Antidepresivo

Los antidepresivos son una clase de medicamentos utilizados para tratar el trastorno depresivo mayor , los trastornos de ansiedad , el dolor crónico y la adicción . ^[1]

Los efectos secundarios comunes de los antidepresivos incluyen sequedad de boca , aumento de peso , mareos , dolores de cabeza , acatisia , ^[2] disfunción sexual , ^{[3] [4] [5] [6] [7]} y embotamiento emocional . ^{[8] [9] [10]} Existe un mayor riesgo de pensamiento y comportamiento suicida cuando lo toman niños, adolescentes y adultos jóvenes. ^[11] El síndrome de discontinuación , que se asemeja a la depresión recurrente en el caso de la clase ISRS , puede ocurrir después de suspender la ingesta de cualquier antidepresivo, teniendo efectos que pueden ser permanentes e irreversibles. ^{[12] [13]}

Las investigaciones sobre la eficacia de los antidepresivos para la depresión en adultos son controvertidas y han encontrado tanto beneficios ^[14] como inconvenientes. ^[15] Mientras tanto, la evidencia de beneficios en niños y adolescentes no es clara, ^{[16] [17]} a pesar de que el uso de antidepresivos ha aumentado considerablemente en niños y adolescentes en la década de 2000. ^[18] Si bien un estudio de 2018 encontró que los 21 medicamentos antidepresivos más comúnmente recetados fueron ligeramente más efectivos que los placebos para los tratamientos a corto plazo (agudos) de adultos con trastorno depresivo mayor , ^{[19] [20]} otra investigación ha encontrado que el efecto placebo puede explicar la mayor parte o la totalidad de la eficacia observada de los medicamentos. ^{[21] [22]}

Las investigaciones sobre la eficacia de los antidepresivos se realizan generalmente en personas que tienen síntomas graves, ^[23] una población que muestra respuestas placebo mucho más débiles, ^[24] lo que significa que los resultados pueden no ser extrapolables a la población general que no ha sido (o aún no ha sido) diagnosticada con ansiedad o depresión. ^[20]

Los antidepresivos se recetan para tratar el trastorno depresivo mayor (TDM), los trastornos de ansiedad , el dolor crónico y algunas adicciones. Los antidepresivos suelen utilizarse en combinación entre sí. ^[1]

A pesar de su prominencia desde hace mucho tiempo en la publicidad farmacéutica, la idea de que los niveles bajos de serotonina causan depresión no está respaldada por evidencia científica. ^{[25] [26] [27]} Los defensores de la hipótesis de la monoamina de la depresión recomiendan elegir un antidepresivo que influya en los síntomas más destacados. Bajo esta práctica, por ejemplo, una persona con TDM que también está ansiosa o irritable sería tratada con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de noradrenalina , mientras que una persona que sufre pérdida de energía y disfrute de la vida tomaría un inhibidor de la recaptación de noradrenalina-dopamina . ^[28]

Las directrices de 2022 del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido indican que los antidepresivos no deben usarse de manera rutinaria para el tratamiento inicial de la depresión leve, "a menos que esa sea la preferencia de la persona". ^[29] Las directrices recomiendan que se considere el tratamiento con antidepresivos:

• Para personas con antecedentes de depresión moderada o grave.
• Para personas con depresión leve que ha estado presente durante un período prolongado.
• Como tratamiento de primera línea para la depresión moderada a grave.
• Como tratamiento de segunda línea para la depresión leve que persiste después de otras intervenciones.

Las directrices señalan además que, en la mayoría de los casos, los antidepresivos deben utilizarse en combinación con intervenciones psicosociales y deben continuarse durante al menos seis meses para reducir el riesgo de recaída y que los ISRS suelen ser mejor tolerados que otros antidepresivos. ^[29]

Las pautas de tratamiento de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA) recomiendan que el tratamiento inicial se adapte individualmente en función de factores que incluyen la gravedad de los síntomas, los trastornos coexistentes, la experiencia previa con tratamientos y la preferencia de la persona. Las opciones pueden incluir antidepresivos, psicoterapia , terapia electroconvulsiva (TEC), estimulación magnética transcraneal (EMT) o terapia de luz . La APA recomienda la medicación antidepresiva como una opción de tratamiento inicial en personas con depresión mayor leve, moderada o grave, y que se debe administrar a todas las personas con depresión grave a menos que se planee una TEC. ^[30]

Las revisiones de los antidepresivos generalmente concluyen que benefician a los adultos con depresión. ^{[20] [14]} Por otro lado, algunos sostienen que la mayoría de los estudios sobre la medicación antidepresiva están confundidos por varios sesgos: la falta de un placebo activo , lo que significa que muchas personas en el grupo placebo de un estudio doble ciego pueden deducir que no están recibiendo ningún tratamiento verdadero, destruyendo así el doble ciego; un seguimiento corto después de la finalización del tratamiento; registro no sistemático de los efectos adversos; criterios de exclusión muy estrictos en muestras de pacientes; estudios pagados por la industria; publicación selectiva de los resultados. Esto significa que los pequeños efectos beneficiosos que se encuentran pueden no ser estadísticamente significativos. ^{[31] [32] [33] [34] [15]}

Entre los 21 antidepresivos más comúnmente recetados, los más eficaces y mejor tolerados son el escitalopram , la paroxetina , la sertralina , la agomelatina y la mirtazapina . ^{[19] [20]} Para los niños y adolescentes con trastorno depresivo moderado a severo, algunas evidencias sugieren que la fluoxetina (con o sin terapia cognitivo conductual ) es el mejor tratamiento, pero se necesita más investigación para estar seguros. ^{[35] [36] [37] [38]} La sertralina, el escitalopram y la duloxetina también pueden ayudar a reducir los síntomas. ^[38]

Una revisión sistemática y un metanálisis de 2023 de ensayos controlados aleatorios de antidepresivos para el trastorno depresivo mayor encontraron que los medicamentos solo proporcionaban beneficios pequeños o dudosos en términos de calidad de vida . ^[39] Asimismo, una revisión sistemática y un metanálisis de 2022 de ensayos controlados aleatorios de antidepresivos para el trastorno depresivo mayor en niños y adolescentes encontraron pequeñas mejoras en la calidad de vida. ^[40] La calidad de vida como medida de resultado a menudo se informa de forma selectiva en los ensayos de antidepresivos. ^[41]

En el caso de los niños y adolescentes, la fluvoxamina es eficaz para tratar una variedad de trastornos de ansiedad. ^{[42] [37] [43]} La fluoxetina, la sertralina y la paroxetina también pueden ayudar a controlar diversas formas de ansiedad en niños y adolescentes. ^{[42] [37] [43]}

Los metanálisis de ensayos publicados y no publicados han descubierto que los antidepresivos tienen un tamaño del efecto sustraído al placebo ( diferencia de medias estandarizada o SMD) en el tratamiento de los trastornos de ansiedad de alrededor de 0,3, lo que equivale a una pequeña mejora y es aproximadamente la misma magnitud de beneficio que su eficacia en el tratamiento de la depresión. ^[44] El tamaño del efecto (SMD) para la mejora con placebo en ensayos de antidepresivos para trastornos de ansiedad es de aproximadamente 1,0, lo que es una gran mejora en términos de definiciones de tamaño del efecto. ^[45] En relación con esto, la mayor parte del beneficio de los antidepresivos para los trastornos de ansiedad es atribuible a las respuestas al placebo en lugar de a los efectos de los antidepresivos en sí. ^{[44] [45]}

El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) recomienda los antidepresivos para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) que no ha respondido a medidas conservadoras, como la educación y las actividades de autoayuda. El TAG es un trastorno común en el que la característica central es la preocupación excesiva por numerosos eventos. Los síntomas clave incluyen ansiedad excesiva sobre los eventos y los problemas que suceden a su alrededor y dificultad para controlar los pensamientos preocupantes que persisten durante al menos 6 meses.

Los antidepresivos proporcionan una reducción modesta a moderada de la ansiedad en el TAG. ^[46] La eficacia de diferentes antidepresivos es similar. ^[46]

Algunos antidepresivos se utilizan como tratamiento para el trastorno de ansiedad social , pero su eficacia no es del todo convincente, ya que solo una pequeña proporción de antidepresivos mostró cierta efectividad para esta afección. La paroxetina fue el primer fármaco aprobado por la FDA para este trastorno. Su eficacia se considera beneficiosa, aunque no todos responden favorablemente al fármaco. La sertralina y la fluvoxamina de liberación prolongada también se aprobaron más tarde para ello, mientras que el escitalopram se usa fuera de etiqueta con una eficiencia aceptable. Sin embargo, no hay suficiente evidencia para apoyar al citalopram para tratar el trastorno de ansiedad social, y la fluoxetina no fue mejor que un placebo en los ensayos clínicos. Los ISRS se utilizan como tratamiento de primera línea para la ansiedad social, pero no funcionan para todos. Una alternativa sería la venlafaxina , un IRSN , que ha demostrado beneficios para la fobia social en cinco ensayos clínicos frente a un placebo, mientras que los otros IRSN no se consideran particularmente útiles para este trastorno, ya que muchos de ellos no se sometieron a pruebas para ello. A partir de 2008 ^[actualizar], no está claro si la duloxetina y la desvenlafaxina pueden proporcionar beneficios a las personas con ansiedad social. Sin embargo, otra clase de antidepresivos llamados IMAO se consideran eficaces para la ansiedad social, pero tienen muchos efectos secundarios no deseados y rara vez se utilizan. Se demostró que la fenelzina es una buena opción de tratamiento, pero su uso está limitado por restricciones dietéticas. La moclobemida es un RIMA y mostró resultados mixtos, pero aún así recibió aprobación en algunos países europeos para el trastorno de ansiedad social. Los antidepresivos TCA , como la clomipramina y la imipramina , no se consideran eficaces para este trastorno de ansiedad en particular. Esto deja fuera a los ISRS como la paroxetina, la sertralina y la fluvoxamina CR como opciones de tratamiento aceptables y toleradas para este trastorno. ^{[47] [48]}

Los ISRS son un tratamiento de segunda línea para el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) en adultos con deterioro funcional leve, y un tratamiento de primera línea para aquellos con deterioro moderado o grave. ^{[49] [50] [51] [52]}

En los niños, los ISRS se consideran una terapia de segunda línea en aquellos con deterioro moderado a grave, con un control estrecho de los efectos adversos psiquiátricos. ^[53] La sertralina y la fluoxetina son eficaces en el tratamiento del TOC en niños y adolescentes. ^{[42] [37] [43]}

La clomipramina , un fármaco antidepresivo tricíclico, se considera eficaz y útil para el TOC. Sin embargo, se utiliza como tratamiento de segunda línea porque es menos tolerado que los ISRS. A pesar de esto, no ha demostrado superioridad sobre la fluvoxamina en los ensayos. Todos los ISRS se pueden utilizar de forma eficaz para el TOC. También se puede intentar el uso de IRSN, aunque no se ha aprobado ningún IRSN para el tratamiento del TOC. A pesar de estas opciones de tratamiento, muchos pacientes siguen presentando síntomas después de iniciar la medicación y menos de la mitad logra la remisión . ^[54]

Las respuestas placebo son un componente importante del beneficio de los antidepresivos en el tratamiento de la depresión y la ansiedad. ^{[44] [45]} Sin embargo, las respuestas placebo con antidepresivos son de menor magnitud en el tratamiento del TOC en comparación con la depresión y la ansiedad. ^{[45] [55]} Un metanálisis de 2019 encontró tamaños del efecto de mejora placebo (SMD) de aproximadamente 1,2 para la depresión, 1,0 para los trastornos de ansiedad y 0,6 para el TOC con antidepresivos. ^[45]

Los antidepresivos son una de las opciones de tratamiento para el TEPT . Sin embargo, su eficacia no está bien establecida. La paroxetina y la sertralina han sido aprobadas por la FDA para el tratamiento del TEPT. La paroxetina tiene tasas de respuesta y remisión ligeramente más altas que la sertralina para esta afección. Sin embargo, ninguno de los dos medicamentos se considera muy útil para un amplio grupo demográfico de pacientes. La fluoxetina y la venlafaxina se utilizan fuera de etiqueta. La fluoxetina ha producido resultados mixtos insatisfactorios. La venlafaxina mostró tasas de respuesta del 78%, que es significativamente más alta que la que lograron la paroxetina y la sertralina. Sin embargo, no abordó tantos síntomas del TEPT como la paroxetina y la sertralina, en parte debido al hecho de que la venlafaxina es un IRSN . Esta clase de medicamentos inhibe la recaptación de norepinefrina, que puede causar ansiedad en algunos pacientes. La fluvoxamina, el escitalopram y el citalopram no se probaron bien para este trastorno. Los IMAO , si bien algunos de ellos pueden ser útiles, no se utilizan mucho debido a sus efectos secundarios no deseados. Esto deja a la paroxetina y la sertralina como opciones de tratamiento aceptables para algunas personas, aunque se necesitan antidepresivos más efectivos. ^[56]

El trastorno de pánico se trata relativamente bien con medicamentos en comparación con otros trastornos. Varias clases de antidepresivos han demostrado eficacia para este trastorno, y los ISRS y los IRSN se utilizan como primera línea. La paroxetina, la sertralina y la fluoxetina están aprobadas por la FDA para el trastorno de pánico, mientras que la fluvoxamina, el escitalopram y el citalopram también se consideran eficaces para ellos. El IRSN venlafaxina también está aprobado para esta afección. A diferencia de la ansiedad social y el TEPT , algunos antidepresivos ATC , como la clomipramina y la imipramina, han demostrado eficacia para el trastorno de pánico. Además, el IMAO fenelzina también se considera útil. El trastorno de pánico tiene muchos medicamentos para su tratamiento. Sin embargo, la dosis inicial debe ser menor que la utilizada para el trastorno depresivo mayor porque las personas han informado un aumento de la ansiedad como resultado de comenzar la medicación. En conclusión, si bien las opciones de tratamiento del trastorno de pánico parecen aceptables y útiles para esta afección, muchas personas aún presentan síntomas después del tratamiento con síntomas residuales. ^{[57] [58] [59]}

Los antidepresivos se recomiendan como una alternativa o un primer paso adicional a los programas de autoayuda en el tratamiento de la bulimia nerviosa . ^[60] Los ISRS (fluoxetina en particular) se prefieren a otros antidepresivos debido a su aceptabilidad, tolerabilidad y reducción superior de los síntomas en ensayos a corto plazo. La eficacia a largo plazo sigue estando mal caracterizada. El bupropión no se recomienda para el tratamiento de los trastornos alimentarios, debido a un mayor riesgo de convulsiones. ^[61]

Se aplican recomendaciones similares al trastorno por atracón . ^[60] Los ISRS proporcionan reducciones a corto plazo en la conducta de atracones, pero no se han asociado con una pérdida de peso significativa. ^[62]

Los ensayos clínicos han arrojado resultados mayoritariamente negativos para el uso de ISRS en el tratamiento de la anorexia nerviosa . ^[63] Las directrices de tratamiento del Instituto Nacional de Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) ^[60] recomiendan no utilizar ISRS en este trastorno. Las de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA) señalan que los ISRS no aportan ninguna ventaja en cuanto al aumento de peso, pero pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos depresivos, de ansiedad u obsesivo-compulsivos coexistentes. ^[62]

Un metaanálisis de 2012 concluyó que el tratamiento antidepresivo afecta favorablemente el dolor, la calidad de vida relacionada con la salud, la depresión y el sueño en el síndrome de fibromialgia . Los tricíclicos parecen ser la clase más eficaz, con efectos moderados sobre el dolor y el sueño, y pequeños efectos sobre la fatiga y la calidad de vida relacionada con la salud. La fracción de personas que experimentaron una reducción del dolor del 30% con tricíclicos fue del 48%, frente al 28% con placebo. Para los ISRS y los IRSN, las fracciones de personas que experimentaron una reducción del dolor del 30% fueron del 36% (20% en los brazos de comparación con placebo) y del 42% (32% en los brazos de comparación con placebo correspondientes) respectivamente. La interrupción del tratamiento debido a los efectos secundarios fue común. ^[64] La Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) recomienda los antidepresivos que incluyen amitriptilina , fluoxetina, duloxetina, milnaciprán , moclobemida y pirlindol para el tratamiento de la fibromialgia basándose en "evidencia limitada". ^[65]

Un metaanálisis de 2014 de la Colaboración Cochrane determinó que el antidepresivo duloxetina es eficaz para el tratamiento del dolor resultante de la neuropatía diabética . ^[66] El mismo grupo revisó los datos sobre la amitriptilina en el tratamiento del dolor neuropático y encontró datos limitados de ensayos clínicos aleatorizados útiles. Concluyeron que la larga historia de uso exitoso en la comunidad para el tratamiento de la fibromialgia y el dolor neuropático justificaba su uso continuo. ^[67] El grupo estaba preocupado por la posible sobreestimación de la cantidad de alivio del dolor proporcionado por la amitriptilina, y destacó que solo una pequeña cantidad de personas experimentará un alivio significativo del dolor al tomar este medicamento. ^[67]

Los antidepresivos pueden ser modestamente útiles para tratar a personas que tienen depresión y dependencia del alcohol , sin embargo, la evidencia que respalda esta asociación es de baja calidad. ^[68] El bupropión se usa para ayudar a las personas a dejar de fumar . Los antidepresivos también se usan para controlar algunos síntomas de la narcolepsia . ^[69] Los antidepresivos pueden usarse para aliviar el dolor en personas con artritis reumatoide activa . Sin embargo, se requiere más investigación. ^[70] Se ha demostrado que los antidepresivos son superiores al placebo en el tratamiento de la depresión en personas con enfermedades físicas, aunque el sesgo de informe puede haber exagerado este hallazgo. ^[71] Se ha demostrado que los antidepresivos mejoran algunas partes del funcionamiento cognitivo de los usuarios deprimidos, como la memoria, la atención y la velocidad de procesamiento. ^[72]

Ciertos antidepresivos que actúan como antagonistas del receptor de serotonina 5-HT _2A , como la trazodona y la mirtazapina , se han utilizado como antídotos alucinógenos o "asesinos de viajes" para bloquear los efectos de psicodélicos serotoninérgicos como la psilocibina y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). ^{[73] [74] [75]}

Entre los individuos tratados con un antidepresivo determinado, entre el 30% y el 50% no muestran una respuesta. ^{[76] [77]} Aproximadamente un tercio de las personas logran una remisión completa , un tercio experimenta una respuesta y un tercio no responde. La remisión parcial se caracteriza por la presencia de síntomas residuales mal definidos. Estos síntomas suelen incluir estado de ánimo deprimido, ansiedad, alteración del sueño, fatiga y disminución del interés o placer. Actualmente no está claro qué factores predicen la remisión parcial. Sin embargo, está claro que los síntomas residuales son poderosos predictores de recaída, con tasas de recaída tres a seis veces más altas en personas con síntomas residuales que en aquellas que experimentan una remisión completa. ^[78] Además, los medicamentos antidepresivos tienden a perder eficacia durante la terapia de mantenimiento a largo plazo . ^[79] Según datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades , menos de un tercio de los estadounidenses que toman un medicamento antidepresivo han visto a un profesional de la salud mental en el año anterior. ^[80] En la práctica clínica se utilizan varias estrategias para intentar superar estos límites y variaciones. ^[81] Estas incluyen el cambio de medicación, la potenciación y la combinación.

Existe controversia entre los investigadores con respecto a la eficacia y la relación riesgo-beneficio de los antidepresivos. ^{[82] [83]} Aunque los antidepresivos superan consistentemente a un placebo en los metanálisis, la diferencia es modesta y no está claro que su superioridad estadística resulte en eficacia clínica. ^{[20] [84] [85] [86]} El efecto agregado de los antidepresivos generalmente resulta en cambios por debajo del umbral de significación clínica en las escalas de calificación de depresión. ^{[87] [88]} Los defensores de los antidepresivos replican que la escala más común, la HDRS , no es adecuada para evaluar la acción del fármaco, que el umbral de significación clínica es arbitrario y que los antidepresivos resultan consistentemente en puntuaciones significativamente elevadas en el ítem del estado de ánimo de la escala. ^[89] Las evaluaciones de los antidepresivos utilizando escalas alternativas, más sensibles, como la MADRS , no resultan en una diferencia marcada con respecto a la HDRS y, de la misma manera, solo encuentran un beneficio clínico marginal. ^[90] Otra hipótesis propuesta para explicar el pobre desempeño de los antidepresivos en los ensayos clínicos es una alta heterogeneidad en la respuesta al tratamiento. Algunos pacientes, que difieren fuertemente en su respuesta a los antidepresivos, podrían influir en la respuesta promedio, mientras que la heterogeneidad en sí misma podría ser oscurecida por el promedio. Los estudios no han apoyado esta hipótesis, pero es muy difícil medir la heterogeneidad del efecto del tratamiento. ^[91] El diseño deficiente y complejo de los ensayos clínicos también podría explicar los pequeños efectos observados para los antidepresivos. ^{[92] [93]} Los ensayos controlados aleatorios utilizados para aprobar medicamentos son cortos y pueden no capturar el efecto completo de los antidepresivos. ^[93] Además, el efecto placebo podría estar inflado en estos ensayos por la consulta clínica frecuente, lo que reduce el desempeño comparativo de los antidepresivos. ^[93] Los críticos coinciden en que los ensayos clínicos actuales están mal diseñados, lo que limita el conocimiento sobre los antidepresivos. ^[94] Estudios más naturalistas, como STAR*D , han producido resultados que sugieren que los antidepresivos pueden ser menos efectivos en la práctica clínica que en ensayos controlados aleatorios. ^{[95] [96]}

Los críticos de los antidepresivos sostienen que la superioridad de los antidepresivos sobre el placebo es el resultado de fallas sistémicas en los ensayos clínicos y la literatura de investigación. ^{[95] [87]} Los ensayos realizados con la participación de la industria tienden a producir resultados más favorables y, en consecuencia, muchos de los ensayos incluidos en los metanálisis tienen un alto riesgo de sesgo. ^{[97] [87]} Además, los metanálisis coescritos por empleados de la industria encuentran resultados más favorables para los antidepresivos. ^[87] Los resultados de los ensayos de antidepresivos tienen una probabilidad significativamente mayor de publicarse si son favorables, y los resultados desfavorables muy a menudo se dejan sin publicar o se informan incorrectamente, un fenómeno llamado sesgo de publicación o publicación selectiva. ^[98] Aunque este problema ha disminuido con el tiempo, sigue siendo un obstáculo para evaluar con precisión la eficacia de los antidepresivos. ^[99] La información errónea de los resultados de los ensayos clínicos y de los eventos adversos graves, como el suicidio, es común. ^{[100] [97] [101]} La redacción fantasma de ensayos sobre antidepresivos es una práctica muy extendida, en la que investigadores destacados, o los llamados líderes de opinión clave, adjuntan sus nombres a estudios escritos en realidad por empleados o consultores de compañías farmacéuticas. ^[101] Una preocupación particular es que los efectos psicoactivos de los antidepresivos pueden llevar a que los participantes o los investigadores no sean identificados, lo que aumenta el efecto placebo y sesga los resultados. ^{[44] [102] [97]} Por lo tanto, algunos han mantenido que los antidepresivos pueden ser solo placebos activos. ^{[95] [87]} Cuando no se tienen en cuenta estos y otros defectos en la literatura de investigación, los metanálisis pueden encontrar resultados inflados sobre la base de evidencia deficiente. ^[97]

Los críticos sostienen que los antidepresivos no han demostrado ser suficientemente eficaces en los RCTs o en la práctica clínica y que el uso generalizado de antidepresivos no está basado en evidencia. ^{[95] [87]} También señalan que los efectos adversos, incluidas las dificultades de abstinencia, probablemente no se informan lo suficiente, lo que sesga la capacidad de los médicos para hacer juicios de riesgo-beneficio. ^{[83] [103] [104] [95]} En consecuencia, creen que los antidepresivos se usan en exceso, en particular para la depresión no grave y las condiciones en las que no están indicados. ^{[83] [105]} Los críticos sostienen que el uso generalizado y la aceptación pública de los antidepresivos es el resultado de la publicidad farmacéutica, la manipulación de la investigación y la desinformación. ^{[106] [107] [108] [109]}

La opinión psiquiátrica dominante actual reconoce las limitaciones de los antidepresivos, pero recomienda su uso en adultos con depresión más grave como tratamiento de primera línea. ^{[110] [111]}

La Guía de Práctica Clínica de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría de 2000 recomienda que, cuando no se obtenga respuesta en las seis a ocho semanas siguientes al tratamiento con un antidepresivo, se cambie a un antidepresivo de la misma clase y luego a una clase diferente. Una revisión de metaanálisis de 2006 encontró una amplia variación en los hallazgos de estudios anteriores: en el caso de las personas que no habían respondido a un antidepresivo ISRS, entre el 12% y el 86% mostraron una respuesta a un nuevo fármaco. Sin embargo, cuanto más antidepresivos había probado previamente una persona, menos probabilidades tenía de beneficiarse de un nuevo ensayo con un antidepresivo. ^[77] Sin embargo, un metaanálisis posterior no encontró diferencias entre cambiar a un nuevo fármaco y continuar con la medicación anterior: aunque el 34% de las personas resistentes al tratamiento respondieron cuando se les cambió al nuevo fármaco, el 40% respondió sin que se les cambiara. ^[112]

Para una respuesta parcial, las pautas de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA) sugieren la potenciación o la adición de un fármaco de una clase diferente. Estos incluyen litio y potenciación de la tiroides , agonistas de la dopamina , esteroides sexuales , inhibidores de la recaptación de serotonina (NRI) , agentes específicos de glucocorticoides o los anticonvulsivos más nuevos . ^[113]

Una estrategia de combinación implica agregar otro antidepresivo, generalmente de una clase diferente para afectar otros mecanismos. Aunque esto puede usarse en la práctica clínica, hay poca evidencia de la eficacia relativa o los efectos adversos de esta estrategia. ^[114] Otras pruebas realizadas incluyen el uso de psicoestimulantes como terapia de refuerzo. Varios estudios han demostrado la eficacia de la combinación de modafinilo para personas resistentes al tratamiento. Se ha utilizado para ayudar a combatir la fatiga asociada a los ISRS. ^[115]

Los efectos de los antidepresivos normalmente no continúan una vez que finaliza el tratamiento, lo que da lugar a una alta tasa de recaídas . En 2003, un metaanálisis determinó que el 18% de las personas que habían respondido a un antidepresivo recayeron mientras seguían tomándolo, en comparación con el 41% de aquellas cuyo antidepresivo se cambió por un placebo . ^[116]

En una minoría de personas se produce una pérdida gradual del beneficio terapéutico durante el curso del tratamiento. ^{[117] [118]} Algunos estudios han sugerido una estrategia que implica el uso de farmacoterapia en el tratamiento del episodio agudo, seguida de psicoterapia en su fase residual. ^{[119] [120]} Para los pacientes que desean dejar de tomar antidepresivos, se ha descubierto que participar en intervenciones psicológicas breves como la terapia cognitiva preventiva ^[121] o la terapia cognitiva basada en la atención plena mientras se reduce la dosis disminuye el riesgo de recaída . ^[122]

Los antidepresivos pueden causar diversos efectos adversos , dependiendo del individuo y del fármaco en cuestión. ^[123]

Casi cualquier medicamento relacionado con la regulación de la serotonina tiene el potencial de causar toxicidad serotoninérgica (también conocida como síndrome serotoninérgico ), un exceso de serotonina que puede inducir manía, inquietud, agitación, labilidad emocional , insomnio y confusión como sus síntomas principales. ^{[124] [125]} Aunque la afección es grave, no es particularmente común, generalmente solo aparece en dosis altas o mientras se toman otros medicamentos. Suponiendo que se haya tomado la intervención médica adecuada (dentro de las 24 horas aproximadamente), rara vez es fatal. ^{[126] [127]} Los antidepresivos parecen aumentar el riesgo de diabetes en aproximadamente 1,3 veces. ^[128]

Los IMAO tienden a tener interacciones pronunciadas (a veces fatales) con una amplia variedad de medicamentos y fármacos de venta libre . Si se toman con alimentos que contienen niveles muy altos de tiramina (por ejemplo, queso curado, carnes curadas o extractos de levadura), pueden causar una crisis hipertensiva potencialmente letal . En dosis más bajas, la persona puede experimentar solo un dolor de cabeza debido a un aumento de la presión arterial. ^[129]

En respuesta a estos efectos adversos, se ha desarrollado un tipo diferente de IMAO, la clase de inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa A (RIMA). La principal ventaja de los RIMA es que no requieren que la persona siga una dieta especial y, al mismo tiempo, se supone que son eficaces, como los ISRS y los tricíclicos, en el tratamiento de los trastornos depresivos. ^[130]

Los tricíclicos y los ISRS pueden causar la llamada prolongación del intervalo QT inducida por fármacos , especialmente en adultos mayores; ^[131] esta afección puede degenerar en un tipo específico de ritmo cardíaco anormal llamado Torsades de points , que potencialmente puede conducir a un paro cardíaco repentino . ^[132]

También se cree que algunos antidepresivos aumentan los pensamientos de ideación suicida .

Los antidepresivos se han asociado con un mayor riesgo de demencia en adultos mayores. ^[133]

Los investigadores han desarrollado una herramienta que permite a las personas evaluar su preocupación por los efectos secundarios comunes de los antidepresivos. La herramienta clasifica las posibles opciones de tratamiento en una pantalla que destaca los medicamentos con efectos secundarios que menos preocupan a una persona. ^{[134] [135]}

El uso de ISRS durante el embarazo se ha asociado con una variedad de riesgos con distintos grados de evidencia de causalidad. Como la depresión se asocia de forma independiente con resultados negativos del embarazo, determinar en qué medida las asociaciones observadas entre el uso de antidepresivos y resultados adversos específicos reflejan una relación causal ha sido difícil en algunos casos. ^[136] En otros casos, la atribución de resultados adversos a la exposición a antidepresivos parece bastante clara.

El uso de ISRS durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de aborto espontáneo de aproximadamente 1,7 veces, ^{[137] [138]} y se asocia con parto prematuro y bajo peso al nacer. ^[139]

Una revisión sistemática del riesgo de defectos congénitos mayores en embarazos expuestos a antidepresivos encontró un pequeño aumento (3% a 24%) en el riesgo de malformaciones mayores y un riesgo de defectos congénitos cardiovasculares que no difirió de los embarazos no expuestos. ^[140] Un estudio de embarazos expuestos a fluoxetina encontró un aumento del 12% en el riesgo de malformaciones mayores que no alcanzó significación estadística. ^[141] Otros estudios han encontrado un mayor riesgo de defectos congénitos cardiovasculares entre madres deprimidas que no se someten a tratamiento con ISRS, lo que sugiere la posibilidad de sesgo de verificación, por ejemplo, que las madres preocupadas pueden buscar pruebas más agresivas de sus bebés. ^[142] Otro estudio no encontró un aumento en los defectos congénitos cardiovasculares y un aumento del 27% en el riesgo de malformaciones mayores en embarazos expuestos a ISRS. ^[138] La FDA advierte sobre el riesgo de defectos congénitos con el uso de paroxetina ^[143] y se debe evitar el IMAO.

Una revisión sistemática y un metanálisis de 2013 determinaron que el uso de antidepresivos durante el embarazo se asociaba de manera estadísticamente significativa con algunos resultados del embarazo, como la edad gestacional y el parto prematuro, pero no con otros resultados. La misma revisión advirtió que, dado que las diferencias entre los grupos expuestos y no expuestos eran pequeñas, era dudoso que fueran clínicamente significativas. ^[144]

Un neonato (menor de 28 días de vida) puede experimentar un síndrome de abstinencia por la interrupción abrupta del antidepresivo al nacer. Los antidepresivos pueden estar presentes en cantidades variables en la leche materna, pero actualmente se desconocen sus efectos en los lactantes. ^[145]

Además, los ISRS inhiben la síntesis de óxido nítrico, que desempeña un papel importante en el establecimiento del tono vascular. Varios estudios han señalado un mayor riesgo de prematuridad asociado con el uso de ISRS, y esta asociación puede deberse a un mayor riesgo de preeclampsia durante el embarazo. ^[146]

Otro posible problema con los antidepresivos es la posibilidad de que se presente manía o hipomanía inducida por antidepresivos en personas con o sin diagnóstico de trastorno bipolar . Muchos casos de depresión bipolar son muy similares a los de depresión unipolar. Por lo tanto, la persona puede ser diagnosticada erróneamente con depresión unipolar y recibir antidepresivos. Los estudios han demostrado que la manía inducida por antidepresivos puede ocurrir en el 20-40% de las personas con trastorno bipolar. ^[147] Para la depresión bipolar, los antidepresivos (con mayor frecuencia los ISRS) pueden exacerbar o desencadenar síntomas de hipomanía y manía. ^[148] El bupropión se ha asociado con un menor riesgo de cambio de humor que otros antidepresivos. ^[149]

Los estudios han demostrado que el uso de antidepresivos se correlaciona con un mayor riesgo de comportamiento y pensamiento suicida (suicidalidad) en personas menores de 25 años. ^[150] Este problema ha sido lo suficientemente grave como para justificar la intervención gubernamental de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) para advertir sobre el aumento del riesgo de suicidalidad durante el tratamiento antidepresivo. ^[151] Según la FDA, el mayor riesgo de suicidalidad ocurre dentro de los primeros uno a dos meses de tratamiento. ^{[152] [153]} El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) ubica el exceso de riesgo en las "primeras etapas del tratamiento". ^[154] Un metaanálisis sugiere que la relación entre el uso de antidepresivos y el comportamiento o los pensamientos suicidas depende de la edad. ^[150] En comparación con el placebo, el uso de antidepresivos se asocia con un aumento del comportamiento o los pensamientos suicidas entre las personas de 25 años o menos ( OR = 1,62). Una revisión de los ensayos clínicos aleatorizados y los estudios epidemiológicos realizada por Healy y Whitaker encontró un aumento de los actos suicidas en un factor de 2,4. ^[155] No hay efecto o posiblemente un efecto protector leve entre las personas de 25 a 64 años (OR = 0,79). El tratamiento con antidepresivos tiene un efecto protector contra la tendencia suicida entre las personas de 65 años o más (OR = 0,37). ^{[150] [156]}

Los efectos secundarios sexuales también son comunes con los ISRS, como pérdida del deseo sexual , incapacidad para alcanzar el orgasmo y disfunción eréctil . ^[157] Aunque generalmente son reversibles, estos efectos secundarios sexuales pueden, en casos raros, continuar después de que el medicamento se haya retirado por completo. ^{[158] [159]}

En un estudio de 1.022 pacientes ambulatorios, la disfunción sexual global con todos los antidepresivos fue en promedio del 59,1% ^[160] con valores de ISRS entre el 57% y el 73%, mirtazapina 24%, nefazodona 8%, amineptina 7% y moclobemida 4%. La moclobemida, un inhibidor selectivo reversible de la MAO-A, no causa disfunción sexual ^[161] y puede conducir a una mejora en todos los aspectos de la función sexual. ^[162]

Los mecanismos bioquímicos sugeridos como causales incluyen aumento de serotonina, particularmente afectando a los receptores 5-HT ₂ y 5-HT ₃ ; disminución de dopamina ; disminución de noradrenalina ; bloqueo de receptores colinérgicos y α ₁ adrenérgicos ; inhibición de la óxido nítrico sintetasa ; y elevación de los niveles de prolactina . ^{[163] Se informa que} la mirtazapina tiene menos efectos secundarios sexuales, muy probablemente porque antagoniza los receptores 5-HT ₂ y 5-HT ₃ y puede, en algunos casos, revertir la disfunción sexual inducida por ISRS por el mismo mecanismo. ^[164]

El bupropión , un inhibidor de la recaptación de serotonina y antagonista nicotínico débil, puede ser útil para tratar la libido reducida como resultado del tratamiento con ISRS . ^[165]

Ciertos antidepresivos pueden causar embotamiento emocional , caracterizado por una intensidad reducida de las emociones positivas y negativas, así como síntomas de apatía , indiferencia y desmotivación . ^{[166] [167] [168] [169 ] [170 ] [171] [172] [173] [174]} Puede experimentarse como beneficioso o perjudicial según la situación. ^[175] Este efecto secundario se ha asociado particularmente con antidepresivos serotoninérgicos como los ISRS y los IRSN, pero puede ser menor con antidepresivos atípicos como el bupropión, la agomelatina y la vortioxetina . ^{[167] [173] [176] [177]} Las dosis más altas de antidepresivos parecen tener más probabilidades de producir embotamiento emocional que las dosis más bajas. ^[167] El embotamiento emocional se puede disminuir reduciendo la dosis, suspendiendo la medicación o cambiando a un antidepresivo diferente que tenga menos propensión a causar este efecto secundario. ^[167]

Los cambios en el apetito o el peso son comunes entre los antidepresivos, pero dependen en gran medida del fármaco y están relacionados con los neurotransmisores a los que afectan. La mirtazapina y la paroxetina , por ejemplo, pueden estar asociadas con un aumento de peso y/o un aumento del apetito, ^{[178] [179] [180]} mientras que otros (como el bupropión y la venlafaxina ) logran el efecto opuesto. ^{[181] [182]}

Se ha demostrado que las propiedades antihistamínicas de ciertos antidepresivos de la clase TCA y TeCA contribuyen a los efectos secundarios comunes de aumento del apetito y aumento de peso asociados con estas clases de medicamentos.

Un estudio de cohorte nacional de 2021 en Corea del Sur observó un vínculo entre el uso de ISRS y la pérdida ósea, particularmente en usuarios recientes. El estudio también destacó la necesidad de más investigaciones para comprender mejor estos efectos. ^[183] ​​Una revisión de 2012 encontró que los ISRS junto con los antidepresivos tricíclicos se asociaron con un aumento significativo en el riesgo de fracturas osteoporóticas, alcanzando un máximo en los meses posteriores al inicio y volviendo al valor inicial durante el año posterior a la interrupción del tratamiento. Estos efectos exhibieron una relación dosis-respuesta dentro de los ISRS que varió entre los diferentes fármacos de esa clase. ^[184] Un metanálisis de 2018 de 11 estudios pequeños encontró una reducción en la densidad ósea de la columna lumbar en los usuarios de ISRS que afectó más a las personas mayores. ^[185]

Un metanálisis de 2017 encontró que los antidepresivos estaban asociados con un riesgo significativamente mayor de muerte (+33%) y nuevas complicaciones cardiovasculares (+14%) en la población general. ^[186] Por el contrario, los riesgos no fueron mayores en personas con enfermedad cardiovascular existente . ^[186]

El síndrome de abstinencia de antidepresivos, también llamado síndrome de abstinencia de antidepresivos, es una afección que puede ocurrir después de la interrupción, reducción o suspensión de la medicación antidepresiva. ^[187] Los síntomas pueden incluir síntomas similares a los de la gripe , dificultad para dormir, náuseas, falta de equilibrio, cambios sensoriales y ansiedad . ^{[187] [13] [188]} El problema suele comenzar en tres días y puede durar varios meses. ^{[187] [188]} En raras ocasiones puede producirse psicosis . ^[187]

El síndrome de discontinuación puede ocurrir después de dejar de tomar cualquier antidepresivo, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y los antidepresivos tricíclicos (ATC). ^{[187] [13]} El riesgo es mayor entre quienes han tomado el medicamento durante más tiempo y cuando el medicamento en cuestión tiene una vida media corta . ^[187] La ​​razón subyacente de su aparición no está clara. ^[187] El diagnóstico se basa en los síntomas. ^[187]

Los métodos de prevención incluyen la disminución gradual de la dosis entre aquellos que desean dejar de tomar el medicamento, aunque es posible que aparezcan síntomas con la reducción gradual. ^{[187] [12] [188]} El tratamiento puede incluir reiniciar la medicación y disminuir lentamente la dosis. ^[187] Las personas también pueden cambiar al antidepresivo de acción prolongada fluoxetina , que luego se puede reducir gradualmente. ^[12]

Entre el 20 y el 50 % de las personas que dejan de tomar un antidepresivo repentinamente desarrollan un síndrome de interrupción del tratamiento. ^{[187] [13] [188]} La afección generalmente no es grave. ^[187] Aunque aproximadamente la mitad de las personas con síntomas los describen como graves. ^[188] Algunas personas reinician los antidepresivos debido a la gravedad de los síntomas. ^[188]

Los antidepresivos actúan a través de un gran número de mecanismos de acción diferentes . ^{[189] [190] [191]} Esto incluye la inhibición de la recaptación de serotonina (ISRS, IRSN, ATC, vilazodona, vortioxetina), inhibición de la recaptación de noradrenalina (IRN, IRSN, ATC), inhibición de la recaptación de dopamina (bupropión, amineptina, nomifensina), modulación directa de los receptores de monoamina (vilazodona, vortioxetina, IRAG, agomelatina, ATC, TeCA, antipsicóticos), inhibición de la monoaminooxidasa (IMAO) y antagonismo del receptor NMDA (ketamina, esketamina, dextrometorfano), entre otros (p. ej., brexanolona, ​​tianeptina). ^{[189] [190] [191]} Algunos antidepresivos también tienen acciones adicionales, como la modulación del receptor sigma (ciertos ISRS, ATC, dextrometorfano) y el antagonismo de los receptores de histamina H ₁ y de acetilcolina muscarínicos (ATC, TeCA). ^{[192] [191]}

La teoría científica más antigua y más conocida de la acción antidepresiva es la hipótesis de la monoamina , que se remonta a los años 1950 y 1960. ^{[200] [201]} Esta teoría afirma que la depresión se debe a un desequilibrio, con mayor frecuencia una deficiencia, de los neurotransmisores monoamínicos , a saber, serotonina , noradrenalina y/o dopamina . ^{[200] [201]} Sin embargo, la serotonina en particular ha sido implicada, como en la hipótesis de la serotonina de la depresión. ^[202] La hipótesis de la monoamina se propuso originalmente basándose en observaciones de que la reserpina , un fármaco que agota los neurotransmisores monoamínicos, producía efectos depresivos en las personas, ^[201] y que ciertos agentes antituberculosos de hidracina como la iproniazida , que previenen la descomposición de los neurotransmisores monoamínicos , producían aparentes efectos antidepresivos. ^[200] La mayoría de los antidepresivos comercializados actualmente, que son monoaminérgicos en sus acciones, son teóricamente consistentes con la hipótesis de la monoamina. ^[200] A pesar de la naturaleza generalizada de la hipótesis de la monoamina, tiene una serie de limitaciones: por un lado, todos los antidepresivos monoaminérgicos tienen un inicio de acción retardado de al menos una semana; y en segundo lugar, muchas personas con depresión no responden a los antidepresivos monoaminérgicos. ^{[203] [ 204]} Se han propuesto varias hipótesis alternativas, incluidas las hipótesis que involucran al glutamato , la neurogénesis , la epigenética , la hipersecreción de cortisol y la inflamación , entre otras. ^{[203] [204] [205] [206]}

En 2022, una importante revisión sistemática general realizada por Joanna Moncrieff y sus colegas mostró que la teoría de la serotonina de la depresión no estaba respaldada por evidencia de una amplia variedad de áreas. ^[202] Los autores concluyeron que no existe una asociación entre la serotonina y la depresión, y que no hay evidencia que respalde firmemente la teoría de que la depresión es causada por una baja actividad o concentraciones de serotonina. ^[202] Otra literatura había descrito la falta de apoyo a la teoría anteriormente. ^{[106] [107] [109]} En muchas de las respuestas de los expertos a la revisión, se afirmó que la hipótesis de la monoamina ya había sido abandonada hace mucho tiempo por la psiquiatría. ^{[207] [208]} Esto a pesar de que aproximadamente el 90% del público en general en los países occidentales cree que la teoría es cierta y muchos en el campo de la psiquiatría continúan promoviendo la teoría hasta tiempos recientes. ^{[208] [109]} Además de la revisión general de la serotonina, las revisiones han encontrado que la reserpina , un fármaco que agota los neurotransmisores monoamínicos (incluyendo la serotonina, la noradrenalina y la dopamina) no muestra evidencia consistente de producir efectos depresivos. ^{[201] [209]} En cambio, los hallazgos sobre la reserpina y el estado de ánimo son muy variados, con proporciones similares de estudios que encuentran que no tiene influencia en el estado de ánimo, produce efectos depresivos o en realidad tiene efectos antidepresivos. ^[209] En relación con esto, la hipótesis general de la monoamina, a diferencia de solo la teoría de la serotonina de la depresión, tampoco parece estar bien respaldada por la evidencia. ^{[201] [209] [109]}

Las hipótesis de la serotonina y la monoamina de la depresión han sido fuertemente promovidas por la industria farmacéutica (por ejemplo, en anuncios ) y por la profesión psiquiátrica en general a pesar de la falta de evidencia que las respalde. ^{[106] [ 107] [201] [210] [109] [108]} En el caso de la industria farmacéutica, esto puede atribuirse a incentivos financieros obvios, con la teoría creando un sesgo contra los tratamientos no farmacológicos para la depresión. ^{[108] [106] [107] [201]}

Una teoría alternativa para la acción antidepresiva propuesta por ciertos académicos como Irving Kirsch y Joanna Moncrieff es que funcionan en gran medida o totalmente a través de mecanismos placebo . ^{[44] [102] [211] [212]} Esto está respaldado por metaanálisis de ensayos controlados aleatorios de antidepresivos para la depresión, que muestran consistentemente que los grupos placebo en ensayos mejoran alrededor del 80 al 90% tanto como los grupos antidepresivos en promedio ^{[44] [213]} y que los antidepresivos son solo marginalmente más efectivos para la depresión que los placebos. ^{[97] [90] [214] [84] [85]} La diferencia entre antidepresivos y placebo corresponde a un tamaño del efecto ( SMD ) de aproximadamente 0,3, que a su vez equivale a una mejora adicional de aproximadamente 2 a 3 puntos en las escalas de calificación de depresión de 0 a 52 puntos ( HRSD ) y de 0 a 60 puntos ( MADRS ) utilizadas en los ensayos. ^{[97] [90] [214] [84] [85]} Las diferencias en la efectividad entre los diferentes antidepresivos son pequeñas y no clínicamente significativas. ^{[215] [214]} La pequeña ventaja de los antidepresivos sobre el placebo es a menudo estadísticamente significativa y es la base para su aprobación regulatoria, pero es suficientemente modesta como para que su importancia clínica sea dudosa. ^{[88] [216] [90] [85]} Además, la pequeña ventaja de los antidepresivos sobre el placebo puede ser simplemente un artefacto metodológico causado por el desenmascaramiento debido a los efectos psicoactivos y los efectos secundarios de los antidepresivos, lo que a su vez resulta en efectos placebo mejorados y una aparente eficacia antidepresiva. ^{[44] [85] [102]} Se ha descubierto que los placebos modifican la actividad de varias regiones cerebrales y aumentan los niveles de dopamina y opioides endógenos en las vías de recompensa . ^{[217] [218] [219]} Kirsch ha argumentado que, aunque los antidepresivos pueden usarse eficazmente para la depresión como placebos activos , están limitados por importantes efectos secundarios y riesgos farmacológicos y, por lo tanto, las terapias no farmacológicas , como la psicoterapia y los cambios en el estilo de vida, que pueden tener una eficacia similar a la de los antidepresivos pero no tienen sus efectos adversos, deberían ser los tratamientos preferidos para las personas con depresión. ^[87]

La respuesta placebo , o la mejora en las puntuaciones en el grupo placebo en los ensayos clínicos, no se debe solo al efecto placebo , sino también a otros fenómenos como la remisión espontánea y la regresión a la media . ^{[44] [220]} La depresión tiende a tener un curso episódico, y las personas finalmente se recuperan incluso sin intervención médica, y las personas tienden a buscar tratamiento, así como a inscribirse en ensayos clínicos, cuando se sienten peor. ^{[101] [220]} En metanálisis de ensayos de terapias para la depresión, Kirsch estimó, basándose en la mejora en los controles de lista de espera no tratados, que la remisión espontánea y la regresión a la media solo representan alrededor del 25% de la mejora en las puntuaciones de depresión con terapia antidepresiva. ^{[44] [221] [222] [223] [101]} Sin embargo, otro académico, Michael P. Hengartner , ha argumentado y presentado evidencia de que la remisión espontánea y la regresión a la media en realidad podrían explicar la mayor parte de la mejora en las puntuaciones de depresión con antidepresivos, y que el efecto placebo sustancial observado en los ensayos clínicos podría ser en gran medida un artefacto metodológico. ^[220] Esto sugiere que los antidepresivos pueden estar asociados con un beneficio de tratamiento genuino mucho menor, ya sea debido al efecto placebo o al antidepresivo en sí, de lo que se ha asumido tradicionalmente. ^[220]

Se cree que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) aumentan el nivel extracelular del neurotransmisor serotonina al limitar su reabsorción en la célula presináptica , lo que aumenta el nivel de serotonina en la hendidura sináptica disponible para unirse al receptor postsináptico . Tienen diversos grados de selectividad por los demás transportadores de monoaminas , y los ISRS puros tienen solo una afinidad débil por los transportadores de noradrenalina y dopamina .

Los ISRS son los antidepresivos más recetados en muchos países. ^[224] Se ha cuestionado la eficacia de los ISRS en casos leves o moderados de depresión. ^{[225] [226] [227] [228]}

Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) son potentes inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina . Se sabe que estos neurotransmisores desempeñan un papel importante en el estado de ánimo. Los IRSN pueden contrastarse con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), más utilizados , que actúan principalmente sobre la serotonina sola.

El transportador de serotonina humano (SERT) y el transportador de noradrenalina (NET) son proteínas de membrana responsables de la recaptación de serotonina y noradrenalina. La inhibición dual equilibrada de la recaptación de monoaminas puede ofrecer ventajas sobre otros fármacos antidepresivos al tratar una gama más amplia de síntomas. ^[229]

Los IRSN a veces también se utilizan para tratar trastornos de ansiedad , trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), dolor neuropático crónico y síndrome de fibromialgia (FMS), y para el alivio de los síntomas de la menopausia .

Los moduladores y estimuladores de serotonina (SMS), a veces denominados simplemente " moduladores de serotonina ", son un tipo de fármaco con una acción multimodal específica del sistema de neurotransmisores de serotonina . Para ser precisos, los SMS modulan simultáneamente uno o más receptores de serotonina e inhiben la recaptación de serotonina. El término fue acuñado en referencia al mecanismo de acción del antidepresivo serotoninérgico vortioxetina , que actúa como un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI), un agonista parcial del receptor 5-HT _1A y antagonista de los receptores 5-HT ₃ y 5-HT _7. ^{[230] [231] [232]} Sin embargo, también se puede aplicar técnicamente a la vilazodona , que también es un antidepresivo y actúa como un SRI y un agonista parcial del receptor 5-HT 1A _. [ ^233]

Un término alternativo es agonista parcial/inhibidor de la recaptación de serotonina (SPARI), que se puede aplicar solo a la vilazodona. ^[234]

Los antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina (SARI), aunque se utilizan principalmente como antidepresivos, también son ansiolíticos e hipnóticos . Actúan antagonizando los receptores de serotonina , como el 5-HT _2A, e inhibiendo la recaptación de serotonina , noradrenalina y/o dopamina . Además, la mayoría también actúan como antagonistas de los receptores α1 _- adrenérgicos . La mayoría de los SARI comercializados actualmente pertenecen a la clase de compuestos de fenilpiperazina . Entre ellos se encuentran la trazodona y la nefazodona .

La mayoría de los antidepresivos tricíclicos (ATC) actúan principalmente como inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) al bloquear el transportador de serotonina (SERT) y el transportador de noradrenalina (NET), respectivamente, lo que resulta en una elevación de las concentraciones sinápticas de estos neurotransmisores y, por lo tanto, una mejora de la neurotransmisión . ^{[235] [236]} En particular, con la única excepción de la amineptina , los ATC tienen una afinidad débil por el transportador de dopamina (DAT) y, por lo tanto, tienen una baja eficacia como inhibidores de la recaptación de dopamina (DRI). ^[235]

Aunque los ATC se recetan a veces para los trastornos depresivos, en la mayoría de las partes del mundo han sido reemplazados en gran medida en el uso clínico por antidepresivos más nuevos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) y los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRN). Se ha descubierto que los efectos adversos son de un nivel similar entre los ATC y los ISRS. ^[237]

Los antidepresivos tetracíclicos (TeCA) son una clase de antidepresivos que se introdujeron por primera vez en la década de 1970. Reciben su nombre de su estructura química , que contiene cuatro anillos de átomos , y están estrechamente relacionados con los antidepresivos tricíclicos (ATC), que contienen tres anillos de átomos.

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) son sustancias químicas que inhiben la actividad de la familia de enzimas monoaminooxidasa . Tienen una larga historia de uso como medicamentos recetados para el tratamiento de la depresión . Son particularmente eficaces en el tratamiento de la depresión atípica . ^[238] También se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y varios otros trastornos.

Debido a las interacciones potencialmente letales con la dieta y los medicamentos, los IMAO se han reservado históricamente como una última línea de tratamiento, utilizados sólo cuando otras clases de medicamentos antidepresivos (por ejemplo, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos tricíclicos ) han fallado. ^[239]

Se ha descubierto que los IMAO son eficaces en el tratamiento del trastorno de pánico con agorafobia , ^[240] fobia social , ^{[241] [242] [243]} depresión atípica ^{[244] [245]} o ansiedad y depresión mixtas, bulimia , ^{[246] [247] [248] [249]} y trastorno de estrés postraumático , ^[250] así como trastorno límite de la personalidad . ^[251] Los IMAO parecen ser particularmente eficaces en el tratamiento de la depresión bipolar según un análisis retrospectivo. ^[252] Hay informes de eficacia de los IMAO en el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), tricotilomanía , dismorfofobia y trastorno de personalidad por evitación , pero estos informes son de informes de casos no controlados. ^[253]

Los IMAO también se pueden utilizar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, ya que actúan sobre la MAO-B en particular (y, por lo tanto, afectan a las neuronas dopaminérgicas ), y también constituyen una alternativa para la profilaxis de la migraña . La inhibición tanto de la MAO-A como de la MAO-B se utiliza en el tratamiento de la depresión clínica y los trastornos de ansiedad .

Los antagonistas del receptor NMDA, como la ketamina y la esketamina, son antidepresivos de acción rápida y parecen funcionar mediante el bloqueo del receptor NMDA del glutamato ionotrópico . ^[254] Otros antagonistas de NMDA también pueden desempeñar un papel en el tratamiento de la depresión. El medicamento combinado dextrometorfano/bupropión (Auvelity), que contiene el antagonista del receptor NMDA dextrometorfano , fue aprobado en los Estados Unidos en 2022 para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. ^{[255] [256]}

Consulte la lista de antidepresivos y tratamiento de la depresión para conocer otros medicamentos que no están específicamente caracterizados.

Los medicamentos complementarios son una categoría general de sustancias que aumentan la potencia o "mejoran" los antidepresivos. ^[257] Actúan al afectar variables muy cercanas al antidepresivo, a veces afectando un mecanismo de acción completamente diferente . Esto puede intentarse cuando los tratamientos para la depresión no han tenido éxito en el pasado.

Los tipos comunes de técnicas de medicación complementaria generalmente se incluyen en las siguientes categorías:

• Dos o más antidepresivos tomados juntos, de la misma o de diferentes clases (que afectan la misma zona del cerebro, a menudo a un nivel mucho más alto).
• Un antipsicótico combinado con un antidepresivo, particularmente antipsicóticos atípicos como aripiprazol (Abilify), quetiapina (Seroquel), olanzapina (Zyprexa) y risperidona (Risperdal). ^[258]

Se desconoce si someterse a terapia psicológica al mismo tiempo que se toman antidepresivos mejora el efecto antidepresivo de la medicación. ^[259]

El litio se ha utilizado para complementar la terapia antidepresiva en aquellos que no han respondido a los antidepresivos solos. ^[260] Además, el litio disminuye drásticamente el riesgo de suicidio en la depresión recurrente. ^[261] Existe cierta evidencia de la adición de una hormona tiroidea, la triyodotironina , en pacientes con función tiroidea normal. ^[262]

Los psicofarmacólogos también han intentado añadir un estimulante , en particular, D-anfetamina . ^[263] Sin embargo, el uso de estimulantes en casos de depresión resistente al tratamiento es relativamente controvertido. ^{[264] [265]} Un artículo de revisión publicado en 2007 encontró que los psicoestimulantes pueden ser efectivos en la depresión resistente al tratamiento con terapia antidepresiva concomitante, pero no se pudo sacar una conclusión más segura debido a deficiencias sustanciales en los estudios disponibles para su consideración y la naturaleza algo contradictoria de sus resultados. ^[265]

La idea de un antidepresivo, si se piensa que la melancolía es sinónimo de depresión, existía al menos desde el panfleto de 1599 A pil to purge melancholie or, A preprative to a pvrgation: or, Topping, copping, and capping: take either or either: or, Mash them, and squash them, and dash them, and diddle come derrie come daw them, all together.. . Wit and Mirth: Or Pills to Purge Melancholy de Thomas d'Urfey , el título de una gran colección de canciones, se publicó entre 1698 y 1720.

Antes de la década de 1950, los opioides y las anfetaminas se usaban comúnmente como antidepresivos. ^{[266] [267] [196]} La anfetamina ha sido descrita como el primer antidepresivo. ^[196] El uso de opioides y anfetaminas para la depresión fue posteriormente restringido debido a su naturaleza adictiva y efectos secundarios. ^{[266] [196]} Los extractos de la hierba de San Juan se han utilizado como un "tónico nervioso" para aliviar la depresión. ^[268]

La hierba de San Juan cayó en desgracia en la mayoría de los países durante los siglos XIX y XX, excepto en Alemania , donde los extractos de hipérico finalmente fueron autorizados, envasados ​​y prescritos. Se llevaron a cabo ensayos de eficacia a pequeña escala en los años 1970 y 1980, y la atención aumentó en los años 1990 después de un metanálisis . ^[269] Sigue siendo un suplemento de venta libre (OTC) en la mayoría de los países. La contaminación por plomo asociada con su uso ha sido vista como preocupante, ya que los niveles de plomo en las mujeres en los Estados Unidos que toman la hierba de San Juan están elevados en un 20% en promedio. ^[270] La investigación continúa investigando su componente activo hiperforina y para comprender mejor su modo de acción. ^{[271] [272]}

En 1951, Irving Selikoff y Edward H. Robitzek, que trabajaban en el Hospital Sea View de Staten Island , comenzaron los ensayos clínicos con dos nuevos agentes antituberculosos desarrollados por Hoffman-LaRoche, la isoniazida y la iproniazida . Inicialmente, sólo se trató a pacientes con un pronóstico malo . Sin embargo, su condición mejoró drásticamente. Selikoff y Robitzek notaron "una estimulación general sutil... los pacientes mostraron un vigor renovado y, de hecho, esto sirvió ocasionalmente para introducir problemas disciplinarios". ^[273] La promesa de una cura para la tuberculosis en los ensayos del Hospital Sea View fue discutida con entusiasmo en la prensa general.

En 1952, al enterarse de los efectos secundarios estimulantes de la isoniazida, el psiquiatra de Cincinnati Max Lurie la probó en sus pacientes. Al año siguiente, él y Harry Salzer informaron que la isoniazida mejoraba la depresión en dos tercios de sus pacientes, por lo que acuñaron el término antidepresivo para referirse a su acción. ^[274] Un incidente similar tuvo lugar en París, donde Jean Delay , jefe de psiquiatría del Hospital Sainte-Anne, se enteró de este efecto por sus colegas neumólogos del Hospital Cochin. En 1952 (antes de Lurie y Salzer), Delay, con el residente Jean-Francois Buisson, informó del efecto positivo de la isoniazida en pacientes deprimidos. ^[275] El modo de acción antidepresiva de la isoniazida aún no está claro. Se especula que su efecto se debe a la inhibición de la diaminooxidasa , junto con una inhibición débil de la monoaminooxidasa A. [ ^276]

Selikoff y Robitzek también experimentaron con otro fármaco antituberculoso, la iproniazida ; mostró un mayor efecto psicoestimulante, pero una toxicidad más pronunciada. ^[277] Más tarde, Jackson Smith, Gordon Kamman, George E. Crane y Frank Ayd describieron las aplicaciones psiquiátricas de la iproniazida. Ernst Zeller descubrió que la iproniazida era un potente inhibidor de la monoaminooxidasa . ^[278] Sin embargo, la iproniazida permaneció relativamente oscura hasta que Nathan S. Kline , el influyente jefe de investigación del Rockland State Hospital , comenzó a popularizarla en la prensa médica y popular como un "energizante psíquico". ^{[278] [279]} Roche puso un importante esfuerzo de marketing detrás de la iproniazida. ^[278] Sus ventas crecieron hasta que fue retirada del mercado en 1961, debido a informes de hepatotoxicidad letal . ^[278]

El efecto antidepresivo de un antidepresivo tricíclico , un compuesto de tres anillos, fue descubierto por primera vez en 1957 por Roland Kuhn en un hospital psiquiátrico suizo . Los derivados de los antihistamínicos se utilizaron para tratar el shock quirúrgico y más tarde como neurolépticos . Aunque en 1955 se demostró que la reserpina era más eficaz que un placebo para aliviar la depresión ansiosa, se estaban desarrollando neurolépticos como sedantes y antipsicóticos . ^{[ cita médica requerida ]}

En un intento por mejorar la eficacia de la clorpromazina , Kuhn, en colaboración con la compañía farmacéutica Geigy , descubrió el compuesto "G 22355", posteriormente rebautizado como imipramina . La imipramina tuvo un efecto beneficioso en pacientes con depresión que mostraban retraso mental y motor . Kuhn describió su nuevo compuesto como un "timoléptico" que "se apodera de las emociones", en contraste con los neurolépticos, que "se apoderan de los nervios" en 1955-56. Estos se fueron consolidando gradualmente, lo que dio lugar a la patente y fabricación en los EE. UU. en 1951 por Häfliger y SchinderA. ^[280]

Los antidepresivos se convirtieron en medicamentos de venta con receta en la década de 1950. Se estimaba que no más de cincuenta a cien personas por millón tenían el tipo de depresión que estos nuevos medicamentos tratarían, y las compañías farmacéuticas no estaban entusiasmadas con la comercialización para este pequeño mercado. Las ventas durante la década de 1960 siguieron siendo escasas en comparación con las ventas de tranquilizantes, ^{[281] [ ¿fuente médica poco fiable? ]} que se comercializaban para diferentes usos. ^[282] La imipramina siguió siendo de uso común y se introdujeron numerosos sucesores. El uso de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) aumentó después del desarrollo e introducción de formas "reversibles" que afectaban solo al subtipo de inhibidores MAO-A, lo que hizo que este medicamento fuera más seguro de usar. ^{[282] [283]}

En la década de 1960, se creía que el modo de acción de los tricíclicos era inhibir la recaptación de noradrenalina. Sin embargo, la recaptación de noradrenalina se asoció con efectos estimulantes. Más tarde, se pensó que los tricíclicos afectaban a la serotonina , como propusieron en 1969 Carlsson y Lindqvist, así como Lapin y Oxenkrug. ^{[ cita médica requerida ]}

Los investigadores comenzaron un proceso de diseño racional de fármacos para aislar compuestos derivados de antihistamínicos que se dirigieran selectivamente a estos sistemas. El primer compuesto de este tipo que se patentó fue la zimelidina en 1971, mientras que el primero que se lanzó clínicamente fue la indalpina . La fluoxetina fue aprobada para uso comercial por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1988, convirtiéndose en el primer ISRS de gran éxito . La fluoxetina fue desarrollada en Eli Lilly and Company a principios de la década de 1970 por Bryan Molloy , Klaus Schmiegel , David T. Wong y otros. ^{[284] [285]} Los ISRS se hicieron conocidos como "antidepresivos novedosos" junto con otros medicamentos más nuevos como los IRSN y los IRN con varios efectos selectivos. ^[286]

La esketamina (nombre comercial Spravato), el primer antidepresivo de acción rápida aprobado para el tratamiento clínico de la depresión, se introdujo para esta indicación en marzo de 2019 en los Estados Unidos. ^[254]

Un ensayo controlado aleatorio de 2016 evaluó los rápidos efectos antidepresivos de la ayahuasca psicodélica en la depresión resistente al tratamiento con un resultado positivo. ^{[287] [288]} En 2018, la FDA otorgó la designación de terapia innovadora para la terapia asistida con psilocibina para la depresión resistente al tratamiento y en 2019, la FDA otorgó la designación de terapia innovadora para la terapia con psilocibina para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. ^[289]

Una revisión sistemática de 2018 publicada en The Lancet que comparó la eficacia de 21 antidepresivos diferentes de primera y segunda generación encontró que los medicamentos antidepresivos tendían a funcionar mejor y causar menos eventos adversos cuando eran tratamientos nuevos o experimentales en comparación con cuando se evaluaron nuevamente años después. ^[290] Los datos no publicados también se asociaron con tamaños de efecto positivos más pequeños. Sin embargo, la revisión no encontró evidencia de sesgo asociado con la investigación financiada por la industria.

En el Reino Unido, las cifras publicadas en 2010 indicaron que el número de antidepresivos recetados por el Servicio Nacional de Salud (NHS) casi se duplicó en una década. ^[291] Un análisis posterior publicado en 2014 mostró que el número de antidepresivos dispensados ​​anualmente en la comunidad aumentó en 25 millones en los 14 años entre 1998 y 2012, pasando de 15 millones a 40 millones. Casi el 50% de este aumento se produjo en los cuatro años posteriores a la Gran Recesión , durante los cuales el aumento anual de las prescripciones aumentó del 6,7% al 8,5%. ^[292] Estas fuentes también sugieren que, además de la recesión, otros factores que pueden influir en los cambios en las tasas de prescripción pueden incluir: mejoras en el diagnóstico, una reducción del estigma que rodea a la salud mental, tendencias de prescripción más amplias, características de los médicos de cabecera, ubicación geográfica y situación de la vivienda. Otro factor que puede contribuir al aumento del consumo de antidepresivos es el hecho de que estos medicamentos ahora se utilizan para otras afecciones, como la ansiedad social y el trastorno de estrés postraumático .

Entre 2005 y 2017, el número de adolescentes (de 12 a 17 años) a los que se les recetaron antidepresivos en Inglaterra se duplicó. Por otro lado, las prescripciones de antidepresivos para niños de 5 a 11 años en Inglaterra disminuyeron entre 1999 y 2017. ^{[293] [294]} A partir de abril de 2015, las prescripciones aumentaron para ambos grupos de edad (para personas de 0 a 17 años) y alcanzaron su punto máximo durante el primer confinamiento por COVID en marzo de 2020. ^[295]

Según las directrices del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE), los antidepresivos para niños y adolescentes con depresión y trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) deben prescribirse junto con la terapia y después de ser evaluados por un psiquiatra de niños y adolescentes . Sin embargo, entre 2006 y 2017, solo 1 de cada 4 de los jóvenes de 12 a 17 años a los que su médico de cabecera les recetó un ISRS había visto a un psiquiatra especialista y 1 de cada 6 había visto a un pediatra. La mitad de estas prescripciones fueron para la depresión y el 16% para la ansiedad, esta última no está autorizada para el tratamiento con antidepresivos. ^{[42] [296]} Entre las posibles razones sugeridas por las que los médicos de cabecera no siguen las directrices se encuentran las dificultades de acceso a terapias de conversación, las largas listas de espera y la urgencia del tratamiento. ^{[42] [297]} Según algunos investigadores, la estricta adherencia a las directrices de tratamiento limitaría el acceso a medicamentos efectivos para los jóvenes con problemas de salud mental. ^[298]

En los Estados Unidos, los antidepresivos fueron el medicamento recetado con mayor frecuencia en 2013. ^[299] De los aproximadamente 16 millones de usuarios "a largo plazo" (más de 24 meses), aproximadamente el 70 por ciento son mujeres. ^[299] En 2017 ^[actualizar], aproximadamente el 16,5 % de las personas blancas en los Estados Unidos tomaban antidepresivos en comparación con el 5,6 % de las personas negras en los Estados Unidos. ^[300]

Estados Unidos: Los antidepresivos más comúnmente recetados en el mercado minorista estadounidense en 2010 fueron: ^[301]

Países Bajos: En los Países Bajos, la paroxetina es el antidepresivo más recetado, seguido de la amitriptilina , el citalopram y la venlafaxina . ^[302]

En 2003 ^[actualizar], entre el 30% y el 60% de las personas en todo el mundo no seguían las instrucciones de su médico sobre cómo tomar sus antidepresivos, ^[303] y en 2013 ^[actualizar]en los EE. UU., parecía que alrededor del 50% de las personas no tomaban sus antidepresivos según las indicaciones de su médico. ^[304]

Cuando las personas no toman sus antidepresivos, existe un mayor riesgo de que el medicamento no les ayude, de que los síntomas empeoren, de que falten al trabajo o sean menos productivos en el trabajo y de que la persona sea hospitalizada. ^[305]

Algunos académicos ^{[¿ quiénes? ]} han destacado la necesidad de examinar el uso de antidepresivos y otros tratamientos médicos en términos transculturales, porque varias culturas prescriben y observan diferentes manifestaciones, síntomas, significados y asociaciones de depresión y otras condiciones médicas dentro de sus poblaciones. ^{[306] [307]} Se ha argumentado que estas discrepancias transculturales tienen implicaciones en la eficacia percibida y el uso de antidepresivos y otras estrategias en el tratamiento de la depresión en estas diferentes culturas. ^{[306] [307]} En la India, los antidepresivos se consideran en gran medida herramientas para combatir la marginalidad, prometiendo al individuo la capacidad de reintegrarse a la sociedad a través de su uso, una visión y asociación que no se observa en Occidente. ^[306]

Debido a que la mayoría de los antidepresivos funcionan inhibiendo la recaptación de los neurotransmisores serotonina, dopamina y norepinefrina ^[308], estos medicamentos pueden interferir con los niveles naturales de neurotransmisores en otros organismos afectados por la exposición indirecta. ^[309] Los antidepresivos fluoxetina y sertralina se han detectado en organismos acuáticos que residen en arroyos dominados por efluentes. ^[310] La presencia de antidepresivos en aguas superficiales y organismos acuáticos ha causado preocupación porque se han demostrado efectos ecotoxicológicos en organismos acuáticos debido a la exposición a la fluoxetina. ^[311]

Se ha demostrado que los peces de arrecife de coral modulan el comportamiento agresivo a través de la serotonina. ^[312] Aumentar artificialmente los niveles de serotonina en los crustáceos puede revertir temporalmente el estatus social y convertir a los subordinados en machos dominantes agresivos y territoriales. ^[313]

Se ha demostrado que la exposición a la fluoxetina aumenta la actividad serotoninérgica en los peces, lo que reduce posteriormente el comportamiento agresivo. ^[314] Se ha demostrado que la exposición perinatal a la fluoxetina en concentraciones ambientales relevantes conduce a modificaciones significativas del procesamiento de la memoria en sepias de 1 mes de edad. ^[315] Este deterioro puede perjudicar a las sepias y disminuir su supervivencia. Algo menos del 10% de la fluoxetina administrada por vía oral se excreta de los humanos sin cambios o como glucurónido . ^{[316] [317]}

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