se vende bajo la marca Duphaston entre otras, [1] es un medicamento a base de progestina que se utiliza para una variedad de indicaciones, incluyendo amenaza de aborto o aborto recurrente durante el embarazo , sangrado disfuncional , infertilidad debido a insuficiencia lútea , dismenorrea , endometriosis , amenorrea secundaria , ciclos irregulares , síndrome premenstrual y como componente de la terapia hormonal menopáusica . [7] Se toma por vía oral . [7]
Los efectos secundarios de la didrogesterona incluyen irregularidades menstruales , dolor de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos y otros. [11] [12] La didrogesterona es una progestina o un progestágeno sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona . [7] [13] El medicamento es un progestágeno atípico y no inhibe la ovulación . [7] [14] Tiene una actividad antimineralocorticoide débil y ninguna otra actividad hormonal importante. [7] [13]
La didrogesterona se desarrolló en la década de 1950 y se introdujo para uso médico en 1961. [15] Está disponible ampliamente en toda Europa , incluido el Reino Unido , y también se comercializa en Australia y otras partes del mundo. [3] [15] El medicamento estaba disponible anteriormente en los Estados Unidos , [15] pero se ha descontinuado en ese país. [16]
Usos médicos
La didrogesterona ha demostrado ser eficaz en una variedad de condiciones asociadas con la deficiencia de progesterona, [17] infertilidad debido a insuficiencia lútea [18] [19] incluyendo amenaza de aborto , [20] aborto habitual o recurrente, [21] trastornos menstruales [22] síndrome premenstrual, [23] y endometriosis. [24] La didrogesterona también se ha registrado como un componente de la terapia hormonal menopáusica [25] para contrarrestar los efectos del estrógeno sin oposición en el endometrio en personas con un útero intacto.
Trastornos ginecológicos
La dismenorrea primaria o esencial es un fenómeno ginecológico muy común que experimentan las mujeres durante sus años reproductivos. Los estudios clínicos han demostrado un alivio de los síntomas y una reducción del dolor con el tratamiento de la dismenorrea con didrogesterona. [26] La amenorrea secundaria no es una enfermedad específica, sino un síntoma. Se ha descubierto que la didrogesterona induce adecuadamente el sangrado dentro de un endometrio suficientemente preparado con estrógenos. Cuando se encuentran niveles bajos de estradiol , el tratamiento con didrogesterona es más eficaz cuando se complementa con estrógenos . [27]
La endometriosis es una enfermedad crónica que puede causar dismenorrea grave, progresiva y, en ocasiones, incapacitante, dolor pélvico , dispareunia e infertilidad . La didrogesterona alivia el dolor sin inhibir la ovulación, de modo que las pacientes pueden quedarse embarazadas durante el tratamiento. La didrogesterona es especialmente adecuada en los casos en que la mujer desea quedarse embarazada y para prevenir problemas de sangrado. [28] La didrogesterona produce reducciones estadísticamente significativas de los síntomas de dolor pélvico, dismenorrea y dispareunia después del primer ciclo de tratamiento para el tratamiento de la endometriosis postlaparoscópica . [26] La cantidad y la duración del sangrado menstrual también se reducen significativamente y, a partir del final del tercer mes en adelante, el sangrado se consideró normal en la mayoría de las pacientes. Se observó una mejoría de la endometriosis en el 71% de las pacientes.
La didrogesterona ha demostrado una eficacia razonable para aliviar una serie de síntomas del síndrome premenstrual, como cambios de humor y síntomas físicos. [23] Se ha descubierto que el tratamiento cíclico con dosis bajas (10 mg/día) de didrogesterona es eficaz en el tratamiento de los cambios fibroquísticos en las mamas y el dolor mamario asociado . [29]
Infertilidad y aborto espontáneo
La didrogesterona oral es un medicamento eficaz, bien tolerado y aceptado entre los pacientes, y puede considerarse para el apoyo lúteo de rutina . La ventaja de la didrogesterona es la administración oral, fácil de usar y mejor cumplimiento del paciente , lo que resulta en una alta puntuación de satisfacción de la didrogesterona oral en el apoyo lúteo de los ciclos de FIV / ICSI . [30] La administración oral de progestinas didrogesterona al menos tiene una tasa de nacidos vivos similar a la de las cápsulas de progesterona vaginal cuando se usa para el apoyo lúteo en la transferencia de embriones , sin evidencia de un mayor riesgo de aborto espontáneo . [31] [32]
La amenaza de aborto espontáneo se define como un sangrado durante las primeras 20 semanas de embarazo mientras el cuello uterino está cerrado. Es la complicación más común del embarazo y se presenta en el 20% de todos los embarazos. El aborto recurrente se define como la pérdida de tres o más embarazos consecutivos. La didrogesterona se asocia con una reducción significativa de aproximadamente el doble en la tasa de abortos espontáneos en comparación con la atención estándar en los abortos espontáneos recurrentes y en amenaza de aborto, con efectos secundarios mínimos. [21] [33]
Terapia hormonal
El objetivo de la terapia hormonal menopáusica es aumentar activamente los niveles circulantes de estrógeno para controlar los sofocos y prevenir los efectos a largo plazo de la menopausia , como la reabsorción ósea y los cambios desfavorables en los lípidos sanguíneos . La administración de estradiol detiene o revierte los cambios atróficos que se producen debido a la pérdida de estradiol endógeno durante la menopausia. [34]
El estrógeno promueve el crecimiento de las células endometriales y en mujeres posmenopáusicas con un útero intacto, la monoterapia con estrógenos da como resultado un desarrollo endometrial continuo sin los cambios secretores fisiológicos que normalmente produce la progesterona. Esta acción se asocia con una mayor incidencia de hiperplasia y carcinoma endometrial . Por lo tanto, la protección adicional con progestágenos es importante en pacientes con un útero intacto que reciben terapia con estrógenos. La didrogesterona contrarresta el efecto proliferativo de los estrógenos en el endometrio y asegura la transición a un patrón secretor y un desprendimiento cíclico del endometrio en regímenes de terapia hormonal menopáusica seriada. La didrogesterona protege eficazmente contra la ontogénesis de la hiperplasia endometrial. A diferencia de los progestágenos androgénicos, la didrogesterona no revierte los beneficios que produce el estradiol en los perfiles lipídicos y el metabolismo de los carbohidratos. En un régimen de terapia hormonal menopáusica combinada y continua, la didrogesterona retarda la proliferación del endometrio de modo que permanece atrófico o inactivo. [35]
Formularios disponibles
La didrogesterona está disponible en forma de comprimidos orales de 10 mg tanto solos como en combinación con estradiol . [36] [37]
Contraindicaciones
Efectos secundarios
Las reacciones adversas relacionadas con la medicación notificadas con mayor frecuencia en personas que toman didrogesterona sin un estrógeno en ensayos clínicos de indicaciones han incluido irregularidades menstruales , dolores de cabeza , migrañas , náuseas , dolor en los senos , distensión abdominal y aumento de peso . [11] [12] El uso de progestinas, en particular acetato de medroxiprogesterona , en el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos se ha asociado con un mayor riesgo de coágulos sanguíneos [38] y cáncer de mama en un estudio realizado por la Women's Health Initiative . Si bien el estudio no involucró a la didrogesterona, es posible, pero no seguro, que también aumente estos riesgos. [39]
La didrogesterona se ha prescrito y utilizado en más de 10 millones de embarazos en todo el mundo. No se han observado efectos nocivos debido al uso de didrogesterona durante el embarazo. La didrogesterona es segura para su uso durante el embarazo solo cuando la prescribe e indica un médico . [40] Los estudios no han demostrado ninguna incidencia de disminución de la fertilidad debido a la didrogesterona en dosis terapéuticas. [40] La prueba de Ames no encontró evidencia de posibles propiedades mutagénicas o tóxicas. [41]
| Estudiar | Terapia | Cociente de riesgo ( IC del 95%)Intervalo de confianza de la información sobre herramientas) |
|---|---|---|
| E3N-EPIC: Fournier y otros (2005) | Estrógeno solo | 1,1 (0,8–1,6) |
| Estrógeno más progesterona Estrógeno transdérmico Estrógeno oral | 0,9 (0,7–1,2) 0,9 (0,7–1,2) Sin eventos | |
| Estrógeno más progestina Estrógeno transdérmico Estrógeno oral | 1,4 (1,2–1,7) 1,4 (1,2–1,7) 1,5 (1,1–1,9) | |
| E3N-EPIC: Fournier y otros (2008) | Estrógeno oral solo | 1,32 (0,76–2,29) |
| Estrógeno oral más progestágeno Progesterona Didrogesterona Medrogestona Acetato de clormadinona Acetato de ciproterona Promegstone Acetato de nomegestrol Acetato de noretisterona Acetato de medroxiprogesterona | No analizado a 0,77 (0,36–1,62) 2,74 (1,42–5,29) 2,02 (1,00–4,06) 2,57 (1,81–3,65) 1,62 (0,94–2,82) 1,10 (0,55–2,21) 2,11 (1,56–2,86) 1,48 (1,02–2,16) | |
| Estrógeno transdérmico solo | 1,28 (0,98–1,69) | |
| Estrógeno más progestágeno transdérmico Progesterona Didrogesterona Medrogestona Acetato de clormadinona Acetato de ciproterona Promegstone Acetato de nomegestrol Acetato de noretisterona Acetato de medroxiprogesterona | 1,08 (0,89–1,31) 1,18 (0,95–1,48) 2,03 (1,39–2,97) 1,48 (1,05–2,09) No analizado a 1,52 (1,19–1,96) 1,60 (1,28–2,01) No analizado a No analizado a | |
| E3N-EPIC: Fournier y otros (2014) | Estrógeno solo | 1,17 (0,99–1,38) |
| Estrógeno más progesterona o didrogesterona | 1.22 (1.11–1.35) | |
| Estrógeno más progestina | 1,87 (1,71–2,04) | |
| CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013) | Estrógeno solo | 1,19 (0,69–2,04) |
| Estrógeno más progestágeno Progesterona Progestinas Derivados de la progesterona Derivados de la testosterona | 1,33 (0,92–1,92) 0,80 (0,44–1,43) 1,72 (1,11–2,65) 1,57 (0,99–2,49) 3,35 (1,07–10,4) | |
| Notas a pie de página: a = No analizado, menos de 5 casos. Fuentes : Ver plantilla. | ||
| Estudiar | Terapia | Cociente de riesgo ( IC del 95%)Intervalo de confianza de la información sobre herramientas) |
|---|---|---|
| E3N-EPIC: Fournier y otros (2005) a | Estrógeno transdérmico más progesterona <2 años 2–4 años ≥4 años | 0,9 (0,6–1,4) 0,7 (0,4–1,2) 1,2 (0,7–2,0) |
| Estrógeno transdérmico más progestina <2 años 2–4 años ≥4 años | 1,6 (1,3–2,0) 1,4 (1,0–1,8) 1,2 (0,8–1,7) | |
| Estrógeno oral más progestina <2 años 2–4 años ≥4 años | 1,2 (0,9–1,8) 1,6 (1,1–2,3) 1,9 (1,2–3,2) | |
| E3N-EPIC: Fournier y otros (2008) | Estrógeno más progesterona <2 años 2–4 años 4–6 años ≥6 años | 0,71 (0,44–1,14) 0,95 (0,67–1,36) 1,26 (0,87–1,82) 1,22 (0,89–1,67) |
| Estrógeno más didrogesterona <2 años 2–4 años 4–6 años ≥6 años | 0,84 (0,51–1,38) 1,16 (0,79–1,71) 1,28 (0,83–1,99) 1,32 (0,93–1,86) | |
| Estrógeno más otros progestágenos <2 años 2–4 años 4–6 años ≥6 años | 1,36 (1,07–1,72) 1,59 (1,30–1,94) 1,79 (1,44–2,23) 1,95 (1,62–2,35) | |
| E3N-EPIC: Fournier y otros (2014) | Estrógenos más progesterona o didrogesterona <5 años ≥5 años | 1,13 (0,99–1,29) 1,31 (1,15–1,48) |
| Estrógeno más otros progestágenos <5 años ≥5 años | 1,70 (1,50–1,91) 2,02 (1,81–2,26) | |
| Notas al pie: a = No se analizó la terapia oral con estrógenos más progesterona porque hubo un bajo número de mujeres que utilizaron esta terapia. Fuentes : Ver plantilla. | ||
Sobredosis
No hay suficientes datos clínicos que respalden la sobredosis en humanos. La dosis máxima de didrogesterona administrada a humanos hasta la fecha fue de 360 mg por vía oral, y se encontró que el medicamento era bien tolerado en esta dosis. [ cita requerida ] No existen antídotos para la sobredosis, y el tratamiento debe basarse en los síntomas . [40] En ensayos de toxicidad aguda, las dosis LD50 en ratas fueron superiores a 4.640 mg/kg por vía oral. [42] [43]
Interacciones
En la terapia hormonal para la menopausia, la didrogesterona se administra junto con un estrógeno. Por lo tanto, se ha evaluado la interacción entre la didrogesterona y los estrógenos y no se ha observado ninguna interacción clínicamente significativa. [ cita requerida ]
Farmacología
Farmacodinamia
La didrogesterona es un progestágeno altamente selectivo y, debido a su estructura única, a diferencia de la progesterona y muchas otras progestinas , se une casi exclusivamente al receptor de progesterona (PR). [44] La afinidad de la didrogesterona por el PR es relativamente baja, aproximadamente el 16% de la de la progesterona. [45] [46] Sin embargo, in vivo , la didrogesterona es comparativamente mucho más potente por vía oral , con una dosis equivalente, en términos de proliferación endometrial , que es de 10 a 20 veces menor que la de la progesterona. [47] Esto se debe a las diferencias farmacocinéticas entre los dos medicamentos, a saber, la biodisponibilidad mejorada y la estabilidad metabólica con la didrogesterona, así como la actividad progestágena adicional de sus metabolitos . [13] La didrogesterona se une a las dos isoformas principales del PR, el PR-A y el PR-B , y las activa, con una relación de selectividad similar entre los dos receptores que la de la progesterona y con una eficacia menor en los receptores en relación con la progesterona. [45] El principal metabolito activo de la didrogesterona, la 20α-dihidrodidrogesterona (20α-DHD), también tiene actividad progestágena, pero con una potencia muy reducida en relación con la didrogesterona. [45] Al igual que con otros progestágenos, la didrogesterona tiene efectos antiestrogénicos funcionales en ciertos tejidos , por ejemplo en el endometrio , e induce la transformación secretora endometrial . [7]
La didrogesterona no se une de forma importante al receptor de andrógenos , estrógenos o glucocorticoides . [46] [45] Como tal, carece de actividad androgénica o antiandrogénica , estrogénica o antiestrogénica , y glucocorticoide o antiglucocorticoide . [44] [7] [45] Sin embargo, de forma similar a la progesterona, la didrogesterona se une al receptor de mineralocorticoides y posee actividad antimineralocorticoide , pero solo débilmente. [7] [45] Al igual que otras progestinas, pero a diferencia de la progesterona, que forma metabolitos neuroesteroides sedantes , la didrogesterona no puede metabolizarse de forma similar y, por esta razón, no es sedante. [7] El medicamento y la 20α-DHD no inhiben la 5α-reductasa . [45] Se ha descubierto que la didrogesterona inhibe la contractilidad del miometrio a través de un mecanismo independiente del receptor de progesterona indefinido in vivo en ratas preñadas e in vitro en tejido humano en concentraciones en las que la progesterona y otros progestágenos no lo hacen. [48]
Perfil progestágeno atípico
Debido a su actividad progestágena, la didrogesterona puede producir efectos antigonadotrópicos en dosis suficientes en animales. [49] Sin embargo, no suprime la secreción de gonadotropinas , hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH), ni inhibe la ovulación en dosis clínicas típicas en humanos. [7] [14] [50] Las dosis orales de didrogesterona de 5 a 40 mg/día en los días 5 a 25 del ciclo no suprimen la ovulación (evaluada mediante pregnanediol urinario y laparotomía ), y un estudio encontró que la ovulación persistió incluso en mujeres tratadas con una dosis oral de hasta 400 mg/día (evaluada mediante inspección visual de los ovarios ). [51] [14] Asimismo, una inyección intramuscular de 100 mg de didrogesterona en suspensión acuosa microcristalina en el primer a tercer día del ciclo no interfirió con el desarrollo de un patrón ovulatorio de contracciones uterinas espontáneas en las mujeres. [14] [52] Sin embargo, existen un par de estudios contradictorios sobre el tema de la inhibición de la ovulación por didrogesterona, con hallazgos de inhibición parcial o total de la ovulación por didrogesterona oral. [14] Esto incluyó la prevención de los picos de LH y FSH a mitad del ciclo y el aumento de la temperatura corporal y la excreción de pregnanediol en la fase lútea . [14] No obstante, el consenso general entre los investigadores parece ser que la didrogesterona no inhibe la ovulación en las mujeres. [14] La aparente incapacidad de la didrogesterona para prevenir la ovulación contrasta con todos los demás progestágenos utilizados clínicamente, excepto la trengestona , que está estrechamente relacionada con la didrogesterona. [51] [53] De manera similar a la trengestona, pero también a diferencia de todos los demás progestágenos utilizados clínicamente, la didrogesterona no tiene un efecto hipertérmico en humanos (es decir, no aumenta la temperatura corporal ). [7] [53] [54]
Se ha dicho que la falta de inhibición de la ovulación y el efecto hipertérmico con derivados de la retroprogesterona como la didrogesterona pueden representar una disociación de la actividad progestágena periférica y central . [55] [56] Sin embargo, un derivado de la retroprogesterona relacionado, la trengestona, tampoco inhibe la ovulación ni produce un efecto hipertérmico sino que tiene un efecto inductor sobre la ovulación . [53]
Mientras que todas las demás progestinas evaluadas se asocian con un mayor riesgo de cáncer de mama cuando se combinan con un estrógeno en mujeres posmenopáusicas, ni la progesterona oral ni la didrogesterona se asocian con un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama (aunque el riesgo de cáncer de mama no es significativamente mayor con didrogesterona). [57] [58] [59] De manera similar, al igual que la progesterona oral pero a diferencia de otras progestinas, la didrogesterona no parece aumentar aún más el riesgo de tromboembolia venosa cuando se usa en combinación con un estrógeno oral. [60] [61] La didrogesterona también puede proporcionar una protección endometrial inferior en relación con otras progestinas como el acetato de medroxiprogesterona y el acetato de noretisterona , con un riesgo significativamente mayor de cáncer de endometrio en combinación con un estrógeno con terapia a largo plazo (>5 años). [62] [63] [64]
Otra actividad
La didrogesterona estimula débilmente la proliferación de células de cáncer de mama MCF-7 in vitro , una acción que es independiente de los PR clásicos y que, en cambio, está mediada por el componente de membrana del receptor de progesterona-1 (PGRMC1). [65] Algunas otras progestinas también son activas en este ensayo, mientras que la progesterona actúa de manera neutral. [65] No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con progesterona, didrogesterona y otras progestinas como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona en estudios clínicos . [66]
Farmacocinética
Absorción
La didrogesterona y su principal metabolito , 20α-DHD, tienen una farmacocinética predecible . La cinética de dosis única es lineal en el rango de dosis oral de 2,5 a 10 mg. La farmacocinética no cambia durante la administración repetida de hasta 20 mg de didrogesterona una vez al día. La didrogesterona se absorbe fácilmente con la administración oral . La biodisponibilidad absoluta de la didrogesterona es en promedio del 28%. [4] Los valores de Tmax varían entre 0,5 y 2,5 horas. [67] El estado estacionario se alcanza después de 3 días de tratamiento. [40] También se ha descubierto que los niveles de 20α-DHD, que es el principal metabolito activo, alcanzan su punto máximo aproximadamente 1,5 horas después de la dosis. [40]
Se ha descubierto que una única inyección intramuscular de 100 mg de didrogesterona en suspensión acuosa microcristalina tiene una duración de acción de 16 a 38 días en términos de efecto biológico clínico en el útero de las mujeres. [14] Este fue específicamente el tiempo hasta el inicio del sangrado por deprivación en mujeres amenorreicas tratadas con estrógenos. [14]
| Compuesto | Forma | Dosis para usos específicos (mg) [c] | Muerto al llegar [d] | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| TFD [y] | POICD [f] | CICD [g] | ||||
| Acetofenida de algestona | Solución de aceite. | – | – | 75–150 | 14–32 días | |
| Caproato de gestonorona | Solución de aceite. | 25–50 | – | – | 8–13 días | |
| Acetato de hidroxiprogestina [h] | Susp. acuosa | 350 | – | – | 9–16 días | |
| Caproato de hidroxiprogestina | Solución de aceite. | 250–500 [i] | – | 250–500 | 5–21 días | |
| Acetato de medroxiprogesterona | Susp. acuosa | 50–100 | 150 | 25 | 14–50+ días | |
| Acetato de megestrol | Susp. acuosa | – | – | 25 | >14 días | |
| Enantato de noretisterona | Solución de aceite. | 100–200 | 200 | 50 | 11–52 días | |
| Progesterona | Solución de aceite. | 200 [yo] | – | – | 2–6 días | |
| Solución acuosa. | ? | – | – | 1–2 días | ||
| Susp. acuosa | 50–200 | – | – | 7–14 días | ||
Notas y fuentes:
| ||||||
Distribución
Se desconoce la unión de la didrogesterona y la 20α-DHD a las proteínas plasmáticas . Sin embargo, en función de la unión de otras progestinas a las proteínas plasmáticas, es probable que se unan a la albúmina y no a la globulina transportadora de hormonas sexuales o a la globulina transportadora de corticosteroides . [6] [7]
Metabolismo
El metabolismo de la didrogesterona ocurre en el hígado . [87] Se metaboliza prácticamente por completo. [87] La vía metabólica primaria es la hidrogenación del grupo 20-ceto principalmente por AKR1C1 y en menor medida AKR1C3 , lo que resulta en 20α-DHD. Este metabolito activo es un progestágeno similar a la didrogesterona, aunque con una potencia mucho menor. [8] Con la administración oral de didrogesterona, los niveles circulantes de 20α-DHD son sustancialmente más altos que los de didrogesterona. [45] Se ha encontrado que las proporciones de 20α-DHD a didrogesterona en términos de niveles máximos y niveles de área bajo la curva (AUC) son 25:1 y 40:1, respectivamente. [45] Por estas razones, a pesar de la menor potencia progestágena relativa de la 20α-DHD, la didrogesterona puede actuar como un profármaco de este metabolito. [45]
El metabolismo de la didrogesterona difiere del de la progesterona. [14] Mientras que el principal metabolito de la progesterona es el pregnanediol , el derivado correspondiente de la didrogesterona, el retropregnanediol, no se puede detectar en la orina con la administración oral de didrogesterona. [14] Todos los metabolitos de la didrogesterona conservan la estructura 4,6-dieno-3-ona y son metabólicamente estables. Como tal, de manera similar a la progesterona, la didrogesterona no sufre aromatización .
Las vidas medias de eliminación medias de la didrogesterona y la 20α-DHD están en el rango de 5 a 7 horas y de 14 a 17 horas, respectivamente. [9]
Excreción
La didrogesterona y sus metabolitos se excretan predominantemente en la orina . La depuración plasmática total se produce a una velocidad de 6,4 l/min. En el plazo de 72 horas, la excreción es prácticamente completa. La 20α-DHD está presente predominantemente en la orina como un conjugado de ácido glucurónico . Aproximadamente el 85% de la dosis oral se elimina con éxito del cuerpo en el plazo de 24 horas. Alrededor del 90% del material excretado es 20α-DHD. [14]
Misceláneas
Se ha revisado la farmacocinética de la didrogesterona. [7] [88]
Química
La didrogesterona, también conocida como 6-dehidro-9β,10α-progesterona o como 9β,10α-pregna-4,6-dieno-3,20-diona, es un esteroide pregnano sintético y un derivado de la progesterona y la retroprogesterona (9β,10α-progesterona). [2] [3] Los derivados de la retroprogesterona como la didrogesterona son análogos de la progesterona en los que el átomo de hidrógeno en el carbono 9 se ha cambiado de la posición α (debajo del plano) a la posición β (encima del plano) y el grupo metilo en el carbono 10 se ha cambiado de la posición β a la posición α. [53] Esta configuración invertida en la didrogesterona da como resultado una geometría espacial "doblada" en la que el plano de los anillos A y B está orientado en un ángulo de 60° por debajo de los anillos C y D. [7] La didrogesterona también tiene un doble enlace adicional entre las posiciones C6 y C7 (configuración 4,6-dien-3-ona). [2] [3] Si bien su estructura química es similar a la de la progesterona, estos cambios dan como resultado que la didrogesterona tenga una actividad oral y una estabilidad metabólica mejoradas, entre otras diferencias, en comparación con la progesterona. [7] [44]
Análogos
Otros derivados de la retroprogesterona y análogos de la didrogesterona incluyen la trengestona (1,6-didehidro-6-clororetroprogesterona) y Ro 6-3129 (16α-etiltio-6-dehidroretroprogesterona). [2] [3]
Síntesis
La didrogesterona se sintetiza y fabrica mediante el tratamiento de la progesterona con exposición a la luz ultravioleta . [44]
Se han publicado síntesis químicas de didrogesterona. [88]
Historia
La didrogesterona es una progestina que fue sintetizada por primera vez por Duphar en la década de 1950 y se introdujo por primera vez en el mercado en 1961. Es única, ya que es el único retroesteroide que está disponible comercialmente y su estructura molecular está estrechamente relacionada con la de la progesterona natural, [13] pero tiene una biodisponibilidad oral mejorada . Se estima que durante el período de 1977 a 2005 [89] alrededor de 38 millones de mujeres fueron tratadas con didrogesterona y que los fetos estuvieron expuestos a la didrogesterona en el útero en más de 10 millones de embarazos. Ha sido aprobada en más de 100 países en todo el mundo. Se comercializa bajo la marca Dydroboon y es fabricada por Mankind Pharma . La didrogesterona fue introducida por primera vez por Duphar, como Duphaston en el Reino Unido en 1961. [15] Posteriormente, se introdujo en los Estados Unidos como Duphaston y Gynorest en 1962 y 1968, respectivamente. [15] Duphaston fue retirado del mercado de los Estados Unidos en 1979, [90] y Gynorest ya no está disponible en los Estados Unidos. [91]
Sociedad y cultura
Nombres genéricos
Didrogesterona es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, y PROHIBIRDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, mientras que la didrogestérona es su DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesay la didrogesterona es su DCITInformación sobre herramientas Denominación Comune Italiana. [2] [3] [15] [92] También se conocía originalmente como isopregnenona . [2] [3] [15] [92] La didrogesterona también se ha denominado retroprogesterona , pero no debe confundirse con retroprogesterona . [93]
Nombres de marca
La didrogesterona se comercializa principalmente bajo las marcas Duphaston (sola) y Femoston (en combinación con estradiol ). [92] [3] También se comercializa o se ha comercializado sola bajo las marcas Dabroston, Divatrone, Dufaston, Duvaron, Dydrofem, Femoston, Gestatron, Gynorest, Prodel, Retrone, Terolut y Zuviston y en combinación con estradiol bajo las marcas Climaston, Femaston y Femphascyl. [1] [3] [2] [15]
Disponibilidad
La didrogesterona está ampliamente disponible en todo el mundo. [92] [3] Se comercializa en el Reino Unido , India , Irlanda , Sudáfrica y Australia , pero no en los Estados Unidos , Canadá o Nueva Zelanda . [92] [3] El medicamento estaba disponible anteriormente en los Estados Unidos, [15] pero desde entonces se ha descontinuado en este país. [16] La didrogesterona también está disponible en otras partes de Europa , así como en América Central y del Sur , Asia y el norte de África . [92] [3]
Referencias
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