Adinazolam
Fármaco triazolobenzodiazepínico

Adinazolam
Datos clínicos
Nombres comercialesDeracyn
Vías de
administración		Oral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • BR : Clase B1 (Drogas psicoactivas)
  • CA : Anexo IV
  • DE : NpSG (Sólo para uso industrial y científico)
  • Reino Unido : Clase C
  • EE. UU .: No programado (no aprobado por la FDA)
  • ONU : No programado
Datos farmacocinéticos
MetabolismoHepático
MetabolitosN-desmetiladinazolam

N, N-didesmetiladinazolam estazolam

alfa-hidroxi-alprazolam
Vida media de eliminación< 3 horas
ExcreciónRenal
Identificadores
  • 1-(8-Cloro-6-fenil-4 H -[1,2,4]triazolo[4,5-a][1,4]benzodiazepin-1-il)- N , N -dimetilmetanamina
Número CAS
  • 37115-32-5 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 37632
Banco de medicamentos
  • DB00546 controlarY
Araña química
  • 34519 controlarY
UNIVERSIDAD
  • KN08449444
BARRIL
  • D02770 controlarY
EBICh
  • CHEBI:251412 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL328250 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID40190611
Datos químicos y físicos
FórmulaC19H18ClN5
Masa molar351,84  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Punto de fusión171–172,5 °C (339,8–342,5 °F)
Solubilidad en aguaRegistro P: 4,16

Soluble en diclorometano y metanol.

Sal (mesilato) soluble en agua mg/mL (20 °C)
  • Clc3cc2\C(=N/Cc1nnc(n1c2cc3)CN(C)C)c4ccccc4
  • InChI=1S/C19H18ClN5/c1-24(2)12-18-23-22-17-11-21-19(13-6-4-3-5-7-13)15-10-14(20) 8-9-16(15)25(17)18/h3-10H,11-12H2,1-2H3 controlarY
  • Clave:GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

El adinazolam [1] (comercializado bajo la marca Deracyn ) es un tranquilizante de la clase de las triazolobenzodiazepinas (TBZD), que son benzodiazepinas (BZD) fusionadas con un anillo de triazol . Posee propiedades ansiolíticas , [2] anticonvulsivas , sedantes y antidepresivas [3] [4] . El adinazolam fue desarrollado por Jackson B. Hester, quien buscaba mejorar las propiedades antidepresivas del alprazolam , que también desarrolló. [5] El adinazolam nunca fue aprobado por la FDA y nunca estuvo disponible para el mercado público; sin embargo, se ha vendido como una droga de diseño . [6]

Información química

Reactividad

El adinazolam contiene múltiples partes reactivas en su estructura. La primera es la dimetilamina, que es ligeramente básica con un pKa de 6,30, lo que hace que más del 5% del compuesto esté protonado a pH fisiológico. La amina terciaria también podría ser importante en la unión a proteínas con la capacidad de formar puentes de hidrógeno y también es probable que sea un objetivo para el metabolismo a través de la desmetilación. La dimetilamina también es lábil para la descomposición oxidativa, lo que resulta en la pérdida de un grupo metilo formando N- desmetiladinazolam. La pérdida de toda la dimetilmetanamina también es posible a través de la descomposición oxidativa formando estazolam. El segundo grupo reactivo es el nitrógeno en la posición 4. Con un pKa de 5,09, solo se protona a niveles de pH inferiores al fisiológico. Después de la protonación, el grupo es lábil para la hidratación, lo que resulta en la apertura del anillo de diazepina. Después, la etilamina se escinde o el anillo se cierra de nuevo, lo que da lugar a las otras estructuras.

Síntesis

Una forma lógica de sintetizar adinazolam es mediante la reacción de precursores de benzodiazepinas. Una ruta seguida por Hester et al. comienza con 7-cloro-2-hidrazineil-5-fenil-3H-benzo[e][1,4]diazepina. Primero, se forma N -ftalimidoil-β-alanina in situ a partir de β-alanina con anhídrido ftálico. La solución se enfría y se trata con carbonildiimidazol. Luego, se agrega 7-cloro-2-hidrazineil-5-fenil-3H-benzo[e][1,4]diazepina a la solución, que se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h. Después del procedimiento, se preparó un solvato de acetato de etilo para dar como resultado 2-(2-(8-cloro-6-fenil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-1-il)etil)isoindolina-1,3-diona. El tratamiento posterior de 2-(2-(8-cloro-6-fenil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-1-il)etil)isoindolina-1,3-diona con una solución de ácido fórmico al 88 % y formaldehído acuoso al 37 % (3:2 mol/mol) a 100 °C durante 1 h bajo nitrógeno dio como resultado la formación de 2-(2-(4-(2-benzoil-4-clorofenil)-5-(dimetilamino)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)isoindolina-1,3-diona. El anillo de diazepina se escinde durante este paso y se transfiere el ftalato. En el último paso, el anillo de diazepina se vuelve a formar con el uso de hidrato de hidrazina a 70 °C durante 1 hora y 30 min bajo nitrógeno formando adinazolam. [7]

Otra vía para sintetizar adinazolam es a través de estazolam, como lo realizaron Gall et al. Durante la síntesis, el bis-(dimetilamino) metano se disuelve en DMF y se enfría a 0 °C. Luego, la solución se trata con cloruro de acetilo en DMF formando una sal de cloruro de dimetil(metileno) amonio. Luego , se agrega K2CO3 a la solución, seguido de una solución de estazolam en DMF. Luego, la mezcla se calienta a 60 °C durante 3 horas , lo que da como resultado adinazolam después de un procesamiento. [8]

Uso y finalidad

El adinazolam se utiliza principalmente por sus propiedades ansiolíticas. Como se mencionó en la Introducción y se explicará más detalladamente en el Mecanismo de acción molecular, el adinazolam es un derivado de una benzodiazepina que actúa sobre los receptores GABA del sistema nervioso central, promoviendo los efectos inhibidores del GABA. Esto produce un efecto calmante, lo que lo hace adecuado para el tratamiento de trastornos de ansiedad, trastornos de pánico y como antidepresivo. [9]

En el artículo de Amsterdam et al. [10] se realizó una investigación con 43 pacientes ambulatorios que cumplían los criterios de diagnóstico de investigación para la depresión mayor. Se los asignó aleatoriamente para recibir adinazolam o imipramina. Las dosis de los medicamentos se ajustaron en función de la tolerabilidad y las necesidades, y se realizaron evaluaciones y valoraciones clínicas semanales utilizando varias escalas.

Se descubrió que el adinazolam era tan eficaz como la imipramina en el tratamiento de la depresión mayor, con una eficacia similar en la depresión melancólica. El adinazolam tuvo algunos efectos secundarios como somnolencia/sedación, sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, náuseas/vómitos/diarrea, nerviosismo y dolores de cabeza. Sin embargo, todos mostraron menos efectos secundarios que la imipramina, excepto somnolencia/sedación. El estudio sugiere que el adinazolam podría ser una alternativa prometedora con posibles beneficios terapéuticos, pero se necesitan más investigaciones para aclarar su perfil clínico y seguridad.

Disponibilidad

El adinazolam se desarrolló y probó como antidepresivo en los años 1980 y 1990, pero experimentó un declive en la investigación y las pruebas después del período de evaluación inicial. Existe información limitada disponible sobre cualquier exploración adicional de sus propiedades farmacéuticas. El rechazo del adinazolam por parte de la FDA en los años 1990 provocó su ausencia del uso médico generalizado.

Después de este rechazo, el adinazolam resurgió alrededor de 2015, utilizándose en el mercado como droga de diseño. Este cambio de estatus y función plantea interrogantes sobre su aplicación en contextos no médicos. Las drogas de diseño suelen presentar desafíos para los organismos reguladores debido a sus composiciones químicas modificadas y su susceptibilidad al uso indebido.

Efectos secundarios

Al utilizar adinazolam, las personas pueden experimentar diversos efectos secundarios, tanto a corto como a largo plazo. Inicialmente, los efectos secundarios comunes a corto plazo pueden incluir somnolencia, sedación y deterioro cognitivo leve. [10] [11]

La sobredosis puede incluir debilidad muscular , ataxia , disartria y, particularmente en niños, excitación paradójica, así como disminución de los reflejos, confusión y coma en casos más graves. [12]

Un estudio en humanos que comparó los efectos subjetivos y el potencial de abuso del adinazolam (30 mg y 50 mg) con diazepam , lorazepam y un placebo mostró que el adinazolam causa la mayor "sedación mental y física" y el mayor "malestar mental". [13]

A largo plazo, el uso prolongado de adinazolam puede provocar el desarrollo de tolerancia, en cuyo caso se requieren dosis más altas para lograr los mismos efectos terapéuticos. En consecuencia, aumentar las dosis puede aumentar el riesgo de efectos adversos y posibles complicaciones. El uso prolongado de adinazolam también conlleva la posibilidad de dependencia, en cuyo caso las personas pueden volverse psicológica y físicamente dependientes del medicamento para controlar los síntomas de ansiedad. [14] [15] La dependencia plantea desafíos importantes, ya que la reducción rápida de la dosis puede desencadenar síntomas de abstinencia, que van desde ansiedad de rebote e insomnio hasta manifestaciones más graves como convulsiones. Además, el uso prolongado de adinazolam puede contribuir al deterioro cognitivo, lo que afecta la memoria, la concentración y la función cognitiva general. [16] [11]

Farmacodinamia y farmacocinética

El adinazolam es un profármaco del metabolito N-desmetil-adinazolam (NDMAD), ya que es el principal metabolito activo en humanos. [17] Sin embargo, el adinazolam y sus otros metabolitos di-N-desmetil-adinazolam, ⍺-hidroxi-alprazolam y estrazolam son compuestos activos por sí mismos. [17] Actúan sobre el sistema nervioso central (SNC) uniéndose positivamente de forma alostérica a los receptores de benzodiazepina (centrales) (BzR), que son un subconjunto del receptor GABA A. [9] [18] [19] El adinazolam tiene una alta afinidad hacia el receptor GABA A , sin embargo, sus metabolitos son 20 a 40 veces más potentes para inhibir la unión de [ 3H ]flunitrazepam (radiomarcador usado). [17]

El receptor (GABA) A responde a la liberación de ácido γ-aminobutírico (GABA), que es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro y desempeña un papel importante en la modulación de la actividad de las neuronas. [9] El receptor GABA A es un complejo proteico ubicado en las sinapsis; esta proteína es un canal iónico controlado por ligando (un receptor ionotrópico) que conduce iones de cloruro a través de las membranas celulares neuronales. [9] El complejo consta de cinco subunidades, dos ⍺, dos β y una γ. El GABA se une a la interfaz entre las subunidades ⍺ y β (2 sitios de unión) mientras que las benzodiazepinas se unen a la interfaz de las subunidades ⍺ y γ, sin embargo, la unión de las benzodiazepinas solo es posible en presencia de un residuo de histidina en las variedades ⍺ ⍺ 1 , ⍺ 2 , ⍺ 3 y ⍺ 5 que se denominan receptores de benzodiazepinas. [9] [20] La unión del adinazolam, u otras benzodiazepinas, actúa como agonista al inducir un cambio conformacional en el receptor de benzodiazepinas que aumenta la afinidad hacia el GABA, lo que a su vez reduce la actividad neuronal. Esta reducción de la actividad neuronal explica los efectos clínicos observados. Las diferentes propiedades farmacológicas de las benzodiazepinas se pueden atribuir a la variedad de subunidades ⍺. La subunidad ⍺ 1 es necesaria para acciones sedantes, amnésicas anterógradas y anticonvulsivas; las subunidades ⍺ 2 para efectos ansiolíticos y para acciones miorrelajantes están mediadas por receptores GABA A que contienen subunidades ⍺ 2 , ⍺ 3 y ⍺ 5. [20]

La activación de una neurona se produce cuando su potencial de membrana, que es negativo en reposo, aumenta o se despolariza hasta alcanzar un umbral o potencial de acción. Cuando se alcanza este potencial, se abre un canal de sodio dependiente del voltaje que permite que el sodio ingrese rápidamente a la célula. La unión del GABA al receptor GABA-A evita esto al permitir que los iones de cloruro ingresen a la célula, lo que disminuye o polariza el potencial de membrana. [21] [22] La unión del adinazolam u otras benzodiazepinas aumenta la entrada de iones de cloruro y, por lo tanto, aumenta la polarización del potencial de membrana. [9] [18] [19]

Metabolismo

En la edición de agosto de 1984 de The Journal of Pharmacy and Pharmacology se informó que el adinazolam tenía metabolitos activos . [17] El metabolito principal es el N -desmetiladinazolam. [23] El NDMAD tiene una afinidad aproximadamente 25 veces mayor por los receptores de benzodiazepina en comparación con su precursor, lo que explica los efectos similares a los de las benzodiazepinas después de la administración oral. [1] Múltiples N -desalquilaciones conducen a la eliminación de la cadena lateral del dimetilaminometilo, lo que conduce a la diferencia en su potencia. [23] Los otros dos metabolitos son el alfa-hidroxialprazolam y el estazolam . [24] En la edición de agosto de 1986 de esa misma revista, Sethy, Francis y Day informaron que el proadifeno inhibía la formación de N-desmetiladinazolam. [25]

El adinazolam, tras su ingestión, se metaboliza principalmente por N-desalquilación por vía hepática y entérica. El adinazolam puede sufrir una conversión entérica y hepática en su metabolito activo tras la ingesta oral, porque este fármaco es un sustrato del CYP3A4, aunque el metabolismo entérico desempeña un papel importante antes del metabolismo hepático. El CYP3A4 es una enzima presente en los intestinos y el hígado que desempeña un papel crucial en el metabolismo de los fármacos. Por tanto, el estudio de la vía metabólica entérica del adinazolam también es importante para comprender la farmacología general de esta sustancia. [2] [6] [24] [26]

Según varios estudios, los principales metabolitos del adinazolam, también conocidos como metabolitos de fase 1 que implican reacciones oxidativas catalizadas por enzimas del citocromo P450 como CYP3A4, son el mono-N-desmetiladinazolam (metabolito activo) y el (N, N-di)desmetiladinazolam. El mono-N-desmetiladinazolam se forma por la transformación del adinazolam, donde el grupo metilo unido al nitrógeno se elimina por N-desalquilación y este metabolito activo se metaboliza aún más a desmetiladinazolam, donde se elimina otro grupo metilo y se reemplaza por un átomo de hidrógeno. La desaminación del desmetiladinazolam conduce a la formación de un metabolito intermedio, que sufre alfa-hidroxilación para formar alfa-hidroxi-alprazolam o escisión de la cadena lateral para formar estazolam, que son metabolitos menores. [2] [24] [26] [27] [6] [17] [28] El metabolismo del adinazolam y sus metabolitos.

Véase también

Referencias

  1. ^ ab FR 2248050, "4,5-dihidro-4h-s-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepina - depresores del sistema nervioso central, anticonvulsivos, antiagresivos y reflejos somáticos", expedida el 21 de enero de 1977, asignada a Ciba-Geigy AG y Novartis AG. 
  2. ^ abc Venkatakrishnan K, von Moltke LL, Duan SX, Fleishaker JC, Shader RI, Greenblatt DJ (marzo de 1998). "Caracterización cinética e identificación de las enzimas responsables de la biotransformación hepática de adinazolam y N-desmetiladinazolam en el hombre". The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 50 (3): 265–274. doi : 10.1111/j.2042-7158.1998.tb06859.x . PMID  9600717. S2CID  33656240.
  3. ^ Dunner D, Myers J, Khan A, Avery D, Ishiki D, Pyke R (junio de 1987). "Adinazolam, un nuevo antidepresivo: hallazgos de un estudio doble ciego controlado con placebo en pacientes ambulatorios con depresión mayor". Journal of Clinical Psychopharmacology . 7 (3): 170–172. doi :10.1097/00004714-198706000-00010. PMID  3298327.
  4. ^ Lahti RA, Sethy VH, Barsuhn C, Hester JB (noviembre de 1983). "Perfil farmacológico del antidepresivo adinazolam, una triazolobenzodiazepina". Neurofarmacología . 22 (11): 1277–1282. doi :10.1016/0028-3908(83)90200-9. PMID  6320036. S2CID  667962.
  5. ^ "Discovers Award 2004" (PDF) . Publicaciones especiales . Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. Abril de 2004. pág. 39. Archivado desde el original (PDF) el 24 de agosto de 2006 . Consultado el 18 de agosto de 2006 .
  6. ^ abc Moosmann B, Bisel P, Franz F, Huppertz LM, Auwärter V (noviembre de 2016). "Caracterización y metabolismo microsomal de fase I in vitro de benzodiazepinas de diseño: una actualización que comprende adinazolam, cloniprazepam, fonazepam, 3-hidroxifenazepam, metizolam y nitrazolam". Journal of Mass Spectrometry . 51 (11): 1080–1089. Bibcode :2016JMSp...51.1080M. doi :10.1002/jms.3840. PMID  27535017.
  7. ^ Hester JB, Rudzik AD, VonVoigtlander PF (abril de 1980). "1-(Aminoalquil)-6-aril-4-Hs-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinas con actividad ansiolítica y antidepresiva". Journal of Medicinal Chemistry . 23 (4): 392–402. doi :10.1021/jm00178a009. PMID  6103958.
  8. ^ Gall M, Kamdar BV, Lipton MF, Chidester CG, Duchamp DJ (noviembre de 1988). "Reacciones de Mannich de heterociclos con cloruro de dimetil(metileno)amonio: una conversión de alto rendimiento en un solo paso de estazolam a adinazolam". Journal of Heterocyclic Chemistry . 25 (6): 1649–1661. doi :10.1002/jhet.5570250610. ISSN  0022-152X.
  9. ^ abcdef Seeman P (marzo de 2009). "Componentes de glutamato y dopamina en la esquizofrenia". Journal of Psychiatry & Neuroscience . 34 (2): 143–149. doi : 10.4103/0973-1229.58825 (inactivo 2024-04-25). PMC 3043325 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de abril de 2024 ( enlace )
  10. ^ ab Amsterdam JD, Kaplan M, Potter L, Bloom L, Rickels K (abril de 1986). "Adinazolam, una nueva triazolobenzodiazepina, e imipramina en el tratamiento del trastorno depresivo mayor". Psicofarmacología . 88 (4): 484–488. doi :10.1007/BF00178511. PMID  3085137.
  11. ^ ab Linnoila M, Stapleton JM, Lister R, Moss H, Lane E, Granger A, et al. (abril de 1990). "Efectos del adinazolam y el diazepam, solos y en combinación con etanol, sobre el rendimiento psicomotor y cognitivo y sobre la reactividad del sistema nervioso autónomo en voluntarios sanos". Revista Europea de Farmacología Clínica . 38 (4): 371–377. doi :10.1007/BF00315578. PMID  2344860.
  12. ^ "Adinazolam". Banco de Drogas.
  13. ^ Bird M, Katz D, Orzack M, Friedman L, Dessain E, Beake B, et al. (1987). "El potencial de abuso de adinazolam: una comparación con diazepam, lorazepam y placebo" (PDF) . NIDA Research Monograph No. 81. Archivado desde el original (PDF) el 2016-12-22 . Consultado el 2015-12-17 .
  14. ^ Brunetti P, Giorgetti R, Tagliabracci A, Huestis MA, Busardò FP (junio de 2021). "Benzodiazepinas de diseño: una revisión de la toxicología y los riesgos para la salud pública". Productos farmacéuticos . 14 (6): 560. doi : 10.3390/ph14060560 . PMC 8230725 . PMID  34208284. 
  15. ^ Owen RT, Tyrer P (abril de 1983). "Dependencia de las benzodiazepinas. Una revisión de la evidencia". Drugs . 25 (4): 385–398. doi :10.2165/00003495-198325040-00003. PMID  6133736.
  16. ^ Stewart SA (2005). "Los efectos de las benzodiazepinas en la cognición". The Journal of Clinical Psychiatry . 66 (Supl. 2): 9–13. PMID  15762814.
  17. ^ abcde Sethy VH, Collins RJ, Daniels EG (agosto de 1984). "Determinación de la actividad biológica del adinazolam y sus metabolitos". Revista de farmacia y farmacología . 36 (8): 546–548. doi :10.1111/j.2042-7158.1984.tb04449.x. PMID  6148400. S2CID  21094654.
  18. ^ ab Tamama K, Lynch MJ (2019). "Nuevas drogas de abuso emergentes". En Nader MA, Hurd YL (eds.). Trastornos por consumo de sustancias . Manual de farmacología experimental. Vol. 258. Cham: Springer International Publishing. págs. 463–502. doi :10.1007/164_2019_260. ISBN 978-3-030-33678-3. Número de identificación personal  31595417.
  19. ^ ab Hayhoe B, Lee-Davey J (julio de 2018). "Abordar el uso indebido de benzodiazepinas". BMJ . 362 : k3208. doi :10.1136/bmj.k3208. PMC 6065205 . PMID  30054270. 
  20. ^ ab Tan KR, Rudolph U, Lüscher C (abril de 2011). "Enganchado a las benzodiazepinas: subtipos de receptores GABAA y adicción". Tendencias en neurociencias . 34 (4): 188–197. doi :10.1016/j.tins.2011.01.004. PMC 4020178 . PMID  21353710. 
  21. ^ Ben-Ari Y, Khazipov R, Leinekugel X, Caillard O, Gaiarsa JL (noviembre de 1997). "Receptores GABAA, NMDA y AMPA: un 'ménage à trois' regulado por el desarrollo". Tendencias en neurociencias . 20 (11): 523–529. doi :10.1016/S0166-2236(97)01147-8. PMID  9364667.
  22. ^ Taketo M, Yoshioka T (marzo de 2000). "Cambios en el desarrollo de la corriente mediada por el receptor GABA(A) en el hipocampo de ratas". Neurociencia . 96 (3): 507–514. doi :10.1016/s0306-4522(99)00574-6. PMID  10717431.
  23. ^ ab Peng GW (agosto de 1984). "Ensayo de adinazolam en plasma mediante cromatografía líquida". Revista de Ciencias Farmacéuticas . 73 (8): 1173–1175. doi :10.1002/jps.2600730840. PMID  6491930.
  24. ^ abc Fraser AD, Isner AF, Bryan W (noviembre-diciembre de 1993). "Examen urinario de adinazolam y sus principales metabolitos mediante los ensayos de benzodiazepinas Emitdau y FPIA con confirmación por HPLC". Journal of Analytical Toxicology . 17 (7): 427–431. doi :10.1093/jat/17.7.427. PMID  8309217.
  25. ^ Sethy VH, Francis JW, Day JS (agosto de 1986). "El efecto del proadifeno en el metabolismo del adinazolam". Revista de farmacia y farmacología . 38 (8): 631–632. doi :10.1111/j.2042-7158.1986.tb03099.x. PMID  2876087. S2CID  9394686.
  26. ^ ab Fleishaker JC, Phillips JP, Smith TC, Smith RB (mayo de 1989). "Farmacocinética y farmacodinamia de dosis múltiples de adinazolam en sujetos de edad avanzada". Pharmaceutical Research . 6 (5): 379–386. doi :10.1023/A:1015975214070. PMID  2748528.
  27. ^ Ajir K, Smith M, Lin KM, Fleishaker JC, Chambers JH, Anderson D, et al. (febrero de 1997). "Farmacocinética y farmacodinámica del adinazolam: comparaciones multiétnicas". Psicofarmacología . 129 (3): 265–270. doi :10.1007/s002130050189. PMID  9084065.
  28. ^ Wu D, Fu L (diciembre de 2023). "Hallazgos y avances recientes en la detección de benzodiazepinas de diseño: una breve revisión". Arhiv Za Higijenu Rada I Toksikologiju . 74 (4): 224–231. doi :10.2478/aiht-2023-74-3771. PMC 10750316 . PMID  38146763. 
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Adinazolam&oldid=1238786355"