Clordiazepóxido
Medicamentos sedantes e hipnóticos de la clase de las benzodiazepinas
Clordiazepóxido
Datos clínicos
Pronunciación/ ˌ k l ɔːr d aɪ . ə z ɪ ˈ p ɒ k s aɪ d /
Nombres comercialesLibrium, otros
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa682078

Responsabilidad por dependencia		Alto [1]

Responsabilidad por adicción		Moderado
Vías de
administración		Por vía oral
intramuscular
Clase de drogaBenzodiazepina
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
MetabolismoHígado
Metabolitos• Desmetilclordiazepóxido
• Demoxepam
• Nordazepam
• Oxazepam [3]
Vida media de eliminación5–30 horas (metabolito activo desmetildiazepam 36–200 horas: otros metabolitos activos incluyen oxazepam )
ExcreciónRiñón
Identificadores
  • 7-Cloro-2-metilamino-5-fenil- 3H- 1,4-benzodiazepina-4-óxido
Número CAS
  • 58-25-3 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 2712
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 3370
Banco de medicamentos
  • DB00475 controlarY
Araña química
  • 10248513 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 6RZ6XEZ3CR
BARRIL
  • D00267 controlarY
EBICh
  • CHEBI:3611 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL451 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID4046022
Tarjeta informativa de la ECHA100.000.337
Datos químicos y físicos
FórmulaC16H14ClN3O​​​​​​​
Masa molar299,76  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • ClC1=CC2=C(N=C(NC)C[N+]([O-])=C2C3=CC=CC=C3)C=C1
  • InChI=1S/C16H14ClN3O/c1-18-15-10-20(21)16(11-5-3-2-4-6-11)13-9-12(17)7-8-14(13) 19-15/h2-9H,10H2,1H3,(H,18,19) controlarY
  • Clave:ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

El clordiazepóxido , nombre comercial Librium entre otros, es un medicamento sedante e hipnótico de la clase de las benzodiazepinas ; se utiliza para tratar la ansiedad , el insomnio y los síntomas de abstinencia del alcohol , las benzodiazepinas y otras drogas.

El clordiazepóxido tiene una vida media a larga, pero su metabolito activo tiene una vida media muy larga. El fármaco tiene propiedades amnésicas , anticonvulsivas , ansiolíticas , hipnóticas , sedantes y relajantes del músculo esquelético . [4]

El clordiazepóxido fue patentado en 1958 y aprobado para uso médico en 1960. [5] Fue la primera benzodiazepina que se sintetizó y el descubrimiento del clordiazepóxido fue pura casualidad. [6] El clordiazepóxido y otras benzodiazepinas fueron inicialmente aceptados con una amplia aprobación pública, pero luego fueron seguidos con una amplia desaprobación pública y recomendaciones de pautas médicas más restrictivas para su uso. [7]

Usos médicos

El clordiazepóxido está indicado para el tratamiento a corto plazo (2 a 4 semanas) de la ansiedad grave que incapacita o somete a la persona a una angustia inaceptable. También está indicado como tratamiento para el manejo del síndrome de abstinencia alcohólica aguda . [8]

A veces se puede recetar para aliviar los síntomas del síndrome del intestino irritable combinado con bromuro de clidinio como medicamento de dosis fija, Librax . [9]

Contraindicaciones

Se debe evitar el uso de clordiazepóxido en personas con las siguientes afecciones:

El clordiazepóxido generalmente se considera una benzodiazepina inadecuada para los ancianos debido a su larga vida media de eliminación y los riesgos de acumulación. [10] Las benzodiazepinas requieren precauciones especiales si se utilizan en ancianos, embarazadas, niños, personas dependientes del alcohol o las drogas y personas con trastornos psiquiátricos comórbidos . [11]

Embarazo

La investigación sobre la seguridad de las benzodiazepinas durante el embarazo es limitada y se recomienda que el uso de benzodiazepinas durante el embarazo se base en si los beneficios superan los riesgos. Si se utiliza clordiazepóxido durante el embarazo, los riesgos se pueden reducir utilizando la dosis efectiva más baja y durante el menor tiempo posible. Las benzodiazepinas generalmente se deben evitar durante el primer trimestre del embarazo. El clordiazepóxido y el diazepam se consideran entre las benzodiazepinas más seguras para usar durante el embarazo en comparación con otras benzodiazepinas. Los posibles efectos adversos del uso de benzodiazepinas durante el embarazo incluyen aborto espontáneo , malformación , retraso del crecimiento intrauterino , déficits funcionales, carcinogénesis y mutagénesis . También se recomienda precaución durante la lactancia , ya que el clordiazepóxido pasa a la leche materna. [12] [13]

Efectos adversos

Los sedantes y los somníferos, incluido el clordiazepóxido, se han asociado con un mayor riesgo de muerte. [14] Los estudios tenían muchas limitaciones, como la posible tendencia a sobreestimar el riesgo, la posible confusión por indicación con otros factores de riesgo y la confusión de hipnóticos con fármacos que tienen otras indicaciones.

Los efectos secundarios comunes del clordiazepóxido incluyen: [15]

El clordiazepóxido en estudios de laboratorio con ratones altera el aprendizaje latente. Las benzodiazepinas alteran el aprendizaje y la memoria a través de su acción sobre los receptores de benzodiazepinas, lo que provoca una disfunción en el sistema neuronal colinérgico en ratones. [16] Más tarde se descubrió que el deterioro del aprendizaje era causado por un aumento de la actividad de las benzodiazepinas/ GABA (y que las benzodiazepinas no estaban asociadas con el sistema colinérgico). [17] En pruebas de varios compuestos de benzodiazepinas, se descubrió que el clordiazepóxido causaba la reducción más profunda en el recambio de 5HT ( serotonina ) en ratas. La serotonina está estrechamente involucrada en la regulación del estado de ánimo y puede ser una de las causas de los sentimientos de depresión en ratas que usan clordiazepóxido u otras benzodiazepinas. [18]

En septiembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exigió que se actualizara la advertencia en recuadro de todos los medicamentos con benzodiazepinas para describir los riesgos de abuso, mal uso, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera uniforme en todos los medicamentos de la clase. [19]

Tolerancia y dependencia

Tolerancia

El uso crónico de benzodiazepinas, como el clordiazepóxido, conduce al desarrollo de tolerancia, con una disminución en el número de sitios de unión de benzodiazepinas en los prosencéfalos de ratones. [20] El Comité de Revisión de Medicamentos, que llevó a cabo una revisión exhaustiva de las benzodiazepinas, incluido el clordiazepóxido, encontró (y estuvo de acuerdo con el Instituto de Medicina de los EE. UU. y las conclusiones de un estudio realizado por la Oficina de Política de Drogas de la Casa Blanca y el Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas de los EE. UU. ) que había poca evidencia de que el uso a largo plazo de benzodiazepinas fuera beneficioso en el tratamiento del insomnio debido al desarrollo de tolerancia. Las benzodiazepinas tendían a perder sus propiedades promotoras del sueño dentro de los 3 a 14 días de uso continuo, y en el tratamiento de la ansiedad, el comité encontró que había poca evidencia convincente de que las benzodiazepinas mantuvieran la eficacia en el tratamiento de la ansiedad después de cuatro meses de uso continuo debido al desarrollo de tolerancia. [21]

Dependencia

El clordiazepóxido puede causar dependencia física y lo que se conoce como síndrome de abstinencia de benzodiazepinas . La abstinencia de clordiazepóxido u otras benzodiazepinas a menudo conduce a síntomas de abstinencia similares a los que se observan con el alcohol y los barbitúricos . Cuanto mayor sea la dosis y más tiempo se tome el fármaco, mayor será el riesgo de experimentar síntomas de abstinencia desagradables. Sin embargo, los síntomas de abstinencia pueden ocurrir con dosis estándar y también después del uso a corto plazo. El tratamiento con benzodiazepinas debe suspenderse lo antes posible mediante un régimen de reducción de dosis lento y gradual. [22]

El clordiazepóxido tomado durante el embarazo puede causar un síndrome de abstinencia de benzodiazepinas posnatal . [23]

Sobredosis

Una persona que ha consumido clordiazepóxido en exceso puede presentar algunos de los siguientes síntomas:

El clordiazepóxido se utiliza normalmente en condiciones controladas para síndromes específicos y se utiliza con mucha menos frecuencia en comparación con fármacos más nuevos de la misma clase, por lo que es poco probable que se encuentre en un entorno de emergencia clínica como un fármaco independiente que cause problemas potencialmente mortales. Al igual que otros fármacos de su clase, el clordiazepóxido junto con las benzodiazepinas en su conjunto tienen un potencial reducido de causar lesiones potencialmente mortales, aunque esto no impide que se descubra que son co-contaminantes comunes con otras drogas depresoras de abuso, ni su capacidad de contribuir a un episodio ya potencialmente fatal de depresión respiratoria inducida por fármacos. En casos de sospecha de sobredosis, lo más frecuente es que se indiquen cuidados paliativos y observación, y se proporcionen de forma incremental en relación con la gravedad y la duración de los síntomas. El flumazenil está excepcionalmente bien posicionado como un "antídoto" que contrarresta específicamente el efecto dañino del sistema nervioso central inducido por el mecanismo de acción de las benzodiazepinas, aunque no suele estar indicado en relación con la gravedad de los síntomas cuando existen otras opciones de tratamiento, y a menudo tiene numerosas consecuencias perjudiciales que deben sopesarse cuidadosamente antes de cualquier posible administración. [24]

Farmacología

El clordiazepóxido actúa sobre los sitios alostéricos de las benzodiazepinas que forman parte del complejo receptor GABA A /canal iónico y esto produce un aumento de la unión del neurotransmisor inhibidor GABA al receptor GABA A , produciendo así efectos inhibidores sobre el sistema nervioso central y el cuerpo similares a los efectos de otras benzodiazepinas . [25] El clordiazepóxido es un anticonvulsivo . [26]

El clordiazepóxido se almacena preferentemente en algunos órganos, incluido el corazón de los neonatos. La absorción por cualquier vía administrada y el riesgo de acumulación son significativamente mayores en los neonatos. Se recomienda la suspensión del clordiazepóxido durante el embarazo y la lactancia, ya que el clordiazepóxido atraviesa rápidamente la placenta y también se excreta en la leche materna. [27] El clordiazepóxido también disminuye la liberación de prolactina en ratas. [28] Las benzodiazepinas actúan a través de sitios de unión de benzodiazepinas micromolares como bloqueadores de los canales de Ca2+ e inhiben significativamente la captación de calcio sensible a la despolarización en preparaciones de terminales nerviosas animales. [29] El clordiazepóxido inhibe la liberación de acetilcolina en los sinaptosomas del hipocampo de ratón in vivo. Esto se ha descubierto midiendo la captación de colina de alta afinidad dependiente del sodio in vitro después del pretratamiento de los ratones in vivo con clordiazepóxido. Esto puede desempeñar un papel en las propiedades anticonvulsivas del clordiazepóxido. [30]

Farmacocinética

El clordiazepóxido es una benzodiazepina de acción prolongada. La vida media del clordiazepóxido es de 5 a 30 horas, pero tiene un metabolito activo de la benzodiazepina, el nordiazepam , que tiene una vida media de 36 a 200 horas. [31] La vida media del clordiazepóxido aumenta significativamente en los ancianos, lo que puede dar lugar a una acción prolongada, así como a la acumulación del fármaco durante la administración repetida. La eliminación corporal retardada del metabolito activo de vida media prolongada también ocurre en personas mayores de 60 años, lo que prolonga aún más los efectos de los fármacos con una acumulación adicional después de la dosificación repetida. [32]

A pesar de su nombre, el clordiazepóxido no es un epóxido .

Historia

El clordiazepóxido (inicialmente llamado metaminodiazepóxido ) fue la primera benzodiazepina que se sintetizó a mediados de la década de 1950. La síntesis se derivó del trabajo sobre una clase de colorantes, los quinazolin-3-óxidos. [33] Se descubrió por accidente cuando en 1957 las pruebas revelaron que el compuesto tenía efectos hipnóticos , ansiolíticos y relajantes musculares . "La historia del desarrollo químico de Librium y Valium fue contada por Sternbach . La casualidad que implicó la invención de esta clase de compuestos fue igualada por los ensayos y errores de los farmacólogos en el descubrimiento de la actividad tranquilizante de las benzodiazepinas. El descubrimiento de Librium en 1957 se debió en gran parte al trabajo dedicado y la capacidad de observación de una técnica talentosa, Beryl Kappell. Durante unos siete años había estado examinando compuestos mediante simples pruebas con animales para la actividad relajante muscular utilizando mianesin como estándar y luego meprobamato y clorpromazina cuando estuvieron disponibles. Todos los compuestos presentados por el personal químico para la actividad del sistema nervioso central fueron examinados. Fue esta batería de pruebas la que identificó al RO 5-0690 (Librium, clordiazepóxido) como similar pero más potente que el meprobamato". [34] Tres años más tarde, el clordiazepóxido se comercializó como un medicamento terapéutico de benzodiazepina bajo la marca Librium. Después del clordiazepóxido, en 1963 el diazepam llegó al mercado bajo la marca Valium, y fue seguido por muchos otros compuestos de benzodiazepina durante los años y décadas siguientes. [35]

En 1959, más de 2.000 médicos y más de 20.000 pacientes lo utilizaban. Se describía como "química y clínicamente diferente de cualquiera de los tranquilizantes, energizantes psíquicos u otros fármacos psicoterapéuticos disponibles en la actualidad". Durante los estudios, el clordiazepóxido indujo la relajación muscular y un efecto tranquilizador en animales de laboratorio como ratones, ratas , gatos y perros . El miedo y la agresión se eliminaron en dosis mucho más pequeñas que las necesarias para producir hipnosis. El clordiazepóxido es similar al fenobarbital en sus propiedades anticonvulsivas . Sin embargo, carece de los efectos hipnóticos de los barbitúricos . Se realizaron pruebas con animales en el zoológico de Boston y el zoológico de San Diego . Cuarenta y dos pacientes hospitalizados por alcoholismo agudo y crónico, y varias psicosis y neurosis fueron tratados con clordiazepóxido. En la mayoría de los pacientes, la ansiedad , la tensión y la excitación motora se "redujeron eficazmente". Los resultados más positivos se observaron entre los pacientes alcohólicos . Se informó que las úlceras y los problemas dermatológicos , ambos relacionados con factores emocionales, se redujeron con clordiazepóxido. [36]

En 1963 se aprobó el uso del diazepam (Valium), una versión "simplificada" del clordiazepóxido, principalmente para contrarrestar los síntomas de ansiedad. Los problemas relacionados con el sueño se trataban con nitrazepam (Mogadon), que se introdujo en 1972, temazepam (Restoril), que se introdujo en 1979, y flurazepam (Dalmane), que se introdujo en 1975. [37]

Uso recreativo

En 1963, Carl F. Essig, del Centro de Investigación de Adicciones del Instituto Nacional de Salud Mental, afirmó que el meprobamato , la glutetimida , el etinamato , el etclorvinol , la metiprilona y el clordiazepóxido eran drogas cuya utilidad “difícilmente puede cuestionarse”. Sin embargo, Essig etiquetó estos “productos más nuevos” como “drogas de adicción”, como los barbitúricos , cuyas cualidades adictivas eran más conocidas. Mencionó un estudio de 90 días sobre el clordiazepóxido, que concluyó que la tasa de accidentes automovilísticos entre 68 usuarios era 10 veces mayor que lo normal. La dosis diaria de los participantes oscilaba entre 5 y 100 miligramos. [38]

El clordiazepóxido es una droga que puede llegar a causar un abuso y se detecta con frecuencia en muestras de orina de consumidores de drogas a quienes no se les ha recetado la droga. [39]

A nivel internacional, el clordiazepóxido es una droga controlada de la Lista IV según el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas . [40]

Toxicidad

Animal

Las pruebas de laboratorio que evaluaron la toxicidad del clordiazepóxido, el nitrazepam y el diazepam en los espermatozoides de ratones revelaron que el clordiazepóxido producía toxicidades en los espermatozoides, incluidas anomalías que afectaban tanto a la forma como al tamaño de la cabeza del espermatozoide. Sin embargo, el nitrazepam causó anomalías más profundas que el clordiazepóxido. [41]

Disponibilidad

El clordiazepóxido está disponible en diversas formas de dosificación, solo o en combinación con otros fármacos, en todo el mundo. En combinación con clidinio como NORMAXIN-CC y en combinación con diciclomina como NORMAXIN para el síndrome del intestino irritable, y con el antidepresivo amitriptilina como Limbitrol. [42]

Véase también

Referencias

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  • Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.: Portal de información sobre medicamentos: clordiazepóxido
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