Terapia de reemplazo hormonal

Terapia hormonal utilizada para tratar los síntomas de la menopausia

La terapia de reemplazo hormonal ( TRH ), también conocida como terapia hormonal menopáusica o terapia hormonal posmenopáusica , es una forma de terapia hormonal utilizada para tratar los síntomas asociados con la menopausia femenina . [1] [2] Los efectos de la menopausia pueden incluir síntomas como sofocos , envejecimiento acelerado de la piel, sequedad vaginal , disminución de la masa muscular y complicaciones como osteoporosis (pérdida ósea), disfunción sexual y atrofia vaginal . En su mayoría son causados ​​por niveles bajos de hormonas sexuales femeninas (por ejemplo, estrógenos ) que ocurren durante la menopausia. [1] [2]

Los estrógenos y los progestágenos son los principales fármacos hormonales utilizados en la terapia de reemplazo hormonal. La progesterona es la principal hormona sexual femenina que se produce de forma natural y también se fabrica en un fármaco que se utiliza en la terapia hormonal menopáusica. [1] Aunque ambas clases de hormonas pueden tener un beneficio sintomático, el progestágeno se añade específicamente a los regímenes de estrógeno, a menos que se haya extirpado el útero , para evitar el aumento del riesgo de cáncer de endometrio. La terapia de estrógeno sin oposición promueve la hiperplasia endometrial y aumenta el riesgo de cáncer , mientras que el progestágeno reduce este riesgo. [3] [4] A veces también se utilizan andrógenos como la testosterona . [5] La terapia de reemplazo hormonal está disponible a través de una variedad de vías diferentes . [1] [2]

Los efectos a largo plazo de la terapia de reemplazo hormonal en la mayoría de los sistemas orgánicos varían según la edad y el tiempo transcurrido desde la última exposición fisiológica a las hormonas, y puede haber grandes diferencias en los regímenes individuales, factores que han dificultado el análisis de los efectos. [6] La Women's Health Initiative (WHI) es un estudio en curso de más de 27.000 mujeres que comenzó en 1991, con los análisis más recientes que sugieren que, cuando se inicia dentro de los 10 años posteriores a la menopausia, la terapia de reemplazo hormonal reduce la mortalidad por todas las causas y los riesgos de enfermedad coronaria, osteoporosis y demencia; después de 10 años, los efectos beneficiosos sobre la mortalidad y la enfermedad coronaria ya no son evidentes, aunque hay menores riesgos de fracturas de cadera y vertebrales y un mayor riesgo de tromboembolia venosa cuando se toma por vía oral. [7] [8]

La terapia de reemplazo hormonal "bioidéntica" es un avance del siglo XXI y utiliza compuestos manufacturados con "exactamente la misma estructura química y molecular que las hormonas que se producen en el cuerpo humano". [9] Se trata principalmente de esteroides derivados de plantas [10] y pueden ser un componente de preparaciones farmacéuticas registradas o de preparaciones compuestas hechas a medida , siendo estas últimas generalmente no recomendadas por los organismos reguladores debido a su falta de estandarización y supervisión formal. [11] La terapia de reemplazo hormonal bioidéntica no cuenta con una investigación clínica adecuada para determinar su seguridad y eficacia a partir de 2017. [12]

Las indicaciones actuales de uso de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) incluyen el tratamiento a corto plazo de los síntomas de la menopausia , como los sofocos vasomotores o la atrofia vaginal , y la prevención de la osteoporosis . [13]

Usos médicos

Los usos aprobados de la terapia de reemplazo hormonal en los Estados Unidos incluyen el tratamiento a corto plazo de los síntomas de la menopausia, como los sofocos y la atrofia vaginal, y la prevención de la osteoporosis. [13] El Colegio Estadounidense de Obstetricia y Ginecología (ACOG) aprueba la terapia de reemplazo hormonal para el alivio sintomático de los síntomas de la menopausia, [14] y aboga por su uso después de los 65 años en situaciones apropiadas. [15] La reunión anual de 2016 de la Sociedad Norteamericana de Menopausia (NAMS) mencionó que la terapia de reemplazo hormonal puede tener más beneficios que riesgos en mujeres antes de los 60 años. [16]

Una opinión de consenso de expertos publicada por The Endocrine Society afirmó que cuando se toma durante la perimenopausia o los primeros años de la menopausia, la terapia de reemplazo hormonal conlleva menos riesgos que lo publicado anteriormente y reduce la mortalidad por todas las causas en la mayoría de los casos. [17] La ​​Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos (AACE) también ha publicado declaraciones de posición que aprueban la terapia de reemplazo hormonal cuando sea apropiado. [12]

Las mujeres que reciben este tratamiento suelen estar en la menopausia postmenopáusica , perimenopáusica o inducida quirúrgicamente . La menopausia es el cese permanente de la menstruación como resultado de la pérdida de la actividad folicular ovárica, definida como el comienzo doce meses después del ciclo menstrual natural final. Este punto de tiempo de doce meses divide la menopausia en períodos de transición temprana y tardía conocidos como "perimenopausia" y "posmenopausia". [4] La menopausia prematura puede ocurrir si los ovarios se extirpan quirúrgicamente , como se puede hacer para tratar el cáncer de ovario o de útero .

Desde el punto de vista demográfico, la gran mayoría de los datos disponibles corresponden a mujeres estadounidenses posmenopáusicas con enfermedades preexistentes concurrentes y una edad promedio de más de 60 años. [18]

Síntomas de la menopausia

Síntomas de la menopausia

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) se administra a menudo como un alivio a corto plazo de los síntomas de la menopausia durante la perimenopausia . [19] Los posibles síntomas de la menopausia incluyen: [1] [2]

Las más comunes son la pérdida del deseo sexual y la sequedad vaginal . [4] [22]

Función sexual

Atrofia de la mucosa vaginal que ocurre con la menopausia

La terapia hormonal sustitutiva puede ayudar con la falta de deseo sexual y la disfunción sexual que pueden ocurrir con la menopausia. Las encuestas epidemiológicas de mujeres entre 40 y 69 años sugieren que el 75% de las mujeres siguen siendo sexualmente activas después de la menopausia. [4] Con el aumento de la esperanza de vida, las mujeres de hoy viven un tercio o más de sus vidas en un estado posmenopáusico, un período durante el cual la sexualidad saludable puede ser parte integral de su calidad de vida . [23]

La disminución de la libido y la disfunción sexual son problemas comunes en las mujeres posmenopáusicas, una entidad conocida como trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH); sus signos y síntomas pueden mejorarse con la terapia de reemplazo hormonal (TRH). [5] [24] Durante este período se producen varios cambios hormonales, incluida una disminución de los estrógenos y un aumento de la hormona estimulante del folículo . Para la mayoría de las mujeres, la mayor parte del cambio se produce durante las etapas tardías de la perimenopausia y la posmenopausia. [4] También se producen disminuciones de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y de la inhibina (A y B). La testosterona está presente en las mujeres en un nivel más bajo que en los hombres, alcanzando un máximo a los 30 años y disminuyendo gradualmente con la edad; hay menos variación durante la transición menopáusica en relación con el estrógeno y la progesterona. [4]

Una declaración de consenso mundial ha recomendado que la terapia de reemplazo de testosterona posmenopáusica a niveles premenopáusicos puede ser eficaz para el trastorno de hiperactividad sexual. Sin embargo, no se dispone de información de seguridad para el tratamiento con testosterona más allá de dos años de terapia continua y no se recomienda una dosificación por encima de los niveles fisiológicos. [25] Se ha descubierto que los parches de testosterona restauran el deseo sexual en mujeres posmenopáusicas. [26] No hay datos suficientes para evaluar el impacto de la terapia de reemplazo de testosterona en la enfermedad cardíaca y el cáncer de mama, ya que la mayoría de los ensayos incluyeron mujeres que tomaban estrógeno y progesterona concomitantemente y la terapia con testosterona en sí misma es relativamente corta en duración. En el contexto de estos datos limitados, la terapia con testosterona no se ha asociado con eventos adversos. [25]

No todas las mujeres responden, especialmente aquellas con dificultades sexuales preexistentes. [22] La reposición de estrógeno puede restaurar las células vaginales, los niveles de pH y el flujo sanguíneo a la vagina, todos los cuales tienden a deteriorarse al inicio de la menopausia. El dolor o la incomodidad durante las relaciones sexuales parece ser el componente que más responde al estrógeno. [22] También se ha demostrado que tiene efectos positivos en el tracto urinario. [22] El estrógeno también puede reducir la atrofia vaginal y aumentar la excitación sexual , la frecuencia y el orgasmo . [22]

La eficacia de la terapia de reemplazo hormonal puede disminuir en algunas mujeres después de un uso prolongado. [22] Varios estudios también han encontrado que los efectos combinados de la terapia de reemplazo de estrógeno/andrógeno pueden aumentar la libido y la excitación en comparación con el estrógeno solo. [22] La tibolona , ​​un esteroide sintético con propiedades estrogénicas, androgénicas y progestágenas que está disponible en Europa, tiene la capacidad de mejorar el estado de ánimo, la libido y la sintomatología física. En varios estudios controlados con placebo, se han observado mejoras en los síntomas vasomotores, la respuesta emocional, los trastornos del sueño, los síntomas físicos y el deseo sexual, aunque también conlleva un perfil de riesgo similar al de la terapia de reemplazo hormonal convencional. [5]

Músculo y hueso

Hay una disminución significativa del riesgo de fractura de cadera durante el tratamiento que, en menor grado, persiste después de suspender la terapia de reemplazo hormonal. [27] [28] También ayuda a la formación de colágeno , lo que a su vez mejora la resistencia del disco intervertebral y de los huesos. [29]

La terapia de reemplazo hormonal en forma de estrógeno y andrógeno puede ser eficaz para revertir los efectos del envejecimiento en los músculos. [30] Un nivel más bajo de testosterona se asocia con una menor densidad ósea y un nivel más alto de testosterona libre se asocia con menores tasas de fractura de cadera en mujeres mayores. [31] La terapia con testosterona, que se puede utilizar para la disminución de la función sexual, también puede aumentar la densidad mineral ósea y la masa muscular. [25]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de la terapia de reemplazo hormonal ocurren con frecuencia variable e incluyen: [32]

Común

Poco común

Efectos sobre la salud

Cardiopatía

Los riesgos de enfermedad coronaria con THS varían dependiendo de la edad y el tiempo transcurrido desde la menopausia.

El efecto de la THS en la menopausia parece ser divergente, con un menor riesgo de enfermedad cardíaca cuando se inicia dentro de los cinco años, pero sin impacto después de diez. [34] [35] [36] Para las mujeres que están en la menopausia temprana y no tienen problemas con su salud cardiovascular, la THS viene con un bajo riesgo de eventos cardiovasculares adversos. [37] Puede haber un aumento de la enfermedad cardíaca si la THS se administra veinte años después de la menopausia. [38] Esta variabilidad ha llevado a algunas revisiones a sugerir una ausencia de efecto significativo en la morbilidad . [39] Es importante destacar que no hay diferencia en la mortalidad a largo plazo de la THS, independientemente de la edad. [40]

Una revisión Cochrane sugirió que las mujeres que comenzaron la terapia de reemplazo hormonal menos de 10 años después de la menopausia tuvieron una menor mortalidad y enfermedad cardíaca coronaria , sin ningún efecto fuerte sobre el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia pulmonar . [34] Aquellas que comenzaron la terapia más de 10 años después de la menopausia mostraron poco efecto sobre la mortalidad y la enfermedad cardíaca coronaria, pero un mayor riesgo de accidente cerebrovascular. Ambas terapias tuvieron una asociación con coágulos venosos y embolia pulmonar. [34]

La terapia de reemplazo hormonal con estrógeno y progesterona también mejora los niveles de colesterol . Con la menopausia, el HDL disminuye, mientras que el LDL , los triglicéridos y la lipoproteína a aumentan, patrones que se revierten con el estrógeno. Más allá de esto, la terapia de reemplazo hormonal mejora la contracción cardíaca , el flujo sanguíneo coronario , el metabolismo del azúcar y disminuye la agregación plaquetaria y la formación de placa . La terapia de reemplazo hormonal puede promover el transporte inverso del colesterol a través de la inducción de los transportadores ABC del colesterol . [41] Los ensayos de imágenes de aterosclerosis muestran que la terapia de reemplazo hormonal disminuye la formación de nuevas lesiones vasculares, pero no revierte la progresión de las lesiones existentes. [42] La terapia de reemplazo hormonal también produce una gran reducción de la lipoproteína a protrombótica . [43]

Los estudios sobre la enfermedad cardiovascular con terapia de testosterona han sido mixtos, algunos sugieren que no hay efecto o un efecto negativo leve, aunque otros han demostrado una mejora en marcadores sustitutos como el colesterol, los triglicéridos y el peso. [44] [45] La testosterona tiene un efecto positivo en la función y el tono endotelial vascular con estudios observacionales que sugieren que las mujeres con testosterona más baja pueden tener un mayor riesgo de enfermedad cardíaca. Los estudios disponibles están limitados por el pequeño tamaño de la muestra y el diseño del estudio. La baja globulina transportadora de hormonas sexuales , que ocurre con la menopausia, se asocia con un mayor índice de masa corporal y riesgo de diabetes tipo 2. [46]

Coágulos de sangre

Coágulo en la vena safena mayor; el estrógeno oral se asocia con un mayor riesgo de coágulos sanguíneos venosos debido al aumento de la formación hepática de factores de coagulación dependientes de la vitamina K.

Los efectos de la terapia de reemplazo hormonal sobre la formación de coágulos sanguíneos venosos y el potencial de embolia pulmonar pueden variar con diferentes terapias de estrógeno y progestágeno, y con diferentes dosis o método de uso. [18] Las comparaciones entre las vías de administración sugieren que cuando los estrógenos se aplican en la piel o la vagina, existe un menor riesgo de coágulos sanguíneos, [18] [47] mientras que cuando se usan por vía oral, aumenta el riesgo de coágulos sanguíneos y embolia pulmonar. [48] Las vías cutánea y vaginal de la terapia hormonal no están sujetas al metabolismo de primer paso y, por lo tanto, carecen de los efectos anabólicos que tiene la terapia oral sobre la síntesis hepática de factores de coagulación dependientes de la vitamina K , lo que posiblemente explique por qué la terapia oral puede aumentar la formación de coágulos sanguíneos. [49]

Si bien una revisión de 2018 encontró que tomar progesterona y estrógeno juntos puede disminuir este riesgo, [47] otras revisiones informaron un mayor riesgo de coágulos sanguíneos y embolia pulmonar cuando se combinaron estrógeno y progestágeno, particularmente cuando el tratamiento se inició 10 años o más después de la menopausia y cuando las mujeres tenían más de 60 años. [18] [48]

El riesgo de tromboembolia venosa se puede reducir con preparaciones bioidénticas, aunque la investigación al respecto es sólo preliminar. [50]

Ataque

Varios estudios sugieren que la posibilidad de un accidente cerebrovascular relacionado con la terapia de reemplazo hormonal está ausente si la terapia se inicia dentro de los cinco años posteriores a la menopausia, [51] y que la asociación está ausente o incluso es preventiva cuando se administra por vías no orales. [8] El riesgo de accidente cerebrovascular isquémico aumentó durante el tiempo de intervención en el WHI, sin un efecto significativo después del cese de la terapia [27] y sin diferencias en la mortalidad en el seguimiento a largo plazo. [6] Cuando el tratamiento con estrógeno sintético oral o estrógeno-progestágeno combinado se retrasa hasta cinco años después de la menopausia, los estudios de cohorte en mujeres suecas han sugerido una asociación con accidente cerebrovascular hemorrágico e isquémico. [51] Otra gran cohorte de mujeres danesas sugirió que la vía de administración específica era importante, y encontró que aunque el estrógeno oral aumentaba el riesgo de accidente cerebrovascular, la absorción a través de la piel no tenía impacto y el estrógeno vaginal en realidad tenía un riesgo reducido. [8]

Cáncer de endometrio

El cáncer de endometrio puede estar asociado con la terapia de reemplazo hormonal, particularmente en aquellas mujeres que no toman un progestágeno .

En mujeres posmenopáusicas, la combinación continua de estrógeno y progestina disminuye la incidencia de cáncer de endometrio . [52] La duración de la terapia con progestágeno debe ser de al menos 14 días por ciclo para prevenir la enfermedad endometrial. [53]

El cáncer de endometrio se ha agrupado en dos formas en el contexto de la terapia de reemplazo hormonal. El tipo 1 es el más común, puede estar asociado con la terapia de estrógeno y generalmente es de bajo grado. El tipo 2 no está relacionado con la estimulación de estrógeno y generalmente es de mayor grado y peor pronóstico. [54] La hiperplasia endometrial que conduce al cáncer de endometrio con la terapia de estrógeno se puede prevenir mediante la administración concomitante de progestágeno . [54] Se cree que el uso extensivo de estrógenos en dosis altas para el control de la natalidad en la década de 1970 resultó en un aumento significativo en la incidencia del cáncer de endometrio tipo 1. [55]

Paradójicamente, los progestágenos promueven el crecimiento de los fibromas uterinos , y se puede realizar una ecografía pélvica antes de comenzar la THS para asegurarse de que no haya lesiones uterinas o endometriales subyacentes. [54]

Los andrógenos no estimulan la proliferación endometrial en mujeres posmenopáusicas y parecen inhibir la proliferación inducida por el estrógeno hasta cierto punto. [56]

No hay suficiente evidencia de alta calidad para informar a las mujeres que están considerando la terapia de reemplazo hormonal después del tratamiento para el cáncer de endometrio. [57]

Cáncer de mama

En general, la terapia de reemplazo hormonal para tratar la menopausia se asocia con solo un pequeño aumento del riesgo de cáncer de mama . [58] [59] [60] El nivel de riesgo también depende del tipo de TRH, la duración del tratamiento y la edad de la persona. [61] [62] La TRH con solo estrógeno , tomada por personas que se han sometido a una histerectomía , tiene un nivel extremadamente bajo de riesgo de cáncer de mama. La TRH combinada que se toma con más frecuencia (estrógeno y progestágeno ) está relacionada con un pequeño riesgo de cáncer de mama. Este riesgo es menor para las mujeres de 50 años y mayor para las mujeres mayores. El riesgo aumenta con la duración de la TRH. Cuando la TRH se toma durante un año o menos, no hay un aumento del riesgo de cáncer de mama. La TRH tomada durante más de 5 años tiene un mayor riesgo, pero el riesgo se reduce después de suspender la terapia. [59] [60]

Existe una tasa de cáncer de mama no estadísticamente significativa para la terapia de reemplazo hormonal con progestágenos sintéticos . [6] El riesgo puede reducirse con progesterona bioidéntica , [63] aunque el único estudio prospectivo que sugirió esto no tuvo suficiente potencia debido a la rareza del cáncer de mama en la población de control . No se han realizado ensayos controlados aleatorios hasta 2018. [64] El riesgo relativo de cáncer de mama también varía según el intervalo entre la menopausia y la THS y la vía de administración de la progestina sintética. [65] [66]

El seguimiento más reciente de las participantes de la Iniciativa de Salud de la Mujer demostró una menor incidencia de cáncer de mama en las participantes post-histerectomía que tomaron estrógeno equino solo, aunque el riesgo relativo aumentó si el estrógeno se tomó con medroxiprogesterona. [67] El estrógeno generalmente solo se administra solo en el contexto de una histerectomía debido al mayor riesgo de sangrado vaginal y cáncer uterino con estrógeno sin oposición. [68] [69]

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) se ha asociado más fuertemente con el riesgo de cáncer de mama en mujeres con índices de masa corporal (IMC) más bajos. No se ha encontrado asociación con el cáncer de mama con IMC superiores a 25. [70] Algunos han sugerido que la ausencia de un efecto significativo en algunos de estos estudios podría deberse a la prescripción selectiva a mujeres con sobrepeso que tienen niveles basales más altos de estrona , o a los niveles séricos muy bajos de progesterona después de la administración oral que conducen a una alta tasa de inactivación tumoral. [71]

La evaluación de la respuesta de la densidad del tejido mamario a la terapia de reemplazo hormonal mediante mamografía parece ayudar a evaluar el grado de riesgo de cáncer de mama asociado con la terapia; las mujeres con tejido mamario denso o mixto tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama que aquellas con tejido de baja densidad. [72]

La progesterona micronizada no parece estar asociada con el riesgo de cáncer de mama cuando se usa durante menos de cinco años, y hay datos limitados que sugieren un mayor riesgo cuando se usa durante un período más prolongado. [73]

En el caso de las mujeres que ya han tenido cáncer de mama, se recomienda considerar primero otras opciones para los efectos menopáusicos, como los bifosfonatos o los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM) para la osteoporosis, los agentes reductores del colesterol y la aspirina para la enfermedad cardiovascular y el estrógeno vaginal para los síntomas locales. Los estudios observacionales de la terapia de reemplazo hormonal sistémica después del cáncer de mama son generalmente tranquilizadores. Si la terapia de reemplazo hormonal es necesaria después del cáncer de mama, la terapia con solo estrógenos o la terapia con estrógenos con un progestágeno pueden ser opciones más seguras que la terapia sistémica combinada. [74] En las mujeres portadoras de mutaciones BRCA1 o BRCA2 , la terapia de reemplazo hormonal no parece afectar el riesgo de cáncer de mama. [75] El número relativo de mujeres que utilizan terapia de reemplazo hormonal y que también se realizan mamografías de detección periódicas es mayor que el de las mujeres que no utilizan terapia de reemplazo hormonal, un factor que se ha sugerido que contribuye a las diferentes tasas de detección del cáncer de mama en los dos grupos. [76]

Con la terapia con andrógenos, los estudios preclínicos han sugerido un efecto inhibidor sobre el tejido mamario, aunque la mayoría de los estudios epidemiológicos sugieren una asociación positiva. [77]

Cáncer de ovario

La terapia de reemplazo hormonal se asocia con un mayor riesgo de cáncer de ovario , y las mujeres que la usan tienen aproximadamente un caso adicional de cáncer de ovario por cada 1000 usuarias. [78] Este riesgo disminuye cuando se administra terapia con progestágeno de manera concomitante, en lugar de estrógeno solo, y también disminuye con el aumento del tiempo desde que se suspende la terapia de reemplazo hormonal. [79] Con respecto al subtipo específico , puede haber un mayor riesgo de cáncer seroso , pero no hay asociación con cáncer de ovario de células claras , endometrioide o mucinoso . [79] En general, se cree que la terapia hormonal en sobrevivientes de cáncer de ovario después de la extirpación quirúrgica de los ovarios mejora las tasas de supervivencia. [80]

Otros tipos de cáncer

Cáncer colorrectal

En el estudio WHI, las mujeres que recibieron una terapia combinada de estrógeno y progesterona tuvieron un menor riesgo de contraer cáncer colorrectal . Sin embargo, los cánceres que tuvieron tuvieron más probabilidades de haberse propagado a los ganglios linfáticos o a sitios distantes que el cáncer colorrectal en mujeres que no tomaron hormonas. [81] En las sobrevivientes de cáncer colorrectal, se cree que el uso de terapia de reemplazo hormonal conduce a un menor riesgo de recurrencia y mortalidad general. [82]

Cáncer de cuello uterino

Parece haber una disminución significativa del riesgo de cáncer de células escamosas del cuello uterino en mujeres posmenopáusicas tratadas con terapia de reemplazo hormonal y un leve aumento del adenocarcinoma. Ningún estudio ha informado de un aumento del riesgo de recurrencia cuando se utiliza terapia de reemplazo hormonal en sobrevivientes de cáncer de cuello uterino. [83]

Trastornos neurodegenerativos

Para la prevención, el WHI sugirió que la THS puede aumentar el riesgo de demencia si se inicia después de los 65 años de edad, pero tener un resultado neutral o ser neuroprotectora para aquellas entre 50 y 55 años. [27] Otros estudios en la perimenopausia han demostrado que la THS está asociada consistentemente con un menor riesgo de Alzheimer. [84] [85] Con el Parkinson, la mayoría de los estudios clínicos y epidemiológicos han demostrado que no hay asociación [86] [87] o que los resultados no son concluyentes. [84] [88] Un estudio danés sugirió un mayor riesgo de Parkinson con la THS en esquemas de dosificación cíclicos. [89]

En cuanto al tratamiento, los ensayos aleatorizados han demostrado que la terapia de reemplazo hormonal mejora los procesos ejecutivos y de atención fuera del contexto de la demencia en mujeres posmenopáusicas, tanto en aquellas asintomáticas como en aquellas con deterioro cognitivo leve. [90] [91] [92] La terapia de reemplazo de estrógeno parece mejorar los síntomas motores y las actividades de la vida diaria en mujeres posmenopáusicas con Parkinson, con una mejora significativa de las puntuaciones de UPDRS . [93] Los ensayos clínicos también han demostrado que la terapia de reemplazo de testosterona se asocia con pequeñas mejoras estadísticamente significativas en el aprendizaje verbal y la memoria en mujeres posmenopáusicas. [94] No se ha encontrado que la DHEA mejore el rendimiento cognitivo después de la menopausia. [31] Los estudios preclínicos indican que el estrógeno y la testosterona endógenos son neuroprotectores y pueden prevenir la deposición de amiloide cerebral. [95] [96]

Contraindicaciones

Las siguientes son contraindicaciones absolutas y relativas para la THS: [97]

Contraindicaciones absolutas

Contraindicaciones relativas

Historia e investigación

La extracción de CEE de la orina de yeguas preñadas condujo a la comercialización en 1942 de Premarin , una de las primeras formas de estrógeno en ser introducidas. [98] [99] Desde ese momento hasta mediados de la década de 1970, el estrógeno se administró sin un progestágeno suplementario. A partir de 1975, los estudios comenzaron a mostrar que sin un progestágeno, la terapia de estrógeno sin oposición con Premarin resultó en un riesgo ocho veces mayor de cáncer de endometrio , lo que finalmente provocó que las ventas de Premarin cayeran en picado. [98] Se reconoció a principios de la década de 1980 que la adición de un progestágeno al estrógeno reducía este riesgo para el endometrio. [98] Esto condujo al desarrollo de la terapia combinada de estrógeno-progestágeno, más comúnmente con una combinación de estrógeno equino conjugado (Premarin) y medroxiprogesterona (Provera). [98]

Ensayos

Los ensayos de la Iniciativa de Salud de la Mujer se llevaron a cabo entre 1991 y 2006 y fueron los primeros ensayos clínicos a gran escala, doble ciego y controlados con placebo de la THS en mujeres sanas. [98] Sus resultados fueron tanto positivos como negativos, lo que sugiere que durante el tiempo de la terapia hormonal en sí, hay aumentos en el cáncer de mama invasivo, el accidente cerebrovascular y los coágulos pulmonares . Otros riesgos incluyen un aumento del cáncer de endometrio , la enfermedad de la vesícula biliar y la incontinencia urinaria , mientras que los beneficios incluyen una disminución de las fracturas de cadera , una menor incidencia de diabetes y una mejora de los síntomas vasomotores . También existe un mayor riesgo de demencia con la THS en mujeres mayores de 65 años, aunque a edades más tempranas parece ser neuroprotectora. Después del cese de la THS, la WHI continuó observando a sus participantes y descubrió que la mayoría de estos riesgos y beneficios se disiparon, aunque persistió cierta elevación del riesgo de cáncer de mama. [27] Otros estudios también han sugerido un mayor riesgo de cáncer de ovario . [79]

El Comité de Monitoreo de Datos (DMC) cerró prematuramente en 2002 el brazo de la WHI que recibía terapia combinada de estrógeno y progestina debido a los riesgos para la salud percibidos, aunque esto ocurrió un año completo después de que se manifestaran los datos que sugerían un mayor riesgo. En 2004, el DMC también cerró el brazo de la WHI en el que las pacientes post-histerectomía estaban siendo tratadas con estrógeno solo. La práctica médica clínica cambió en base a dos estudios paralelos de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI) sobre la TRH. Los estudios anteriores eran más pequeños y muchos eran de mujeres que tomaban terapia hormonal de manera electiva. Una parte de los estudios paralelos siguió a más de 16.000 mujeres durante un promedio de 5,2 años, la mitad de las cuales tomaron placebo , mientras que la otra mitad tomó una combinación de CEE y MPA (Prempro). Este ensayo de estrógeno más progestina de la WHI se interrumpió prematuramente en 2002 porque los resultados preliminares sugirieron que los riesgos de la combinación de CEE y progestinas excedían sus beneficios. El primer informe sobre el estudio WHI de estrógeno más progestina, que fue suspendido, se publicó en julio de 2002. [100]

Los datos iniciales de la WHI en 2002 sugirieron que la mortalidad era menor cuando la THS se iniciaba antes, entre los 50 y los 59 años, pero mayor cuando se iniciaba después de los 60 años. En pacientes mayores, hubo una aparente mayor incidencia de cáncer de mama, ataques cardíacos, trombosis venosa y accidente cerebrovascular, aunque una menor incidencia de cáncer colorrectal y fractura ósea . En ese momento, la WHI recomendó que las mujeres con menopausia no quirúrgica tomaran la dosis más baja posible de THS durante el menor tiempo posible para minimizar los riesgos asociados. [100] Algunos de los hallazgos de la WHI se encontraron nuevamente en un estudio nacional más grande realizado en el Reino Unido, conocido como el Estudio del Millón de Mujeres (MWS). Como resultado de estos hallazgos, el número de mujeres que tomaban THS cayó precipitadamente. [101] En 2012, el Grupo de Trabajo Preventivo de los Estados Unidos (USPSTF) concluyó que los efectos nocivos de la terapia combinada de estrógeno y progestina probablemente excedían sus beneficios de prevención de enfermedades crónicas. [102] [103]

En 2002, cuando se publicó el primer estudio de seguimiento de la WHI, con THS en mujeres posmenopáusicas, tanto los grupos de mayor como los de menor edad tuvieron una incidencia ligeramente mayor de cáncer de mama, y ​​tanto el ataque cardíaco como el accidente cerebrovascular aumentaron en pacientes de mayor edad, aunque no en participantes más jóvenes. El cáncer de mama aumentó en mujeres tratadas con estrógeno y un progestágeno, pero no con estrógeno y progesterona o estrógeno solo. El tratamiento con estrógeno sin oposición (es decir, un estrógeno solo sin un progestágeno) está contraindicado si el útero todavía está presente, debido a su efecto proliferativo en el endometrio . La WHI también encontró una incidencia reducida de cáncer colorrectal cuando se usaron estrógeno y un progestágeno juntos, y lo más importante, una incidencia reducida de fracturas óseas. En definitiva, el estudio encontró resultados dispares en cuanto a la mortalidad por todas las causas con la terapia de reemplazo hormonal, ya que era menor cuando la terapia de reemplazo hormonal se iniciaba entre los 50 y los 59 años, pero mayor cuando se iniciaba después de los 60 años. Los autores del estudio recomendaron que las mujeres con menopausia no quirúrgica tomen la dosis más baja posible de hormonas durante el menor tiempo posible para minimizar el riesgo. [100]

Los datos publicados por el WHI sugirieron que el estrógeno suplementario aumentaba el riesgo de tromboembolia venosa y cáncer de mama, pero protegía contra la osteoporosis y el cáncer colorrectal , mientras que el impacto sobre la enfermedad cardiovascular fue mixto. [104] Estos resultados fueron respaldados posteriormente en ensayos del Reino Unido, pero no en estudios más recientes de Francia y China. El polimorfismo genético parece estar asociado con la variabilidad interindividual en la respuesta metabólica a la THS en mujeres posmenopáusicas. [105] [106]

El WHI informó aumentos estadísticamente significativos en las tasas de cáncer de mama, enfermedad cardíaca coronaria , accidentes cerebrovasculares y embolias pulmonares . El estudio también encontró disminuciones estadísticamente significativas en las tasas de fractura de cadera y cáncer colorrectal . "Un año después de que se detuviera el estudio en 2002, se publicó un artículo que indicaba que el estrógeno más progestina también aumenta los riesgos de demencia". [107] La ​​conclusión del estudio fue que la combinación de THS presentó riesgos que superaban sus beneficios medidos. Los resultados se informaron casi universalmente como riesgos y problemas asociados con la THS en general, en lugar de con Prempro, la combinación patentada específica de CEE y MPA estudiada. [ cita requerida ]

Después de que en 2002 se informara sobre el aumento de la coagulación detectado en los primeros resultados de la WHI, el número de recetas de Prempro se redujo casi a la mitad. Tras los resultados de la WHI, un gran porcentaje de usuarias de terapia de reemplazo hormonal (TRH) decidió no seguirlas, lo que fue seguido rápidamente por una marcada caída en las tasas de cáncer de mama. La disminución de las tasas de cáncer de mama ha continuado en los años posteriores. [108] Un número desconocido de mujeres comenzó a tomar alternativas a Prempro, como hormonas bioidénticas compuestas, aunque los investigadores han afirmado que las hormonas compuestas no son significativamente diferentes de la terapia hormonal convencional. [109]

La otra parte de los estudios paralelos se centró en mujeres que habían sido sometidas a una histerectomía y que, por lo tanto, recibieron progestágeno placebo o CEEs solamente. Este grupo no mostró los riesgos demostrados en el estudio de combinación de hormonas, y el estudio de estrógeno solamente no se interrumpió en 2002. Sin embargo, en febrero de 2004, también se interrumpió. Si bien hubo una disminución del 23% en la incidencia de cáncer de mama en las participantes del estudio de estrógeno solamente, los riesgos de accidente cerebrovascular y embolia pulmonar aumentaron ligeramente, predominantemente en pacientes que comenzaron la terapia de reemplazo hormonal después de los 60 años. [110]

Varios otros estudios y metanálisis a gran escala han informado una reducción de la mortalidad con la terapia de reemplazo hormonal en mujeres menores de 60 años o dentro de los 10 años posteriores a la menopausia, y un efecto discutible o nulo sobre la mortalidad en mujeres mayores de 60 años. [111] [112] [113] [114] [17] [115]

Si bien la investigación hasta el momento ha sido sustancial, se necesita más investigación para comprender completamente las diferencias en el efecto de los diferentes tipos de TRH y los períodos de tiempo desde la menopausia. [116] [117] [29] Hasta 2023 [actualizar], por ejemplo, ningún ensayo ha estudiado a mujeres que comienzan a tomar TRH alrededor de los 50 años y continúan tomándola durante más de 10 años. [118]

Formularios disponibles

Existen cinco hormonas esteroides humanas principales: estrógenos, progestágenos, andrógenos , mineralocorticoides y glucocorticoides . Los estrógenos y los progestágenos son los dos medicamentos más utilizados en la menopausia. Están disponibles en una amplia variedad de formulaciones aprobadas y no aprobadas por la FDA. [9]

En las mujeres con útero intacto , los estrógenos casi siempre se administran en combinación con progestágenos, ya que la terapia con estrógenos a largo plazo sin oposición se asocia con un riesgo notablemente mayor de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio . [1] [2] Por el contrario, en las mujeres que se han sometido a una histerectomía o que no tienen útero, no se requiere un progestágeno y se puede utilizar estrógeno solo. Hay muchas formulaciones combinadas que incluyen tanto estrógeno como progestágeno. [ cita requerida ]

Los tipos específicos de reemplazo hormonal incluyen: [1] [2]

La tibolona (un medicamento sintético disponible en Europa, pero no en los Estados Unidos) es más eficaz que el placebo , pero menos eficaz que la terapia hormonal combinada en mujeres posmenopáusicas. Puede tener un menor riesgo de cáncer de mama y colorrectal, aunque, por el contrario, puede estar asociada con sangrado vaginal, cáncer de endometrio y aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 60 años. [121] [122]

El estrógeno vaginal puede mejorar la atrofia local y la sequedad, con menos efectos sistémicos que los estrógenos administrados por otras vías. [123] A veces se puede agregar un andrógeno, generalmente testosterona, para tratar la libido disminuida . [124] [125]

Continuo versus cíclico

La dosis se varía a menudo cíclicamente para imitar más de cerca el ciclo hormonal ovárico, con estrógenos tomados diariamente y progestágenos tomados durante aproximadamente dos semanas cada mes o cada dos meses, un esquema conocido como "cíclico" o "combinado secuencial". Alternativamente, la THS "combinada continua" se puede administrar con una dosis hormonal diaria constante. [126] La THS combinada continua se asocia con una hiperplasia endometrial menos compleja que la cíclica. [127] El impacto en la densidad mamaria parece ser similar en ambos tiempos de régimen. [128]

Vía de administración

Se puede utilizar un dispositivo intrauterino para recibir terapia de reemplazo hormonal.

Los medicamentos utilizados en la terapia hormonal sustitutiva para la menopausia están disponibles en numerosas formulaciones diferentes para su uso mediante una variedad de vías de administración diferentes : [1] [2]

Se afirma que las formas de administración de fármacos desarrolladas más recientemente tienen un efecto local mayor con dosis más bajas, menos efectos secundarios y niveles de hormonas séricas constantes en lugar de cíclicos. [1] [2] Los estrógenos transdérmicos y vaginales, en particular, evitan el metabolismo de primer paso a través del hígado. Esto a su vez previene un aumento de los factores de coagulación y la acumulación de metabolitos antiestrogénicos, lo que resulta en menos efectos secundarios adversos, particularmente con respecto a las enfermedades cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares. [129]

Existen formas inyectables de estradiol y se han utilizado ocasionalmente en el pasado. [130] [131] Sin embargo, rara vez se utilizan en la terapia hormonal menopáusica en los tiempos modernos y ya no se recomiendan. [130] [132] En cambio, se recomiendan y pueden utilizarse otras formas no orales de estradiol, como el estradiol transdérmico. [130] Los inyectables de estradiol son generalmente bien tolerados y convenientes, y requieren una administración poco frecuente. [130] [131] Sin embargo, esta forma de estradiol no libera estradiol a un ritmo constante y hay niveles circulantes de estradiol muy altos poco después de la inyección seguidos de una rápida disminución de los niveles. [130] Las inyecciones también pueden ser dolorosas. [130] Los ejemplos de inyectables de estradiol que pueden usarse en la terapia hormonal menopáusica incluyen valerato de estradiol y cipionato de estradiol . [130] [131] En términos de progestágenos inyectables, la progesterona inyectable se asocia con dolor y reacciones en el lugar de la inyección, así como con una corta duración de acción que requiere inyecciones muy frecuentes, y de manera similar no se recomienda en la terapia hormonal menopáusica. [133] [131]

Terapia hormonal bioidéntica

La terapia hormonal bioidéntica (THB) consiste en el uso de hormonas que son químicamente idénticas a las que produce el organismo. Aunque los defensores de la THB afirman que tiene ventajas sobre la terapia hormonal no bioidéntica o convencional, la FDA no reconoce el término "hormona bioidéntica", afirmando que no hay pruebas científicas de que estas hormonas sean idénticas a sus homólogas naturales . [11] [134] Sin embargo, existen productos aprobados por la FDA que contienen hormonas clasificadas como "bioidénticas". [12] [9]

Las hormonas bioidénticas se pueden utilizar en preparaciones farmacéuticas o compuestas , y las últimas generalmente no son recomendadas por los organismos reguladores debido a su falta de estandarización y supervisión regulatoria. [11] La mayoría de las clasificaciones de hormonas bioidénticas no tienen en cuenta la fabricación, la fuente o el método de administración de los productos, y por lo tanto describen tanto los productos compuestos no aprobados por la FDA como los productos farmacéuticos aprobados por la FDA como "bioidénticos". [9] La Sociedad Británica de Menopausia ha emitido una declaración de consenso que respalda la distinción entre las formas "compuestas" (cBHRT), descritas como no reguladas, hechas a medida por farmacias especializadas y sujetas a una intensa comercialización y las formas de grado farmacéutico "reguladas" (rBHRT), que se someten a una supervisión formal por entidades como la FDA y forman la base de la mayoría de los ensayos clínicos. [135] Algunos profesionales que recomiendan la THS bioidéntica compuesta también utilizan pruebas hormonales salivales o séricas para monitorear la respuesta a la terapia, una práctica que no está respaldada por las pautas clínicas actuales en los Estados Unidos y Europa. [136]

Las hormonas bioidénticas en productos farmacéuticos pueden tener datos clínicos muy limitados, sin ensayos prospectivos controlados aleatorios hasta la fecha que las comparen con sus contrapartes derivadas de animales. Algunos datos preclínicos han sugerido un menor riesgo de tromboembolia venosa , enfermedad cardiovascular y cáncer de mama. [11] A partir de 2012, las pautas de la Sociedad Norteamericana de Menopausia , la Sociedad de Endocrinología , la Sociedad Internacional de Menopausia y la Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia respaldaron el riesgo reducido de los productos farmacéuticos bioidénticos para aquellos con mayor riesgo de coagulación. [11] [137]

Composición

La FDA y la industria médica en Estados Unidos generalmente desaconsejan la preparación de compuestos para la terapia de reemplazo hormonal debido a la falta de regulación y dosificación estandarizada. [11] [134] El Congreso de Estados Unidos le otorgó a la FDA una supervisión explícita pero limitada de los medicamentos compuestos en una enmienda de 1997 a la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (FDCA), pero ha encontrado obstáculos en esta función desde entonces. Después de 64 muertes de pacientes y 750 pacientes dañados por un brote de meningitis en 2012 debido a inyecciones de esteroides contaminadas, el Congreso aprobó la Ley de Calidad y Seguridad de Medicamentos de 2013 , autorizando la creación por parte de la FDA de un registro voluntario para las instalaciones que fabricaban medicamentos compuestos y reforzando las regulaciones de la FDCA para la preparación tradicional. [138] La DQSA y su refuerzo de la disposición §503A de la FDCA solidifican la autoridad de la FDA para hacer cumplir la regulación de la FDCA contra los fabricantes de compuestos de terapia hormonal bioidéntica. [138]

En el Reino Unido, por otro lado, la preparación de compuestos es una actividad regulada. La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios regula la preparación de compuestos realizada bajo una licencia de Fabricación Especial y el Consejo Farmacéutico General regula la preparación de compuestos realizada dentro de una farmacia. Toda la testosterona prescrita en el Reino Unido es bioidéntica, y su uso está respaldado por el Servicio Nacional de Salud . También existe una autorización de comercialización para productos de testosterona masculina. La directriz 1.4.8 del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención establece: "considere la suplementación de testosterona para mujeres menopáusicas con bajo deseo sexual si la THS por sí sola no es efectiva". La nota a pie de página agrega: "en el momento de la publicación (noviembre de 2015), la testosterona no tenía una autorización de comercialización en el Reino Unido para esta indicación en mujeres. La progesterona bioidéntica se utiliza en el tratamiento de FIV y para mujeres embarazadas que corren el riesgo de parto prematuro". [ cita requerida ]

Sociedad y cultura

La controversia de Wyeth

Wyeth , ahora una subsidiaria de Pfizer , era una compañía farmacéutica que comercializaba los productos de terapia de reemplazo hormonal Premarin (CEEs) y Prempro (CEEs + MPA). [139] [140] En 2009, un litigio que involucraba a Wyeth resultó en la publicación de 1500 documentos que revelaban prácticas relacionadas con su promoción de estos medicamentos. [139] [140] [141] Los documentos mostraron que Wyeth encargó docenas de revisiones y comentarios escritos por terceros que se publicaron en revistas médicas para promover los beneficios no probados de sus productos de terapia de reemplazo hormonal, restar importancia a sus daños y riesgos y presentar las terapias competitivas bajo una luz negativa. [139] [140] [141] A partir de mediados de la década de 1990 y durante más de una década, Wyeth siguió una agresiva estrategia de "plan de publicación" para promover sus productos de terapia de reemplazo hormonal mediante el uso de publicaciones escritas por terceros. [141] Trabajó principalmente con DesignWrite, una empresa de redacción médica. [141] Entre 1998 y 2005, Wyeth publicó 26 artículos en revistas científicas que promocionaban sus productos de terapia de reemplazo hormonal. [139]

Estas publicaciones favorables enfatizaron los beneficios y minimizaron los riesgos de sus productos de TRH, especialmente la "idea errónea" de la asociación de sus productos con el cáncer de mama. [141] Las publicaciones defendieron "beneficios" cardiovasculares no respaldados de sus productos, minimizaron riesgos como el cáncer de mama y promovieron usos no aprobados y no probados como la prevención de la demencia, la enfermedad de Parkinson , los problemas de visión y las arrugas . [140] Además, Wyeth enfatizó los mensajes negativos contra el SERM raloxifeno para la osteoporosis, instruyó a los escritores a enfatizar el hecho de que "las terapias alternativas han aumentado en uso desde la WHI a pesar de que hay poca evidencia de que sean efectivas o seguras...", puso en duda la calidad y equivalencia terapéutica de los productos CEE genéricos aprobados, e hizo esfuerzos para difundir la noción de que los riesgos únicos de los CEE y el MPA eran un efecto de clase de todas las formas de TRH menopáusica: "En general, estos datos indican que el análisis de beneficio/riesgo que se informó en la Iniciativa de Salud de la Mujer se puede generalizar a todos los productos de terapia de reemplazo hormonal posmenopáusica". [140]

Tras la publicación de los datos de la WHI en 2002, los precios de las acciones de la industria farmacéutica se desplomaron y un gran número de mujeres dejaron de utilizar la terapia hormonal sustitutiva. [142] Las acciones de Wyeth, que suministraba el Premarin y el Prempro que se utilizaron en los ensayos de la WHI, disminuyeron más del 50% y nunca se recuperaron por completo. [142] Algunos de sus artículos en respuesta promovieron temas como los siguientes: "la WHI tenía fallas; la WHI fue un ensayo controvertido; la población estudiada en la WHI era inadecuada o no era representativa de la población general de mujeres menopáusicas; los resultados de los ensayos clínicos no deberían guiar el tratamiento para individuos; los estudios observacionales son tan buenos o mejores que los ensayos clínicos aleatorios; los estudios en animales pueden guiar la toma de decisiones clínicas; los riesgos asociados con la terapia hormonal han sido exagerados; los beneficios de la terapia hormonal han sido o serán probados, y los estudios recientes son una aberración". [98] Se observaron hallazgos similares en un análisis de 2010 de 114 editoriales, revisiones, pautas y cartas de cinco autores pagados por la industria. [98] Estas publicaciones promovieron temas positivos y desafiaron y criticaron ensayos desfavorables como el WHI y el MWS. [98] En 2009, Wyeth fue adquirida por Pfizer en un acuerdo valuado en US$68 mil millones. [143] [144] Pfizer, una compañía que produce Provera y Depo-Provera (MPA) y también se ha involucrado en la redacción médica fantasma, continúa comercializando Premarin y Prempro, que siguen siendo los medicamentos más vendidos. [98] [141]

Según Fugh-Berman (2010), "Hoy en día, a pesar de los datos científicos definitivos que indican lo contrario, muchos ginecólogos todavía creen que los beneficios de la terapia de reemplazo hormonal superan los riesgos en mujeres asintomáticas. Esta percepción no basada en evidencia puede ser el resultado de décadas de influencia corporativa cuidadosamente orquestada en la literatura médica". [140] Hasta el 50% de los médicos han expresado escepticismo sobre ensayos a gran escala como el WHI y el HERS en una encuesta de 2011. [145] Las percepciones positivas de muchos médicos sobre la terapia de reemplazo hormonal a pesar de los grandes ensayos que muestran riesgos que potencialmente superan cualquier beneficio pueden deberse a los esfuerzos de las compañías farmacéuticas como Wyeth, según May y May (2012) y Fugh-Berman (2015). [141] [98]

Popularidad

En la década de 1990 se observó una disminución drástica de las tasas de prescripción, aunque más recientemente han comenzado a aumentar de nuevo. [129] [146] La terapia transdérmica, en parte debido a que no aumenta el riesgo de tromboembolia venosa, es ahora a menudo la primera opción para la terapia de reemplazo hormonal en el Reino Unido. El estrógeno equino conjugado, en cambio, tiene un riesgo de trombosis potencialmente mayor y ya no se utiliza comúnmente en el Reino Unido, reemplazado por compuestos basados ​​en estradiol con un menor riesgo de trombosis. Las combinaciones orales de progestágenos, como el acetato de medroxiprogesterona, han cambiado a dihidrogesterona, debido a la falta de asociación de este último con el coágulo venoso. [147]

Véase también

Referencias

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