Benzodiazepina

Benzodiazepinas
Clase de droga
Fórmula estructural de las benzodiazepinas.
Identificadores de clase
Usar	Trastornos de ansiedad , convulsiones , espasmos musculares , trastorno de pánico.
Código ATC	N05BA
Modo de acción	Receptor GABA A
Datos clínicos
WebMD	Lista de recetas de MedicineNet
Enlaces externos
Malla	D001569
Estatus legal
En Wikidata

Las benzodiazepinas ( BZD , BDZ , BZs ), conocidas coloquialmente como " benzos ", son una clase de fármacos depresores cuya estructura química central es la fusión de un anillo de benceno y un anillo de diazepina . Se prescriben para tratar afecciones como trastornos de ansiedad , insomnio y convulsiones . La primera benzodiazepina, el clordiazepóxido (Librium), fue descubierta accidentalmente por Leo Sternbach en 1955, y se puso a disposición en 1960 por Hoffmann-La Roche , que siguió con el desarrollo del diazepam (Valium) tres años después, en 1963. ^[1] En 1977, las benzodiazepinas eran los medicamentos más recetados a nivel mundial; la introducción de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), entre otros factores, disminuyó las tasas de prescripción, pero siguen utilizándose con frecuencia en todo el mundo. ^{[2] [3]}

Las benzodiazepinas son depresores que potencian el efecto del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el receptor GABA _A , lo que produce propiedades sedantes , hipnóticas ( inductoras del sueño ), ansiolíticas (ansiolíticas), anticonvulsivas y relajantes musculares . Las dosis altas de muchas benzodiazepinas de acción más corta también pueden causar amnesia anterógrada y disociación . ^[4] Estas propiedades hacen que las benzodiazepinas sean útiles en el tratamiento de la ansiedad , el trastorno de pánico , el insomnio , la agitación , las convulsiones , los espasmos musculares , la abstinencia de alcohol y como premedicación para procedimientos médicos o dentales. ^[5] Las benzodiazepinas se clasifican como de acción corta, intermedia o prolongada. Las benzodiazepinas de acción corta e intermedia se prefieren para el tratamiento del insomnio; las benzodiazepinas de acción más prolongada se recomiendan para el tratamiento de la ansiedad. ^[6]

Las benzodiazepinas se consideran generalmente seguras y eficaces para el uso a corto plazo de dos a cuatro semanas, ^[7] aunque pueden producirse deterioro cognitivo y efectos paradójicos como agresión o desinhibición conductual. ^[8] Según el Departamento de Salud del Gobierno de Victoria (Australia) , el uso a largo plazo puede causar "deterioro del pensamiento o pérdida de memoria, ansiedad y depresión, irritabilidad, paranoia, agresión, etc." ^[9] Una minoría de personas tienen reacciones paradójicas después de tomar benzodiazepinas, como empeoramiento de la agitación o pánico. ^[8]

Las benzodiazepinas se asocian con un mayor riesgo de suicidio debido a la agresión, la impulsividad y los efectos negativos de abstinencia. ^[10] El uso a largo plazo es controvertido debido a las preocupaciones sobre la disminución de la eficacia , la dependencia física , el síndrome de abstinencia de benzodiazepinas y un mayor riesgo de demencia y cáncer . ^{[11] [12] [13] [14]} Los ancianos tienen un mayor riesgo de efectos adversos tanto a corto como a largo plazo , ^{[15] [16]} y, como resultado, todas las benzodiazepinas están incluidas en la Lista Beers de medicamentos inapropiados para adultos mayores. ^[17] Existe controversia sobre la seguridad de las benzodiazepinas en el embarazo. Si bien no son teratógenos importantes , sigue habiendo incertidumbre en cuanto a si causan paladar hendido en una pequeña cantidad de bebés y si se producen efectos neuroconductuales como resultado de la exposición prenatal; ^[18] se sabe que causan síntomas de abstinencia en el recién nacido .

En caso de sobredosis, las benzodiazepinas pueden causar una peligrosa pérdida de conocimiento profunda , pero son menos tóxicas que sus predecesoras, los barbitúricos , y rara vez se produce la muerte cuando una benzodiazepina es el único fármaco consumido. Combinadas con otros depresores del sistema nervioso central (SNC), como el alcohol y los opioides , el potencial de toxicidad y sobredosis fatal aumenta significativamente. ^{[19] [20] Las benzodiazepinas se} utilizan comúnmente con fines recreativos y también se toman a menudo en combinación con otras sustancias adictivas, y están controladas en la mayoría de los países. ^{[21] [22] [23]}

Las benzodiazepinas poseen acciones psicolépticas , sedantes , hipnóticas , ansiolíticas , anticonvulsivas, relajantes musculares y amnésicas , ^{[4] [5]} que son útiles en una variedad de indicaciones como dependencia del alcohol , convulsiones , trastornos de ansiedad , pánico , agitación e insomnio. La mayoría se administran por vía oral; sin embargo, también se pueden administrar por vía intravenosa , intramuscular o rectal . ^{[24] : 189} En general, las benzodiazepinas son bien toleradas y son fármacos seguros y eficaces a corto plazo para una amplia gama de afecciones. ^{[25] [26]} Puede desarrollarse tolerancia a sus efectos y también existe el riesgo de dependencia , y al suspender el tratamiento puede aparecer un síndrome de abstinencia. Estos factores, combinados con otros posibles efectos secundarios después del uso prolongado, como alteraciones psicomotoras, cognitivas o de la memoria, limitan su aplicabilidad a largo plazo. ^{[27] [28]} Los efectos del uso a largo plazo o del mal uso incluyen la tendencia a causar o empeorar déficits cognitivos , depresión y ansiedad. ^{[15] [16]} El Colegio de Médicos y Cirujanos de Columbia Británica recomienda suspender el uso de benzodiazepinas en aquellos que toman opioides y en aquellos que los han usado a largo plazo. ^[29] Las benzodiazepinas pueden tener consecuencias adversas graves para la salud, y estos hallazgos respaldan los esfuerzos clínicos y regulatorios para reducir el uso, especialmente en combinación con agonistas de receptores no benzodiazepínicos. ^[30]

Debido a su eficacia, tolerabilidad y rápido inicio de la acción ansiolítica , las benzodiazepinas se utilizan con frecuencia para el tratamiento de la ansiedad asociada con el trastorno de pánico . ^[31] Sin embargo, existe desacuerdo entre los organismos de expertos con respecto al uso a largo plazo de las benzodiazepinas para el trastorno de pánico. Las opiniones varían desde quienes sostienen que las benzodiazepinas no son efectivas a largo plazo ^[32] y deberían reservarse para los casos resistentes al tratamiento ^[33] hasta quienes sostienen que son tan efectivas a largo plazo como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). ^[34]

Las directrices de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA), publicadas en enero de 2009, ^[34] señalan que, en general, las benzodiazepinas son bien toleradas y su uso para el tratamiento inicial del trastorno de pánico está fuertemente respaldado por numerosos ensayos controlados. La APA afirma que no hay evidencia suficiente para recomendar ninguno de los tratamientos establecidos para el trastorno de pánico sobre otro. La elección del tratamiento entre benzodiazepinas, ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), antidepresivos tricíclicos y psicoterapia debe basarse en la historia del paciente, la preferencia y otras características individuales. Es probable que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina sean la mejor opción de farmacoterapia para muchos pacientes con trastorno de pánico, pero las benzodiazepinas también se utilizan a menudo y algunos estudios sugieren que estos medicamentos todavía se utilizan con mayor frecuencia que los ISRS. Una ventaja de las benzodiazepinas es que alivian los síntomas de ansiedad mucho más rápido que los antidepresivos y, por lo tanto, pueden ser preferidas en pacientes para quienes el control rápido de los síntomas es crítico. Sin embargo, esta ventaja se ve contrarrestada por la posibilidad de desarrollar dependencia a las benzodiazepinas . La APA no recomienda las benzodiazepinas para personas con síntomas depresivos o antecedentes recientes de trastorno por consumo de sustancias . Las directrices de la APA establecen que, en general, la farmacoterapia del trastorno de pánico debe continuarse durante al menos un año, y que la experiencia clínica respalda la continuación del tratamiento con benzodiazepinas para prevenir la recurrencia. Aunque se han planteado importantes preocupaciones sobre la tolerancia y la abstinencia de las benzodiazepinas, no hay evidencia de un aumento significativo de la dosis en pacientes que usan benzodiazepinas a largo plazo. Para muchos de estos pacientes, las dosis estables de benzodiazepinas mantienen su eficacia durante varios años. ^[34]

Las directrices emitidas por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) con sede en el Reino Unido, llevaron a cabo una revisión sistemática utilizando una metodología diferente y llegaron a una conclusión diferente. Cuestionaron la precisión de los estudios que no estaban controlados con placebo. Y, basándose en los hallazgos de los estudios controlados con placebo , no recomiendan el uso de benzodiazepinas más allá de dos a cuatro semanas, ya que la tolerancia y la dependencia física se desarrollan rápidamente, y los síntomas de abstinencia, incluida la ansiedad de rebote, ocurren después de seis semanas o más de uso. ^{[32] [35]} Sin embargo, las benzodiazepinas todavía se prescriben para el tratamiento a largo plazo de los trastornos de ansiedad , aunque se recomiendan antidepresivos específicos y terapias psicológicas como opciones de tratamiento de primera línea con el fármaco anticonvulsivo pregabalina indicado como tratamiento de segunda o tercera línea y adecuado para uso a largo plazo. ^[36] NICE declaró que el uso a largo plazo de benzodiazepinas para el trastorno de pánico con o sin agorafobia es una indicación no autorizada, no tiene eficacia a largo plazo y, por lo tanto, no está recomendado por las directrices clínicas. Se recomiendan terapias psicológicas como la terapia cognitivo conductual como terapia de primera línea para el trastorno de pánico; se ha descubierto que el uso de benzodiazepinas interfiere con los beneficios terapéuticos de estas terapias. ^[32]

Las benzodiazepinas suelen administrarse por vía oral; sin embargo, muy ocasionalmente se puede administrar lorazepam o diazepam por vía intravenosa para el tratamiento de los ataques de pánico . ^[24]

Las benzodiazepinas tienen una eficacia sólida en el tratamiento a corto plazo del trastorno de ansiedad generalizada (TAG), pero no se ha demostrado que sean eficaces para producir una mejoría general a largo plazo. ^[37] Según el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE), las benzodiazepinas se pueden utilizar en el tratamiento inmediato del TAG, si es necesario. Sin embargo, no se deben administrar por más de 2 a 4 semanas. Los únicos medicamentos que el NICE recomienda para el tratamiento a largo plazo del TAG son los antidepresivos. ^[38]

Asimismo, la Asociación Psiquiátrica Canadiense (CPA) recomienda las benzodiazepinas alprazolam , bromazepam , lorazepam y diazepam solo como una opción de segunda línea, si el tratamiento con dos antidepresivos diferentes no tuvo éxito. Aunque son agentes de segunda línea, las benzodiazepinas se pueden utilizar durante un tiempo limitado para aliviar la ansiedad y la agitación graves. Las pautas de la CPA señalan que después de 4 a 6 semanas, el efecto de las benzodiazepinas puede disminuir al nivel de placebo, y que las benzodiazepinas son menos efectivas que los antidepresivos para aliviar la preocupación rumiativa , el síntoma central del TAG. Sin embargo, en algunos casos, puede justificarse un tratamiento prolongado con benzodiazepinas como complemento de un antidepresivo. ^[39]

Una revisión de 2015 encontró un efecto mayor con los medicamentos que con la terapia de conversación. ^[40] Los medicamentos con beneficios incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina , benzodiazepinas e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina . ^[40]

Las benzodiazepinas se utilizan a veces en el tratamiento de la ansiedad aguda , ya que producen un alivio rápido y marcado de los síntomas en la mayoría de los individuos; ^[32] sin embargo, no se recomiendan más allá de 2-4 semanas de uso debido a los riesgos de tolerancia y dependencia y la falta de eficacia a largo plazo. En cuanto al insomnio, también se pueden utilizar de forma irregular/"según sea necesario", como en los casos en que dicha ansiedad está en su peor momento. En comparación con otros tratamientos farmacológicos, las benzodiazepinas tienen el doble de probabilidades de provocar una recaída de la enfermedad subyacente al suspenderlas. Las terapias psicológicas y otras terapias farmacológicas se recomiendan para el tratamiento a largo plazo del trastorno de ansiedad generalizada. Los antidepresivos tienen tasas de remisión más altas y, en general, son seguros y eficaces a corto y largo plazo. ^[32]

Las benzodiazepinas pueden ser útiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio . No se recomienda su uso más allá de 2 a 4 semanas debido al riesgo de dependencia. El informe del Comité de Seguridad de Medicamentos recomendó que cuando esté indicado el uso a largo plazo de benzodiazepinas para el insomnio, el tratamiento debe ser intermitente siempre que sea posible. ^[41] Se prefiere que las benzodiazepinas se tomen de forma intermitente y en la dosis efectiva más baja. Mejoran los problemas relacionados con el sueño acortando el tiempo que se pasa en la cama antes de quedarse dormido, prolongando el tiempo de sueño y, en general, reduciendo la vigilia. ^{[42] [43]} Sin embargo, empeoran la calidad del sueño al aumentar el sueño ligero y disminuir el sueño profundo. Otros inconvenientes de los hipnóticos, incluidas las benzodiazepinas, son la posible tolerancia a sus efectos, el insomnio de rebote y la reducción del sueño de ondas lentas y un período de abstinencia caracterizado por el insomnio de rebote y un período prolongado de ansiedad y agitación. ^{[44] [45]}

La lista de benzodiazepinas aprobadas para el tratamiento del insomnio es bastante similar en la mayoría de los países, pero las benzodiazepinas que se designan oficialmente como hipnóticos de primera línea recetados para el tratamiento del insomnio varían entre países. ^[43] Las benzodiazepinas de acción más prolongada, como el nitrazepam y el diazepam, tienen efectos residuales que pueden persistir hasta el día siguiente y, en general, no se recomiendan. ^[42]

Desde la liberación de las no benzodiazepinas , también conocidas como fármacos Z, en 1992 en respuesta a preocupaciones de seguridad, a las personas con insomnio y otros trastornos del sueño se les han recetado cada vez más no benzodiazepinas (2,3% en 1993 a 13,7% de los estadounidenses en 2010), y con menor frecuencia benzodiazepinas (23,5% en 1993 a 10,8% en 2010). ^{[46] [47]} No está claro si los nuevos hipnóticos no benzodiazepínicos (fármacos Z) son mejores que las benzodiazepinas de acción corta. La eficacia de estos dos grupos de medicamentos es similar. ^{[42] [45]} Según la Agencia de Estados Unidos para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica , la comparación indirecta indica que los efectos secundarios de las benzodiazepinas pueden ser aproximadamente el doble de frecuentes que los de las no benzodiazepinas. ^[45] Algunos expertos sugieren utilizar fármacos no benzodiazepínicos preferentemente como tratamiento de primera línea a largo plazo para el insomnio. ^[43] Sin embargo, el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido no encontró ninguna evidencia convincente a favor de los fármacos Z. Una revisión del NICE señaló que los fármacos Z de acción corta se compararon de manera inapropiada en ensayos clínicos con benzodiazepinas de acción prolongada. No se han realizado ensayos que comparen fármacos Z de acción corta con dosis apropiadas de benzodiazepinas de acción corta. En base a esto, el NICE recomendó elegir el hipnótico en función del costo y la preferencia del paciente. ^[42]

Los adultos mayores no deben usar benzodiazepinas para tratar el insomnio a menos que otros tratamientos hayan fallado. ^[48] Cuando se usan benzodiazepinas, los pacientes, sus cuidadores y su médico deben analizar el mayor riesgo de daños, incluida la evidencia que muestra una incidencia dos veces mayor de colisiones de tránsito entre pacientes que conducen y caídas y fracturas de cadera en pacientes mayores. ^{[48] [49] [50]}

Las convulsiones epilépticas prolongadas son una emergencia médica que generalmente se puede tratar de manera efectiva mediante la administración de benzodiazepinas de acción rápida, que son potentes anticonvulsivos . En un entorno hospitalario, el clonazepam intravenoso , el lorazepam y el diazepam son opciones de primera línea. En la comunidad, la administración intravenosa no es práctica y, por lo tanto, se utiliza diazepam rectal o midazolam bucal , con preferencia por el midazolam, ya que su administración es más fácil y socialmente más aceptable. ^{[51] [52]}

Cuando se introdujeron por primera vez las benzodiazepinas, se adoptaron con entusiasmo para tratar todas las formas de epilepsia . Sin embargo, la somnolencia y la tolerancia se convierten en problemas con el uso continuo y ahora ninguna se considera una opción de primera línea para el tratamiento de la epilepsia a largo plazo. ^[53] El clobazam es ampliamente utilizado por clínicas especializadas en epilepsia en todo el mundo y el clonazepam es popular en los Países Bajos, Bélgica y Francia. ^[53] El clobazam fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en 2011. En el Reino Unido, tanto el clobazam como el clonazepam son opciones de segunda línea para tratar muchas formas de epilepsia. ^[54] El clobazam también tiene un papel útil para la profilaxis de las convulsiones a muy corto plazo y en la epilepsia catamenial . ^[53] La interrupción después del uso a largo plazo en la epilepsia requiere precaución adicional debido a los riesgos de convulsiones de rebote. Por lo tanto, la dosis se reduce lentamente durante un período de hasta seis meses o más. ^[52]

El clordiazepóxido es la benzodiazepina más utilizada para la desintoxicación del alcohol , ^[55] pero el diazepam puede utilizarse como alternativa. Ambos se utilizan en la desintoxicación de personas que están motivadas a dejar de beber, y se prescriben por un corto período de tiempo para reducir los riesgos de desarrollar tolerancia y dependencia a la medicación benzodiazepina en sí. ^{[24] : 275} Las benzodiazepinas con una vida media más larga hacen que la desintoxicación sea más tolerable y es menos probable que se produzcan efectos de abstinencia de alcohol peligrosos (y potencialmente letales). Por otro lado, las benzodiazepinas de acción corta pueden provocar convulsiones irruptivas y, por lo tanto, no se recomiendan para la desintoxicación en un entorno ambulatorio. El oxazepam y el lorazepam se utilizan a menudo en pacientes con riesgo de acumulación de fármacos, en particular, los ancianos y los que tienen cirrosis , porque se metabolizan de forma diferente a otras benzodiazepinas, a través de la conjugación . ^{[56] [57]}

Las benzodiazepinas son la opción preferida en el tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólica , en particular, para la prevención y el tratamiento de la peligrosa complicación de las convulsiones y para controlar el delirio grave . ^[58] El lorazepam es la única benzodiazepina con absorción intramuscular predecible y es la más eficaz para prevenir y controlar las convulsiones agudas. ^[59]

Las benzodiazepinas suelen recetarse para una amplia gama de afecciones:

• Pueden sedar a pacientes que reciben ventilación mecánica o que se encuentran en una situación de extrema angustia. Se debe tener precaución en esta situación debido al riesgo de depresión respiratoria y se recomienda que haya instalaciones disponibles para el tratamiento de sobredosis de benzodiazepinas . ^[60] También se ha descubierto que aumentan la probabilidad de TEPT posterior después de que las personas hayan sido retiradas de los respiradores. ^[61]
• Las benzodiazepinas están indicadas en el tratamiento de la disnea (falta de aire) en enfermedades avanzadas, en particular cuando otros tratamientos no han logrado controlar adecuadamente los síntomas. ^[62]
• Las benzodiazepinas son eficaces como medicación administrada un par de horas antes de la cirugía para aliviar la ansiedad. También producen amnesia , lo que puede ser útil, ya que los pacientes pueden no recordar los aspectos desagradables del procedimiento. ^[63] También se utilizan en pacientes con fobia dental , así como en algunos procedimientos oftálmicos como la cirugía refractiva; aunque dicho uso es controvertido y solo se recomienda para quienes están muy ansiosos. ^[64] El midazolam es el más comúnmente prescrito para este uso debido a sus fuertes acciones sedantes y su rápido tiempo de recuperación, así como a su solubilidad en agua, que reduce el dolor tras la inyección. A veces se utilizan diazepam y lorazepam. El lorazepam tiene propiedades amnésicas particularmente marcadas que pueden hacerlo más eficaz cuando la amnesia es el efecto deseado. ^{[24] : 693}
• Las benzodiazepinas son bien conocidas por sus potentes propiedades relajantes musculares y pueden ser útiles en el tratamiento de los espasmos musculares, ^{[24] : 577–578} aunque a menudo se desarrolla tolerancia a sus efectos relajantes musculares. ^[15] El baclofeno ^[65] o la tizanidina se utilizan a veces como alternativa a las benzodiazepinas. Se ha descubierto que la tizanidina tiene una tolerabilidad superior en comparación con el diazepam y el baclofeno. ^[66]
• Las benzodiazepinas también se utilizan para tratar el pánico agudo causado por la intoxicación por alucinógenos . ^[67] Las benzodiazepinas también se utilizan para calmar al individuo agudamente agitado y pueden, si es necesario, administrarse mediante una inyección intramuscular. ^[68] A veces pueden ser eficaces en el tratamiento a corto plazo de emergencias psiquiátricas como la psicosis aguda en la esquizofrenia o la manía , provocando una rápida tranquilización y sedación hasta que surtan efecto los efectos del litio o los neurolépticos (antipsicóticos). El lorazepam es el más utilizado, pero el clonazepam a veces se prescribe para la psicosis aguda o la manía; ^[69] no se recomienda su uso a largo plazo debido a los riesgos de dependencia. ^{[24] : 204} Se justifica una mayor investigación que investigue el uso de benzodiazepinas solas y en combinación con medicamentos antipsicóticos para tratar la psicosis aguda. ^[70]
• El clonazepam , una benzodiazepina, se utiliza para tratar muchas formas de parasomnia . ^[71] El trastorno de conducta de movimientos oculares rápidos responde bien a dosis bajas de clonazepam. ^{[72] [73]} El síndrome de piernas inquietas se puede tratar utilizando clonazepam como una opción de tratamiento de tercera línea, ya que el uso de clonazepam aún está en investigación. ^{[74] [75]}
• Las benzodiazepinas se utilizan a veces para el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), aunque en general se cree que no son eficaces para esta indicación. Sin embargo, en un pequeño estudio se encontró que eran eficaces. ^[76] Las benzodiazepinas pueden considerarse una opción de tratamiento en casos resistentes al tratamiento. ^[77]
• Los antipsicóticos son generalmente un tratamiento de primera línea para el delirio; sin embargo, cuando el delirio es causado por la abstinencia de alcohol o sedantes hipnóticos , las benzodiazepinas son un tratamiento de primera línea. ^[78]
• Existe cierta evidencia de que dosis bajas de benzodiazepinas reducen los efectos adversos de la terapia electroconvulsiva . ^[79]

Las benzodiazepinas requieren precauciones especiales si se utilizan en ancianos, durante el embarazo, en niños, en personas dependientes del alcohol o de las drogas y en personas con trastornos psiquiátricos comórbidos . ^[80]

Debido a su acción relajante muscular, las benzodiazepinas pueden causar depresión respiratoria en individuos susceptibles. Por esa razón, están contraindicadas en personas con miastenia gravis , apnea del sueño , bronquitis y EPOC . ^{[81] [82]} Se requiere precaución cuando se utilizan benzodiazepinas en personas con trastornos de la personalidad o discapacidad intelectual debido a las frecuentes reacciones paradójicas . ^{[81] [82]} En la depresión mayor , pueden precipitar tendencias suicidas ^[83] y a veces se utilizan para sobredosis suicidas. ^[82] Las personas con antecedentes de consumo excesivo de alcohol o uso no médico de opioides o barbitúricos deben evitar las benzodiazepinas, ya que existe el riesgo de interacciones potencialmente mortales con estos medicamentos. ^[84]

En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos ha clasificado las benzodiazepinas en la categoría D o X, lo que significa que se ha demostrado su potencial para causar daño al feto. ^[85]

La exposición a las benzodiazepinas durante el embarazo se ha asociado con un riesgo ligeramente mayor (de 0,06 a 0,07%) de paladar hendido en recién nacidos, una conclusión controvertida ya que algunos estudios no encuentran asociación entre las benzodiazepinas y el paladar hendido. Su uso por mujeres embarazadas poco antes del parto puede resultar en un síndrome del lactante flácido . Los recién nacidos con esta afección tienden a tener hipotonía , hipotermia , letargo y dificultades para respirar y alimentarse. ^{[18] [86]} Se han descrito casos de síndrome de abstinencia neonatal en bebés expuestos crónicamente a las benzodiazepinas en el útero . Este síndrome puede ser difícil de reconocer, ya que comienza varios días después del parto, por ejemplo, hasta 21 días después del clordiazepóxido. Los síntomas incluyen temblores , hipertonía , hiperreflexia , hiperactividad y vómitos y pueden durar hasta tres a seis meses. ^{[18] [87]} Reducir gradualmente la dosis durante el embarazo puede disminuir su gravedad. Si se utilizan durante el embarazo, se recomiendan las benzodiazepinas con un historial de seguridad mejor y más prolongado, como el diazepam o el clordiazepóxido , en lugar de las benzodiazepinas potencialmente más dañinas, como el temazepam ^[88] o el triazolam . El uso de la dosis efectiva más baja durante el período de tiempo más corto minimiza los riesgos para el feto. ^[89]

Los beneficios de las benzodiazepinas son menores y los riesgos mayores en los ancianos. ^{[90] [91]} La Sociedad Estadounidense de Geriatría las clasifica como un medicamento potencialmente inadecuado para adultos mayores . ^[92] Los ancianos tienen un mayor riesgo de dependencia y son más sensibles a los efectos adversos, como problemas de memoria, sedación diurna, alteración de la coordinación motora y mayor riesgo de accidentes automovilísticos y caídas, ^[49] y un mayor riesgo de fracturas de cadera . ^[93] Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas y la dependencia de las benzodiazepinas en los ancianos pueden parecerse a la demencia , la depresión o los síndromes de ansiedad y empeoran progresivamente con el tiempo. Los efectos adversos sobre la cognición pueden confundirse con los efectos de la vejez. Los beneficios de la abstinencia incluyen una mejor cognición, estado de alerta, movilidad, menor riesgo de incontinencia y menor riesgo de caídas y fracturas. El éxito de la reducción gradual de las benzodiazepinas es tan grande en los ancianos como en las personas más jóvenes. Las benzodiazepinas deben prescribirse a los ancianos sólo con precaución y sólo por un corto período en dosis bajas. ^{[94] [95]} Las benzodiazepinas de acción corta a intermedia son las preferidas en los ancianos, como el oxazepam y el temazepam . Las benzodiazepinas de alta potencia alprazolam y triazolam y las benzodiazepinas de acción prolongada no se recomiendan en los ancianos debido al aumento de los efectos adversos. Las no benzodiazepinas como el zaleplon y el zolpidem y las dosis bajas de antidepresivos sedantes a veces se utilizan como alternativas a las benzodiazepinas. ^{[95] [96]}

El uso prolongado de benzodiazepinas se asocia con un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia, y es probable que la reducción en los niveles de prescripción reduzca el riesgo de demencia. ^[13] La asociación entre antecedentes de uso de benzodiazepinas y deterioro cognitivo no está clara: algunos estudios informan un menor riesgo de deterioro cognitivo en ex usuarios, otros no encuentran asociación y algunos indican un mayor riesgo de deterioro cognitivo. ^[97]

En ocasiones, se recetan benzodiazepinas para tratar los síntomas conductuales de la demencia. Sin embargo, al igual que los antidepresivos , hay poca evidencia de su eficacia, aunque los antipsicóticos han demostrado algún beneficio. ^{[98] [99]} Los efectos de deterioro cognitivo de las benzodiazepinas que se producen con frecuencia en los ancianos también pueden empeorar la demencia. ^[100]

Los efectos secundarios más comunes de las benzodiazepinas están relacionados con su acción sedante y relajante muscular. Incluyen somnolencia , mareos y disminución del estado de alerta y concentración. La falta de coordinación puede provocar caídas y lesiones, especialmente en los ancianos. ^{[81] [102] [103]} Otro resultado es el deterioro de las habilidades para conducir y una mayor probabilidad de accidentes de tráfico. ^{[104] [105]} La disminución de la libido y los problemas de erección son un efecto secundario común. Puede surgir depresión y desinhibición . Con el uso intravenoso se puede encontrar hipotensión y respiración suprimida ( hipoventilación ). ^{[81] [102]} Los efectos secundarios menos comunes incluyen náuseas y cambios en el apetito, visión borrosa, confusión, euforia , despersonalización y pesadillas. Se han descrito casos de toxicidad hepática, pero son muy raros. ^{[24] : 183–189  [106]}

Los efectos a largo plazo del consumo de benzodiazepinas pueden incluir deterioro cognitivo , así como problemas afectivos y de conducta. También pueden producirse sentimientos de confusión, dificultad para pensar de forma constructiva, pérdida del deseo sexual, agorafobia y fobia social, aumento de la ansiedad y la depresión, pérdida de interés en actividades e intereses de ocio e incapacidad para experimentar o expresar sentimientos. Sin embargo, no todo el mundo experimenta problemas con el consumo a largo plazo. ^{[107] [108]} Además, puede producirse una percepción alterada de uno mismo, del entorno y de las relaciones. ^[109] Un estudio publicado en 2020 encontró que el consumo a largo plazo de benzodiazepinas de prescripción se asocia a un aumento de la mortalidad por todas las causas entre las personas de 65 años o menos, pero no entre los mayores de 65 años. El estudio también encontró que la mortalidad por todas las causas aumentaba aún más en los casos en los que las benzodiazepinas se recetan conjuntamente con opioides, en relación con los casos en los que las benzodiazepinas se prescriben sin opioides, pero de nuevo solo en los de 65 años o menos. ^[110]

En comparación con otros hipnóticos sedantes, las visitas al hospital que incluían benzodiazepinas tenían un 66% más de probabilidades de un resultado adverso grave para la salud. Esto incluía hospitalización, traslado del paciente o muerte, y las visitas que incluían una combinación de benzodiazepinas y agonistas de receptores no benzodiapínicos tenían casi cuatro veces más probabilidades de un resultado grave para la salud. ^[30]

En septiembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exigió que se actualizara la advertencia en recuadro de todos los medicamentos con benzodiazepinas para describir los riesgos de abuso, mal uso, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera uniforme en todos los medicamentos de la clase. ^[111]

El uso a corto plazo de benzodiazepinas afecta negativamente a múltiples áreas de la cognición, siendo la más notable la interferencia en la formación y consolidación de recuerdos de material nuevo y la posibilidad de inducir amnesia anterógrada completa . ^[81] Sin embargo, los investigadores tienen opiniones contrarias con respecto a los efectos de la administración a largo plazo. Una opinión es que muchos de los efectos a corto plazo continúan a largo plazo e incluso pueden empeorar, y no se resuelven después de suspender el uso de benzodiazepinas. Otra opinión sostiene que los déficits cognitivos en los usuarios crónicos de benzodiazepinas ocurren solo durante un corto período después de la dosis, o que el trastorno de ansiedad es la causa de estos déficits.

Aunque faltan estudios definitivos, la primera opinión recibió el apoyo de un metaanálisis de 2004 de 13 estudios pequeños. ^{[109] [112]} Este metaanálisis encontró que el uso a largo plazo de benzodiazepinas se asoció con efectos adversos moderados a grandes en todas las áreas de la cognición, siendo la memoria visoespacial el deterioro detectado con mayor frecuencia. Algunos de los otros deterioros informados fueron disminución del coeficiente intelectual, coordinación visomotora, procesamiento de la información, aprendizaje verbal y concentración. Los autores del metaanálisis ^[112] y un revisor posterior ^[109] señalaron que la aplicabilidad de este metaanálisis es limitada porque los sujetos fueron seleccionados principalmente de clínicas de abstinencia; el consumo coexistente de drogas, alcohol y trastornos psiquiátricos no estaban definidos; y varios de los estudios incluidos realizaron las mediciones cognitivas durante el período de abstinencia.

En ocasiones se producen reacciones paradójicas , como aumento de las convulsiones en los epilépticos, ^[113] agresión , violencia, impulsividad , irritabilidad y comportamiento suicida. ^[10] Estas reacciones se han explicado como consecuencias de la desinhibición y la consiguiente pérdida de control sobre un comportamiento socialmente inaceptable. Las reacciones paradójicas son raras en la población general, con una tasa de incidencia inferior al 1% y similar al placebo. ^{[8] [114]} Sin embargo, se producen con mayor frecuencia en abusadores recreativos, individuos con trastorno límite de la personalidad , niños y pacientes con regímenes de dosis altas. ^{[115] [116]} En estos grupos, los problemas de control de los impulsos son quizás el factor de riesgo más importante para la desinhibición; las discapacidades de aprendizaje y los trastornos neurológicos también son riesgos significativos. La mayoría de los informes de desinhibición implican altas dosis de benzodiazepinas de alta potencia. ^[114] Los efectos paradójicos también pueden aparecer después del uso crónico de benzodiazepinas. ^[117]

Si bien las benzodiazepinas pueden tener beneficios a corto plazo para la ansiedad, el sueño y la agitación en algunos pacientes, el uso a largo plazo (es decir, más de 2 a 4 semanas) puede resultar en un empeoramiento de los mismos síntomas que los medicamentos están destinados a tratar. Las posibles explicaciones incluyen exacerbar los problemas cognitivos que ya son comunes en los trastornos de ansiedad, causar o empeorar la depresión y la tendencia suicida, ^{[118] [119]} alterar la arquitectura del sueño al inhibir el sueño profundo, ^[120] los síntomas de abstinencia o los síntomas de rebote entre dosis que imitan o exacerban la ansiedad subyacente o los trastornos del sueño, ^{[118] [119]} inhibir los beneficios de la psicoterapia al inhibir la consolidación de la memoria y reducir la extinción del miedo, ^{[121] [122] [123]} y reducir el afrontamiento del trauma/estrés y aumentar la vulnerabilidad al estrés futuro. ^[124] Las últimas dos explicaciones pueden ser por qué las benzodiazepinas son ineficaces y/o potencialmente dañinas en el TEPT y las fobias . ^[125] La ansiedad, el insomnio y la irritabilidad pueden exacerbarse temporalmente durante la abstinencia, pero los síntomas psiquiátricos después de la interrupción suelen ser menores que incluso cuando se toman benzodiazepinas. ^{[118] [126]} El funcionamiento mejora significativamente dentro del año posterior a la interrupción. ^{[118] [127]}

El principal problema del uso crónico de benzodiazepinas es el desarrollo de tolerancia y dependencia . La tolerancia se manifiesta como un efecto farmacológico disminuido y se desarrolla relativamente rápido a las acciones sedantes, hipnóticas, anticonvulsivas y relajantes musculares de las benzodiazepinas. La tolerancia a los efectos ansiolíticos se desarrolla más lentamente con poca evidencia de efectividad continua más allá de cuatro a seis meses de uso continuo. ^[15] En general, no se produce tolerancia a los efectos amnésicos. ^[100] Sin embargo, existe controversia en cuanto a la tolerancia a los efectos ansiolíticos con alguna evidencia de que las benzodiazepinas mantienen la eficacia ^[128] y evidencia opuesta de una revisión sistemática de la literatura de que la tolerancia ocurre con frecuencia ^{[25] [32]} y alguna evidencia de que la ansiedad puede empeorar con el uso a largo plazo. ^[15] La cuestión de la tolerancia a los efectos amnésicos de las benzodiazepinas, asimismo, no está clara. ^[129] Algunas evidencias sugieren que se desarrolla una tolerancia parcial y que "el deterioro de la memoria se limita a un período estrecho dentro de los 90 minutos posteriores a cada dosis". ^[130]

Una desventaja importante de las benzodiazepinas es que la tolerancia a los efectos terapéuticos se desarrolla relativamente rápido mientras que muchos efectos adversos persisten. La tolerancia se desarrolla a los efectos hipnóticos y miorrelajantes en cuestión de días a semanas, y a los efectos anticonvulsivos y ansiolíticos en cuestión de semanas a meses. ^[118] Por lo tanto, es poco probable que las benzodiazepinas sean tratamientos efectivos a largo plazo para el sueño y la ansiedad. Si bien los efectos terapéuticos de las BZD desaparecen con la tolerancia, la depresión y la impulsividad con alto riesgo de suicidio persisten comúnmente. ^[118] Varios estudios han confirmado que las benzodiazepinas a largo plazo no son significativamente diferentes del placebo para el sueño ^{[131] [132] [133]} o la ansiedad. ^{[118] [134] [135] [136]} Esto puede explicar por qué los pacientes comúnmente aumentan las dosis con el tiempo y muchos eventualmente toman más de un tipo de benzodiazepina después de que la primera pierde efectividad. ^{[120] [137] [138]} Además, debido a que la tolerancia a los efectos sedantes de las benzodiazepinas se desarrolla más rápidamente que la tolerancia a los efectos depresores del tronco encefálico, quienes toman más benzodiazepinas para lograr los efectos deseados pueden experimentar depresión respiratoria repentina, hipotensión o muerte. ^[139] La mayoría de los pacientes con trastornos de ansiedad y TEPT tienen síntomas que persisten durante al menos varios meses, ^[139] lo que hace que la tolerancia a los efectos terapéuticos sea un problema distinto para ellos y requiera un tratamiento a largo plazo más efectivo (por ejemplo, psicoterapia, antidepresivos serotoninérgicos).

La interrupción de las benzodiazepinas o la reducción brusca de la dosis, incluso después de un tratamiento relativamente corto (de dos a cuatro semanas), puede dar lugar a dos grupos de síntomas: los de rebote y los de abstinencia . Los síntomas de rebote son la reaparición de los síntomas por los que el paciente fue tratado, pero peores que antes. Los síntomas de abstinencia son los nuevos síntomas que aparecen cuando se deja de tomar la benzodiazepina. Son el principal signo de dependencia física . ^[130]

Los síntomas más frecuentes de abstinencia de las benzodiazepinas son insomnio, problemas gástricos, temblores , agitación, miedo y espasmos musculares . ^[130] Los efectos menos frecuentes son irritabilidad, sudoración, despersonalización , desrealización , hipersensibilidad a los estímulos, depresión, comportamiento suicida , psicosis , convulsiones y delirium tremens . ^[140] Los síntomas graves suelen ocurrir como resultado de una abstinencia abrupta o demasiado rápida. La abstinencia abrupta puede ser peligrosa y conducir a excitotoxicidad , causando daño e incluso muerte a las células nerviosas como resultado de niveles excesivos del neurotransmisor excitatorio glutamato . Se cree que el aumento de la actividad glutamatérgica es parte de un mecanismo compensatorio a la inhibición GABAérgica crónica de las benzodiazepinas. ^{[141] [142]} Por lo tanto, se recomienda un régimen de reducción gradual. ^[12]

Los síntomas también pueden aparecer durante una reducción gradual de la dosis, pero suelen ser menos graves y pueden persistir como parte de un síndrome de abstinencia prolongado durante meses después de dejar de tomar benzodiazepinas. ^[143] Aproximadamente el 10% de los pacientes experimentan un síndrome de abstinencia prolongado notable, que puede persistir durante muchos meses o, en algunos casos, un año o más. Los síntomas prolongados tienden a parecerse a los que se observan durante los primeros meses de abstinencia, pero suelen ser de un nivel de gravedad subagudo. Dichos síntomas disminuyen gradualmente con el tiempo y finalmente desaparecen por completo. ^[144]

Las benzodiazepinas tienen fama, entre los pacientes y los médicos, de provocar una abstinencia grave y traumática; sin embargo, esto se debe en gran parte a que el proceso de abstinencia no se gestiona adecuadamente. Una abstinencia demasiado rápida de las benzodiazepinas aumenta la gravedad del síndrome de abstinencia y aumenta la tasa de fracaso. Una abstinencia lenta y gradual personalizada para cada individuo y, si está indicado, el apoyo psicológico es la forma más eficaz de gestionar la abstinencia. La opinión sobre el tiempo necesario para completar la abstinencia varía de cuatro semanas a varios años. Se ha sugerido un objetivo de menos de seis meses ^[12] , pero debido a factores como la dosis y el tipo de benzodiazepina, los motivos de la prescripción, el estilo de vida, la personalidad, el estrés ambiental y la cantidad de apoyo disponible, puede ser necesario un año o más para dejar de tomarlas. ^{[15] [24] : 183–184}

La abstinencia se maneja mejor transfiriendo al paciente físicamente dependiente a una dosis equivalente de diazepam porque tiene la vida media más larga de todas las benzodiazepinas, se metaboliza en metabolitos activos de acción prolongada y está disponible en comprimidos de baja potencia, que se pueden dividir en cuatro para obtener dosis más pequeñas. ^[145] Un beneficio adicional es que está disponible en forma líquida, lo que permite reducciones aún más pequeñas. ^[12] El clordiazepóxido , que también tiene una vida media larga y metabolitos activos de acción prolongada , se puede utilizar como alternativa. ^{[145] [146]}

Los no benzodiazepínicos están contraindicados durante la abstinencia de benzodiazepinas ya que son tolerantes cruzados con las benzodiazepinas y pueden inducir dependencia. ^[15] El alcohol también es tolerante cruzado con las benzodiazepinas y más tóxico y por lo tanto se necesita precaución para evitar reemplazar una dependencia con otra. ^[145] Durante la abstinencia, los antibióticos basados ​​en fluoroquinolonas se evitan si es posible; desplazan a las benzodiazepinas de su sitio de unión y reducen la función de GABA y, por lo tanto, pueden agravar los síntomas de abstinencia. ^[147] Los antipsicóticos no se recomiendan para la abstinencia de benzodiazepinas (u otros estados de abstinencia depresores del SNC), especialmente clozapina , olanzapina o fenotiazinas de baja potencia , por ejemplo, clorpromazina, ya que reducen el umbral convulsivo y pueden empeorar los efectos de abstinencia; si se usan, se requiere extrema precaución. ^[148]

La abstinencia de las benzodiazepinas a largo plazo es beneficiosa para la mayoría de las personas. ^[117] La ​​abstinencia de las benzodiazepinas a los usuarios a largo plazo, en general, conduce a una mejor salud física y mental , particularmente en los ancianos; aunque algunos usuarios a largo plazo informan un beneficio continuo al tomar benzodiazepinas, esto puede ser el resultado de la supresión de los efectos de abstinencia. ^{[15] [107]}

Más allá del vínculo bien establecido entre las benzodiazepinas y el deterioro psicomotor que resulta en accidentes automovilísticos y caídas que conducen a fracturas, las investigaciones realizadas en los años 2000 y 2010 han planteado la asociación entre las benzodiazepinas (y los fármacos Z ) y otros efectos adversos aún no comprobados, como la demencia, el cáncer, las infecciones, la pancreatitis y las exacerbaciones de enfermedades respiratorias. ^[149]

Varios estudios han establecido una asociación entre el uso a largo plazo de benzodiazepinas y enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer. ^[150] Se ha determinado que el uso a largo plazo de benzodiazepinas está asociado con un mayor riesgo de demencia, incluso después de controlar el sesgo protopático . ^[13]

Algunos estudios observacionales han detectado asociaciones significativas entre las benzodiazepinas y las infecciones respiratorias como la neumonía ^{[151] [152],} mientras que otros no lo han hecho. ^[153] Un gran metanálisis de ensayos controlados aleatorios previos a la comercialización sobre los fármacos Z relacionados farmacológicamente sugiere también un pequeño aumento del riesgo de infección. ^[154] Se ha postulado un efecto de inmunodeficiencia a partir de estudios realizados en animales por la acción de las benzodiazepinas sobre los receptores GABA-A. ^{[155] [156]}

Un metaanálisis de estudios observacionales ha determinado una asociación entre el uso de benzodiazepinas y el cáncer, aunque el riesgo entre diferentes agentes y diferentes tipos de cáncer varió significativamente. ^[157] En términos de evidencia científica básica experimental, un análisis de datos carcinogenéticos y de genotoxicidad para varias benzodiazepinas ha sugerido una pequeña posibilidad de carcinogénesis para un pequeño número de benzodiazepinas. ^[158]

La evidencia que sugiere un vínculo entre las benzodiazepinas (y los fármacos Z) y la inflamación pancreática es muy escasa y se limita a unos pocos estudios observacionales de Taiwán . ^{[159] [160]} Se puede aplicar una crítica de confusión a estos hallazgos como a las otras asociaciones controvertidas anteriores. Se requiere más investigación bien diseñada de otras poblaciones, así como un mecanismo biológicamente plausible para confirmar esta asociación.

Aunque las benzodiazepinas son mucho más seguras en caso de sobredosis que sus predecesores, los barbitúricos , aún pueden causar problemas en caso de sobredosis. ^[19] Tomadas solas, rara vez causan complicaciones graves en caso de sobredosis ; ^[161] Las estadísticas en Inglaterra mostraron que las benzodiazepinas fueron responsables del 3,8% de todas las muertes por envenenamiento por un solo fármaco. ^[21] Sin embargo, la combinación de estos fármacos con alcohol , opiáceos o antidepresivos tricíclicos aumenta notablemente la toxicidad. ^{[22] [162] [163]} Los ancianos son más sensibles a los efectos secundarios de las benzodiazepinas, e incluso pueden producirse envenenamientos por su uso a largo plazo. ^[164] Las diversas benzodiazepinas difieren en su toxicidad; el temazepam parece más tóxico en caso de sobredosis y cuando se usa con otros fármacos. ^{[165] [166]} Los síntomas de una sobredosis de benzodiazepinas pueden incluir; somnolencia , dificultad para hablar , nistagmo , hipotensión , ataxia , coma, depresión respiratoria y paro cardiorrespiratorio . ^[163]

Existe un agente de reversión para las benzodiazepinas, el flumazenil (Anexate). Su uso como antídoto no se recomienda de forma rutinaria debido al alto riesgo de resedación y convulsiones. ^[167] En un ensayo doble ciego controlado con placebo de 326 personas, 4 personas tuvieron eventos adversos graves y el 61% se resedó después del uso de flumazenil. ^[168] Existen numerosas contraindicaciones para su uso. Está contraindicado en personas con antecedentes de uso prolongado de benzodiazepinas, en aquellas que han ingerido una sustancia que reduce el umbral convulsivo o puede causar una arritmia y en aquellas con signos vitales anormales. ^[169] Un estudio encontró que solo el 10% de las personas que presentan una sobredosis de benzodiazepinas son candidatos adecuados para el tratamiento con flumazenil. ^[170]

Las benzodiazepinas individuales pueden tener diferentes interacciones con ciertos fármacos. Dependiendo de su vía metabólica , las benzodiazepinas se pueden dividir aproximadamente en dos grupos. El grupo más grande consiste en aquellas que se metabolizan por las enzimas del citocromo P450 (CYP450) y poseen un potencial significativo de interacciones con otros fármacos. El otro grupo comprende aquellas que se metabolizan a través de la glucuronidación , como el lorazepam , el oxazepam y el temazepam , y, en general, tienen pocas interacciones farmacológicas. ^[82]

Muchos fármacos, incluidos los anticonceptivos orales , algunos antibióticos , antidepresivos y agentes antimicóticos , inhiben las enzimas del citocromo en el hígado. Reducen la tasa de eliminación de las benzodiazepinas que son metabolizadas por CYP450, lo que lleva a una posible acumulación excesiva del fármaco y un aumento de los efectos secundarios. Por el contrario, los fármacos que inducen las enzimas del citocromo P450, como la hierba de San Juan , el antibiótico rifampicina y los anticonvulsivos carbamazepina y fenitoína , aceleran la eliminación de muchas benzodiazepinas y disminuyen su acción. ^{[84] [172]} Tomar benzodiazepinas con alcohol, opioides y otros depresores del sistema nervioso central potencia su acción. Esto a menudo resulta en un aumento de la sedación, alteración de la coordinación motora, respiración suprimida y otros efectos adversos que tienen el potencial de ser letales. ^{[84] [172]} Los antiácidos pueden ralentizar la absorción de algunas benzodiazepinas; Sin embargo, este efecto es marginal e inconsistente. ^[84]

Las benzodiazepinas actúan aumentando la eficacia de la sustancia química endógena, GABA , para disminuir la excitabilidad de las neuronas . ^[173] Esto reduce la comunicación entre neuronas y, por lo tanto, tiene un efecto calmante sobre muchas de las funciones del cerebro.

El GABA controla la excitabilidad de las neuronas al unirse al receptor GABA _A. ^[173] El receptor GABA _A es un complejo proteico ubicado en las sinapsis entre neuronas . Todos los receptores GABA _A contienen un canal iónico que conduce iones cloruro a través de las membranas celulares neuronales y dos sitios de unión para el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), mientras que un subconjunto de complejos de receptores GABA _A también contienen un único sitio de unión para benzodiazepinas. La unión de benzodiazepinas a este complejo receptor no altera la unión de GABA. A diferencia de otros moduladores alostéricos positivos que aumentan la unión del ligando, la unión de benzodiazepinas actúa como un modulador alostérico positivo al aumentar la conducción total de iones cloruro a través de la membrana celular neuronal cuando GABA ya está unido a su receptor. Este aumento en la afluencia de iones cloruro hiperpolariza el potencial de membrana de la neurona . Como resultado, la diferencia entre el potencial de reposo y el potencial umbral aumenta y la activación es menos probable. Los diferentes subtipos de receptores GABA _A tienen distribuciones variables dentro de diferentes regiones del cerebro y, por lo tanto, controlan circuitos neuronales distintos . Por lo tanto, la activación de diferentes subtipos de receptores GABA _A por las benzodiazepinas puede dar lugar a distintas acciones farmacológicas. ^[174] En términos del mecanismo de acción de las benzodiazepinas, sus similitudes son demasiado grandes para separarlas en categorías individuales como ansiolíticos o hipnóticos. Por ejemplo, un hipnótico administrado en dosis bajas produce efectos de alivio de la ansiedad, mientras que una benzodiazepina comercializada como fármaco ansiolítico en dosis más altas induce el sueño. ^[175]

El subconjunto de receptores GABA _A que también se unen a las benzodiazepinas se denomina receptores de benzodiazepinas (BzR). El receptor GABA _{A es un} heterómero compuesto por cinco subunidades, siendo las más comunes dos α s, dos β s y una γ (α ₂ β ₂ γ1). Para cada subunidad, existen muchos subtipos (α _1–6 , β _1–3 y γ _1–3 ). Los receptores GABA _A que se componen de diferentes combinaciones de subtipos de subunidades tienen diferentes propiedades, diferentes distribuciones en el cerebro y diferentes actividades en relación con los efectos farmacológicos y clínicos. ^[176] Las benzodiazepinas se unen en la interfaz de las subunidades α y γ en el receptor GABA _A. La unión también requiere que las subunidades alfa contengan un residuo de aminoácido histidina (es decir, α ₁ , α ₂ , α ₃ y α ₅ que contienen receptores GABA _A ). Por esta razón, las benzodiazepinas no muestran afinidad por los receptores GABA _A que contienen subunidades α ₄ y α ₆ con una arginina en lugar de un residuo de histidina. ^[177] Una vez unido al receptor de benzodiazepina, el ligando de benzodiazepina bloquea el receptor de benzodiazepina en una conformación en la que tiene una mayor afinidad por el neurotransmisor GABA . Esto aumenta la frecuencia de apertura del canal de iones de cloruro asociado e hiperpolariza la membrana de la neurona asociada. El efecto inhibidor del GABA disponible se potencia, lo que conduce a efectos sedantes y ansiolíticos. Por ejemplo, aquellos ligandos con alta actividad en α ₁ están asociados con efectos hipnóticos más fuertes , mientras que aquellos con mayor afinidad por los receptores GABA _A que contienen subunidades α ₂ y/o α ₃ tienen buena actividad ansiolítica. ^[178]

Los receptores GABA _A participan en la regulación de la poda sináptica al inducir la absorción de las espinas microgliales. ^[179] Se ha demostrado que las benzodiazepinas regulan positivamente la absorción de las espinas microgliales y provocan una erradicación excesiva de las conexiones sinápticas. ^[180] Este mecanismo puede ayudar a explicar el mayor riesgo de demencia asociado con el tratamiento a largo plazo con benzodiazepinas. ^[181]

La clase de fármacos benzodiazepínicos también interactúa con los receptores periféricos de benzodiazepinas . Los receptores periféricos de benzodiazepinas están presentes en los tejidos del sistema nervioso periférico , las células gliales y, en menor medida, el sistema nervioso central. ^[182] Estos receptores periféricos no están relacionados estructuralmente ni acoplados a los receptores GABA _A. Modulan el sistema inmunológico y están involucrados en la respuesta del cuerpo a las lesiones. ^{[183] ​​[184]} Las benzodiazepinas también funcionan como inhibidores débiles de la recaptación de adenosina . Se ha sugerido que algunos de sus efectos anticonvulsivos, ansiolíticos y relajantes musculares pueden estar mediados en parte por esta acción. ^[185] Las benzodiazepinas tienen sitios de unión en la periferia, sin embargo, sus efectos sobre el tono muscular no están mediados por estos receptores periféricos. Los sitios de unión periféricos de las benzodiazepinas están presentes en las células inmunes y el tracto gastrointestinal. ^[8]

Una benzodiazepina puede clasificarse en uno de tres grupos según su semivida de eliminación , o el tiempo que tarda el organismo en eliminar la mitad de la dosis. ^{[189] Algunas benzodiazepinas tienen} metabolitos activos de acción prolongada , como el diazepam y el clordiazepóxido, que se metabolizan en desmetildiazepam . El desmetildiazepam tiene una semivida de 36 a 200 horas, y el flurazepam, cuyo principal metabolito activo es el desalquilflurazepam, tiene una semivida de 40 a 250 horas. Estos metabolitos de acción prolongada son agonistas parciales . ^{[6] [145]}

• Los compuestos de acción corta tienen una vida media de 1 a 12 horas. Tienen pocos efectos residuales si se toman antes de acostarse, puede producirse insomnio de rebote al interrumpir el tratamiento y pueden causar síntomas de abstinencia durante el día, como ansiedad de rebote al día siguiente con el uso prolongado. Algunos ejemplos son el brotizolam , el midazolam y el triazolam .
• Los compuestos de acción intermedia tienen una vida media de 12 a 40 horas. Pueden tener algunos efectos residuales en la primera mitad del día si se utilizan como hipnóticos . Sin embargo, el insomnio de rebote es más común tras la interrupción de las benzodiazepinas de acción intermedia que de las de acción más prolongada. Algunos ejemplos son alprazolam , estazolam , flunitrazepam , clonazepam , lormetazepam , lorazepam , nitrazepam y temazepam .
• Los compuestos de acción prolongada tienen una vida media de 40 a 250 horas. Tienen riesgo de acumulación en ancianos y en individuos con deterioro grave de la función hepática, pero tienen una gravedad reducida de efectos de rebote y abstinencia . Algunos ejemplos son el diazepam , el clorazepato , el clordiazepóxido y el flurazepam .

Las benzodiazepinas comparten una estructura química similar, y sus efectos en los humanos se producen principalmente por la modificación alostérica de un tipo específico de receptor de neurotransmisores , el receptor GABA _A , que aumenta la conductancia general de estos canales inhibidores; esto da como resultado los diversos efectos terapéuticos, así como los efectos adversos de las benzodiazepinas. ^{[173] También se conocen otros} modos de acción menos importantes . ^{[183] ​​[185]}

El término benzodiazepina es el nombre químico del sistema de anillo heterocíclico (ver figura a la derecha), que es una fusión entre los sistemas de anillo de benceno y diazepina . ^[191] Según la nomenclatura de Hantzsch-Widman , una diazepina es un heterociclo con dos átomos de nitrógeno , cinco átomos de carbono y el máximo número posible de dobles enlaces acumulativos . El prefijo "benzo" indica el anillo de benceno fusionado al anillo de diazepina. ^[191]

Las benzodiazepinas son 1,4-benzodiazepinas sustituidas, aunque el término químico puede referirse a muchos otros compuestos que no tienen propiedades farmacológicas útiles. Diferentes benzodiazepinas tienen diferentes grupos laterales unidos a esta estructura central. Los diferentes grupos laterales afectan la unión de la molécula al receptor GABA _A y, por lo tanto, modulan las propiedades farmacológicas. ^[173] Muchas de las benzodiazepinas "clásicas" farmacológicamente activas contienen la subestructura 5-fenil-1 H -benzo[ e ] [1,4]diazepin-2(3 H )-ona (véase la figura de la derecha). ^[192] Se ha descubierto que las benzodiazepinas imitan estructuralmente los giros inversos de las proteínas, lo que les permite su actividad biológica en muchos casos. ^{[193] [194]}

Las no benzodiazepinas también se unen al sitio de unión de las benzodiazepinas en el receptor GABA _A y poseen propiedades farmacológicas similares. Si bien las no benzodiazepinas, por definición, no están relacionadas estructuralmente con las benzodiazepinas, ambas clases de fármacos poseen un farmacóforo común (véase la figura de la parte inferior derecha), lo que explica su unión a un sitio receptor común. ^[190]

• Compuestos 2-ceto:

clorazepato , diazepam , flurazepam , halazepam , prazepam y otros ^{[195] [196]}

• Compuestos 3-hidroxi:

lorazepam , lormetazepam , oxazepam , temazepam ^{[195] [196]}

• Compuestos 7-nitro:

clonazepam , flunitrazepam , nimetazepam , nitrazepam ^{[195] [196]}

• Compuestos de triazol:

adinazolam , alprazolam , estazolam , triazolam ^{[195] [196]}

• Compuestos imidazo:

climazolam , loprazolam , midazolam ^{[195] [196]}

• 1,5-benzodiazepinas:

clobazam

La primera benzodiazepina, el clordiazepóxido ( Librium ), fue sintetizada en 1955 por Leo Sternbach mientras trabajaba en Hoffmann-La Roche en el desarrollo de tranquilizantes. Las propiedades farmacológicas de los compuestos preparados inicialmente fueron decepcionantes y Sternbach abandonó el proyecto. Dos años después, en abril de 1957, su compañero de trabajo Earl Reeder notó un compuesto "bien cristalino" que quedaba del proyecto interrumpido mientras hacía limpieza de primavera en el laboratorio. Este compuesto, posteriormente llamado clordiazepóxido, no había sido probado en 1955 debido a que Sternbach se centraba en otras cuestiones. Esperando que los resultados farmacológicos fueran negativos y con la esperanza de publicar los hallazgos relacionados con la química, los investigadores lo sometieron a una serie estándar de pruebas con animales. El compuesto mostró efectos sedantes , anticonvulsivos y relajantes musculares muy fuertes . Estos impresionantes hallazgos clínicos llevaron a su rápida introducción en todo el mundo en 1960 bajo la marca Librium . ^{[197] [198]} Después del clordiazepóxido, Hoffmann-La Roche comercializó el diazepam bajo la marca Valium en 1963, y durante un tiempo ambos fueron los fármacos de mayor éxito comercial. La introducción de las benzodiazepinas condujo a una disminución en la prescripción de barbitúricos , y en la década de 1970 habían reemplazado en gran medida a los fármacos más antiguos para usos sedantes e hipnóticos . ^[1]

El nuevo grupo de fármacos fue recibido inicialmente con optimismo por la profesión médica, pero gradualmente surgieron preocupaciones; en particular, el riesgo de dependencia se hizo evidente en la década de 1980. Las benzodiazepinas tienen una historia única en el sentido de que fueron responsables de la mayor demanda colectiva jamás presentada contra los fabricantes de medicamentos en el Reino Unido, involucrando a 14.000 pacientes y 1.800 bufetes de abogados que alegaron que los fabricantes sabían del potencial de dependencia pero ocultaron intencionalmente esta información a los médicos. Al mismo tiempo, 117 médicos generales y 50 autoridades sanitarias fueron demandados por pacientes para recuperar daños por los efectos nocivos de la dependencia y la abstinencia . Esto llevó a algunos médicos a exigir un formulario de consentimiento firmado por sus pacientes y a recomendar que todos los pacientes fueran advertidos adecuadamente de los riesgos de dependencia y abstinencia antes de comenzar el tratamiento con benzodiazepinas. ^[199] El caso judicial contra los fabricantes de medicamentos nunca llegó a un veredicto; se había retirado la asistencia jurídica y hubo acusaciones de que los psiquiatras consultores, los testigos expertos, tenían un conflicto de intereses. ^{[200] [201]} El proceso judicial fracasó, con un coste de 30 millones de libras, y dio lugar a una financiación más cautelosa a través de la asistencia jurídica para casos futuros. ^[202] Esto hizo que las futuras demandas colectivas tuvieran menos probabilidades de tener éxito, debido al alto coste de financiar un número menor de casos y al aumento de los cargos por perder el caso para cada persona implicada. ^[201]

Aunque se han introducido antidepresivos con propiedades ansiolíticas y hay una creciente conciencia de los efectos adversos de las benzodiazepinas, las prescripciones para el alivio de la ansiedad a corto plazo no han disminuido significativamente. ^[11] Para el tratamiento del insomnio, las benzodiazepinas son ahora menos populares que las no benzodiazepinas , que incluyen zolpidem , zaleplon y eszopiclona . ^[203] Las no benzodiazepinas son molecularmente distintas, pero no obstante, actúan sobre los mismos receptores de benzodiazepinas y producen efectos sedantes similares. ^[204]

Se han detectado benzodiazepinas en especímenes de plantas y muestras de cerebro de animales no expuestos a fuentes sintéticas, incluido un cerebro humano de la década de 1940. Sin embargo, no está claro si estos compuestos son biosintetizados por microbios o por las propias plantas y animales. Se ha propuesto una vía biosintética microbiana. ^[205]

En los Estados Unidos , las benzodiazepinas son medicamentos de la Lista IV según la Ley Federal de Sustancias Controladas , incluso cuando no están en el mercado (por ejemplo, flunitrazepam ^[206] ), con la excepción del flualprazolam , etizolam , clonazolam , flubromazolam y diclazepam que están incluidos en la Lista I. ^[207 ]

En Canadá, la posesión de benzodiazepinas para uso personal es legal. Todas las benzodiazepinas están catalogadas como sustancias de la Lista IV según la Ley de Sustancias y Drogas Controladas . ^[208]

En el Reino Unido, las benzodiazepinas son drogas controladas de clase C, que conllevan una pena máxima de siete años de prisión, una multa ilimitada o ambas por posesión y una pena máxima de 14 años de prisión, una multa ilimitada o ambas por suministrar benzodiazepinas a otros. ^{[209] [210]}

En los Países Bajos, desde octubre de 1993, las benzodiazepinas, incluidas las formulaciones que contienen menos de 20 mg de temazepam, están incluidas en la Lista 2 de la Ley del Opio . Se necesita una receta para la posesión de todas las benzodiazepinas. Las formulaciones de temazepam que contienen 20 mg o más de la droga están incluidas en la Lista 1, por lo que los médicos deben escribir recetas en el formato de la Lista 1. ^[211]

En Asia oriental y sudoriental, el temazepam y el nimetazepam suelen estar sujetos a controles y restricciones estrictos. En determinados países, el triazolam , el flunitrazepam , el flutoprazepam y el midazolam también están sujetos a restricciones o controles en ciertos grados. En Hong Kong, todas las benzodiazepinas están reguladas en virtud de la Lista 1 del Capítulo 134 de la Ordenanza sobre Drogas Peligrosas de Hong Kong . ^[212] Anteriormente, solo el brotizolam , el flunitrazepam y el triazolam estaban clasificados como drogas peligrosas. ^[213]

A nivel internacional, las benzodiazepinas están catalogadas como drogas controladas de la Lista IV , con excepción del flunitrazepam, que es una droga de la Lista III según el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas . ^[214]

Las benzodiazepinas se consideran sustancias adictivas importantes. ^[23] El uso no médico de benzodiazepinas se limita principalmente a personas que consumen otras sustancias, es decir, personas que consumen múltiples sustancias. ^[215] En el panorama internacional, las benzodiazepinas están categorizadas como drogas controladas de la Lista IV por la JIFE , aparte del flunitrazepam , que es una droga de la Lista III según el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas . ^[216] Existe cierta variación en la clasificación de drogas en países individuales; por ejemplo, en el Reino Unido, el midazolam y el temazepam son drogas controladas de la Lista III . ^[217]

La ley británica exige que el temazepam (pero no el midazolam) se almacene en un lugar seguro. Los requisitos de custodia segura garantizan que los farmacéuticos y los médicos que tengan existencias de temazepam deben almacenarlo en armarios de seguridad de acero con doble cierre y fijados de forma segura y mantener un registro escrito, que debe estar encuadernado y contener entradas separadas para el temazepam y debe estar escrito con tinta sin utilizar líquido corrector (aunque no se exige un registro escrito para el temazepam en el Reino Unido). La eliminación de existencias vencidas debe ser presenciada por un inspector designado (ya sea un agente de policía local de control de drogas o un funcionario de la autoridad sanitaria). ^{[218] [219]} El uso de benzodiazepinas varía desde atracones ocasionales de grandes dosis hasta el uso crónico y compulsivo de la droga en dosis altas. ^[220]

Las benzodiazepinas son comúnmente utilizadas con fines recreativos por los policonsumidores de drogas. La mortalidad es más alta entre los policonsumidores de drogas que también consumen benzodiazepinas. El consumo excesivo de alcohol también aumenta la mortalidad entre los policonsumidores de drogas. ^[21] El policonsumo de drogas que involucra benzodiazepinas y alcohol puede resultar en un mayor riesgo de desmayos, conductas de riesgo, convulsiones y sobredosis. ^[221] La dependencia y la tolerancia, a menudo acompañadas de un aumento de la dosis, a las benzodiazepinas pueden desarrollarse rápidamente entre las personas que abusan de las drogas; el síndrome de abstinencia puede aparecer después de tan solo tres semanas de uso continuo. El uso a largo plazo tiene el potencial de causar dependencia física y psicológica y síntomas de abstinencia graves como depresión, ansiedad (a menudo hasta el punto de ataques de pánico ) y agorafobia . ^[16] Las benzodiazepinas y, en particular, el temazepam , a veces se utilizan por vía intravenosa, lo que, si se hace de forma incorrecta o no estéril, puede provocar complicaciones médicas, como abscesos , celulitis , tromboflebitis , punción arterial, trombosis venosa profunda y gangrena . Compartir jeringas y agujas para este fin también plantea la posibilidad de transmisión de hepatitis , VIH y otras enfermedades. Las benzodiazepinas también se utilizan de forma indebida por vía intranasal , lo que puede tener consecuencias adicionales para la salud. Una vez que se ha establecido la dependencia de las benzodiazepinas, el médico suele convertir al paciente a una dosis equivalente de diazepam antes de comenzar un programa de reducción gradual. ^[222]

Una encuesta realizada entre 1999 y 2005 por la policía australiana a detenidos reveló que los consumidores declarados de benzodiazepinas tenían menos probabilidades que los detenidos no consumidores de trabajar a tiempo completo y más probabilidades de recibir prestaciones gubernamentales, consumir metanfetamina o heroína y ser detenidos o encarcelados. ^[223] Las benzodiazepinas se utilizan a veces con fines delictivos; sirven para incapacitar a una víctima en casos de violación o robo con ayuda de drogas . ^[224]

En general, la evidencia anecdótica sugiere que el temazepam puede ser la benzodiazepina más adictiva desde el punto de vista psicológico . El uso no médico del temazepam alcanzó proporciones epidémicas en algunas partes del mundo, en particular, en Europa y Australia, y es una sustancia adictiva importante en muchos países del sudeste asiático. Esto llevó a las autoridades de varios países a colocar al temazepam bajo un estatus legal más restrictivo. Algunos países, como Suecia, prohibieron la droga por completo. ^[225] El temazepam también tiene ciertas propiedades farmacocinéticas de absorción, distribución, eliminación y depuración que lo hacen más apto para el uso no médico en comparación con muchas otras benzodiazepinas. ^{[226] [227]}

Las benzodiazepinas se utilizan en la práctica veterinaria en el tratamiento de diversos trastornos y afecciones. Al igual que en los seres humanos, se utilizan en el tratamiento de primera línea de las convulsiones , el estado epiléptico y el tétanos , y como terapia de mantenimiento en la epilepsia (en particular, en gatos). ^{[228] [229] [230]} Se utilizan ampliamente en animales pequeños y grandes (incluidos caballos, cerdos, ganado vacuno y animales exóticos y salvajes) por sus efectos ansiolíticos y sedantes, como premedicación antes de la cirugía, para la inducción de la anestesia y como complemento de la anestesia. ^{[228] [231]}