Litio (medicamento)
Medicamentos psiquiátricos estabilizadores del estado de ánimo

Litio
Estructura química 2D del carbonato de litio
Carbonato de litio , un ejemplo de sal de litio.
Datos clínicos
Nombres comercialesMuchos [1]
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa681039
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de
administración		Por vía oral , parenteral
Clase de drogaEstabilizador del estado de ánimo
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • BR : Clase C1 (Otras sustancias controladas) [3]
  • CA : ℞-solo
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [2] Solo con receta médica
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadDepende de la formulación
Unión de proteínasNinguno
MetabolismoRiñón
Vida media de eliminación24 h, 36 h (ancianos) [4]
Excreción>95% riñón
Identificadores
  • Litio(1+)
Número CAS
  • 17341-24-1
Identificador de centro de PubChem
  • 28486
  • 11125
Banco de medicamentos
  • DB01356
Araña química
  • 26502
UNIVERSIDAD
  • 8H8Z5UER66
  • 2BMD2GNA4V
BARRIL
  • D00801
  • D04749
EBICh
  • CHEBI:49713
Datos químicos y físicos
FórmulaLi +
Masa molar6,94  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • [Li+]
  • InChI=1S/Li/q+1
  • Clave:HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N

Ciertos compuestos de litio , también conocidos como sales de litio , se utilizan como medicación psiquiátrica , [4] principalmente para el trastorno bipolar y para el trastorno depresivo mayor . [4] El litio se toma por vía oral (por la boca). [4]

Los efectos secundarios comunes incluyen aumento de la micción , temblores en las manos y aumento de la sed. [4] Los efectos secundarios graves incluyen hipotiroidismo , diabetes insípida y toxicidad por litio . [4] Se recomienda controlar el nivel en sangre para disminuir el riesgo de toxicidad potencial. [4] Si los niveles se vuelven demasiado altos, pueden producirse diarrea, vómitos, falta de coordinación, somnolencia y zumbidos en los oídos . [4] El litio es teratogénico y puede causar defectos de nacimiento en dosis altas, especialmente durante el primer trimestre del embarazo. El uso de litio durante la lactancia es controvertido; sin embargo, muchas autoridades sanitarias internacionales lo desaconsejan y no se han estudiado los resultados a largo plazo de la exposición perinatal al litio. [5] La Academia Estadounidense de Pediatría enumera el litio como contraindicado durante el embarazo y la lactancia. [6] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos clasifica el litio como que tiene evidencia positiva de riesgo para el embarazo y posible riesgo peligroso para la lactancia. [6] [7]

Las sales de litio se clasifican como estabilizadores del estado de ánimo . [4] No se conoce el mecanismo de acción del litio. [4]

En el siglo XIX, el litio se utilizaba en personas con gota , epilepsia y cáncer . [8] Su uso en el tratamiento de trastornos mentales comenzó con Carl Lange en Dinamarca [9] y William Alexander Hammond en la ciudad de Nueva York, [10] quienes utilizaron litio para tratar la manía a partir de la década de 1870, basándose en teorías ahora desacreditadas que involucraban su efecto sobre el ácido úrico. El uso de litio para trastornos mentales fue restablecido (sobre una base teórica diferente) en 1948 por John Cade en Australia. [8] El carbonato de litio está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud , [11] y está disponible como medicamento genérico . [4] En 2020, fue el 197.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 2  millones de recetas. [12] [13] Parece estar infrautilizado en personas mayores, [14] aunque la razón de ello no está clara.

Usos médicos

Un frasco de medicamento de litio que contiene cápsulas de 300 mg de carbonato de litio .

En 1970, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el litio para el tratamiento del trastorno bipolar, que sigue siendo su uso principal en los Estados Unidos. [4] [15] A veces se utiliza cuando otros tratamientos no son eficaces en una serie de otras afecciones, incluida la depresión mayor , [16] la esquizofrenia , los trastornos del control de los impulsos y algunos trastornos psiquiátricos en niños. [4] Debido a que la FDA no ha aprobado el litio para el tratamiento de otros trastornos, dicho uso está fuera de etiqueta . [17] [16]

Trastorno bipolar

El litio se utiliza principalmente como fármaco de mantenimiento en el tratamiento del trastorno bipolar para estabilizar el estado de ánimo y prevenir episodios maníacos , pero también puede ser útil en el tratamiento agudo de episodios maníacos. [18] Aunque lo recomiendan las directrices de tratamiento para el tratamiento de la depresión en el trastorno bipolar, la evidencia de que el litio es superior al placebo para la depresión aguda es de baja calidad; [19] [20] los antipsicóticos atípicos se consideran más eficaces para tratar episodios depresivos agudos. [21] Anteriormente se consideraba que el tratamiento con carbonato de litio no era adecuado para niños; sin embargo, estudios más recientes muestran su eficacia para el tratamiento del trastorno bipolar de aparición temprana en niños de tan solo ocho años. La dosis requerida es ligeramente inferior al nivel tóxico (lo que representa un índice terapéutico bajo ), lo que requiere una estrecha monitorización de los niveles sanguíneos de carbonato de litio durante el tratamiento. [22] Dentro del rango terapéutico existe una relación dosis-respuesta. [23] Una cantidad limitada de evidencia sugiere que el carbonato de litio puede contribuir al tratamiento de los trastornos por consumo de sustancias en algunas personas con trastorno bipolar. [24] [25] [26] Aunque se cree que el litio previene el suicidio en personas con trastorno bipolar, una revisión sistemática de 2022 encontró que "la evidencia de los ensayos aleatorios no es concluyente y no respalda la idea de que el litio previene el suicidio o la conducta suicida". [27]

Trastornos esquizofrénicos

El litio se recomienda para el tratamiento de los trastornos esquizofrénicos sólo después de que otros antipsicóticos hayan fallado; tiene una eficacia limitada cuando se utiliza solo. [4] Los resultados de diferentes estudios clínicos sobre la eficacia de la combinación de litio con terapia antipsicótica para tratar los trastornos esquizofrénicos han variado. [4]

Trastorno depresivo mayor

El litio se prescribe ampliamente como tratamiento complementario para la depresión. [17]

Aumento

Si la terapia con antidepresivos (como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) no trata completamente los síntomas del trastorno depresivo mayor (TDM), a veces se agrega un segundo agente de refuerzo a la terapia. [28] El litio es uno de los pocos agentes de refuerzo para los antidepresivos que ha demostrado eficacia en el tratamiento del TDM en múltiples ensayos controlados aleatorios y se ha prescrito ( fuera de etiqueta ) para este propósito desde la década de 1980. [16] Una revisión sistemática de 2019 encontró alguna evidencia de la utilidad clínica del litio adyuvante, pero la mayoría de la evidencia de apoyo está desactualizada. [29]

Monoterapia

Existen algunos estudios antiguos que indican la eficacia del litio para la depresión aguda, y que tiene la misma eficacia que los antidepresivos tricíclicos . [30] Un estudio reciente concluyó que el litio funciona mejor en la depresión crónica y recurrente en comparación con los antidepresivos modernos (es decir, citalopram), pero no en pacientes sin antecedentes de depresión. [31] Una revisión sistemática de 2019 no encontró evidencia que respalde el uso de litio como monoterapia. [29]

Prevención del suicidio

Se cree ampliamente que el litio previene el suicidio y se utiliza a menudo en la práctica clínica con ese fin. Sin embargo, los metanálisis, frente a las limitaciones de la base de evidencia, han arrojado resultados dispares y, por lo tanto, sigue sin estar claro si el litio es o no eficaz para prevenir el suicidio. [32] [33] [34] [35] [36] [37]

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer afecta a cuarenta y cinco millones de personas y es la quinta causa principal de muerte en la población de más de 65 años. [38] [ verificación fallida ] Actualmente, no existe una cura completa para la enfermedad. Sin embargo, se está evaluando la eficacia del litio como posible medida terapéutica. Una de las principales causas del Alzheimer es la hiperfosforilación de la proteína tau por la enzima GSK-3, que conduce a la sobreproducción de péptidos amiloides que causan la muerte celular. [38] Para combatir esta agregación tóxica de amiloide, el litio regula positivamente la producción de neuroprotectores y factores neurotróficos, además de inhibir la enzima GSK-3. [39] El litio también estimula la neurogénesis dentro del hipocampo, haciéndolo más grueso. [39] Otra causa más de la enfermedad de Alzheimer es la desregulación de los iones de calcio dentro del cerebro. [40] Demasiado o muy poco calcio dentro del cerebro puede conducir a la muerte celular. [40] El litio es capaz de restaurar la homeostasis del calcio intracelular al inhibir la entrada incorrecta de calcio en sentido ascendente. [40] También promueve la redirección de la entrada de iones de calcio hacia el lumen del retículo endoplásmico de las células para reducir el estrés oxidativo dentro de las mitocondrias. [40]

En 2009, Hampel y sus colegas [41] realizaron un estudio en el que pidieron a pacientes con Alzheimer que tomaran una dosis baja de litio diariamente durante tres meses; el resultado fue una desaceleración significativa del deterioro cognitivo, beneficiando más a los pacientes que estaban en la etapa prodrómica. [39] Tras un análisis secundario, se estudiaron los cerebros de los pacientes con Alzheimer y se demostró que tenían un aumento de los marcadores BDNF, lo que significa que en realidad habían mostrado una mejora cognitiva. [39] Otro estudio, un estudio poblacional esta vez de Kessing et al., [42] mostró una correlación negativa entre las muertes por enfermedad de Alzheimer y la presencia de litio en el agua potable. [39] Las áreas con un aumento de litio en su agua potable mostraron menos demencia en general en su población. [39]

Escucha

Quienes consumen litio deben someterse a pruebas periódicas de los niveles séricos y controlar la función tiroidea y renal para detectar anomalías, ya que interfiere en la regulación de los niveles de sodio y agua en el cuerpo y puede causar deshidratación . La deshidratación, que se agrava con el calor, puede provocar un aumento de los niveles de litio. La deshidratación se debe a la inhibición por parte del litio de la acción de la hormona antidiurética , que normalmente permite que el riñón reabsorba el agua de la orina. Esto provoca una incapacidad para concentrar la orina, lo que lleva a la consiguiente pérdida de agua corporal y sed. [43]

Las concentraciones de litio en sangre, plasma, suero u orina pueden medirse mediante técnicas instrumentales como guía para la terapia, para confirmar el diagnóstico en posibles víctimas de intoxicación o para ayudar en la investigación forense en un caso de sobredosis fatal. Las concentraciones séricas de litio suelen estar en el rango de 0,5–1,3  mmol/L (0,5–1,3  mEq/L ) en personas bien controladas, pero pueden aumentar a 1,8–2,5 mmol/L en aquellos que acumulan el fármaco con el tiempo y a 3–10 mmol/L en sobredosis aguda. [44] [45]

Las sales de litio tienen una estrecha relación terapéutica/tóxica, por lo que no deben prescribirse a menos que se disponga de instalaciones para controlar las concentraciones plasmáticas . Las dosis se ajustan para alcanzar concentraciones plasmáticas de 0,4 [a] [b] a 1,2 mmol/L [46] en muestras tomadas 12 horas después de la dosis anterior.

Dadas las tasas de disfunción tiroidea, se deben controlar los parámetros tiroideos antes de iniciar el tratamiento con litio y monitorearlos después de 3 a 6 meses y luego cada 6 a 12 meses. [47]

Dados los riesgos de disfunción renal, se debe controlar la creatinina sérica y la TFGe antes de iniciar el tratamiento con litio y controlarlos después de 3 a 6 meses a intervalos regulares. Los pacientes que presentan un aumento de la creatinina en tres o más ocasiones, incluso si su TFGe es > 60 ml/min/1,73 m2, requieren una evaluación adicional, que incluye un análisis de orina para hematuria, proteinuria, una revisión de su historia clínica con atención a los antecedentes cardiovasculares, urológicos y de medicación, y el control y manejo de la presión arterial. La proteinuria manifiesta debe cuantificarse además con un cociente proteína/creatinina en orina. [48]

Discontinuación

Para los pacientes que han logrado una remisión a largo plazo, se recomienda suspender el litio de forma gradual y controlada. [49] [30]

Los pacientes que dejan de tomar el medicamento pueden presentar síntomas de abstinencia, como irritabilidad, inquietud y síntomas somáticos como vértigo, mareos o aturdimiento. Los síntomas aparecen durante la primera semana y, por lo general, son leves y desaparecen por sí solos en cuestión de semanas. [50]

Cefaleas en racimos, migraña y cefalea hipnótica

Los estudios que prueban el uso profiláctico del litio en las cefaleas en racimos (en comparación con el verapamilo ), los ataques de migraña y la cefalea hipnótica indican una buena eficacia. [30]

Efectos adversos

Los efectos adversos del litio incluyen: [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57]

Efectos adversos muy frecuentes (incidencia > 10%)
  • Confusión
  • Estreñimiento (generalmente transitorio, pero puede persistir en algunos casos)
  • Memoria disminuida
  • Diarrea (generalmente transitoria, pero puede persistir en algunos casos)
  • Boca seca
  • Cambios en el ECG : generalmente cambios benignos en las ondas T
  • Temblor de manos (generalmente transitorio, pero puede persistir en algunos casos) con una incidencia del 27 %. Si es grave, el psiquiatra puede reducir la dosis de litio, cambiar el tipo de sal de litio o modificar la preparación de litio de acción prolongada a acción corta (a pesar de que no hay evidencia de estos procedimientos) o utilizar ayuda farmacológica [58]
  • Dolor de cabeza
  • Hiperreflexia : reflejos hiperactivos
  • Leucocitosis : recuento elevado de glóbulos blancos
  • Debilidad muscular (generalmente transitoria, pero puede persistir en algunos casos)
  • Mioclono : espasmos musculares
  • Náuseas (generalmente transitorias) [47]
  • Polidipsia : aumento de la sed
  • Poliuria : aumento de la micción
  • Toxicidad renal (de los riñones) que puede provocar insuficiencia renal crónica , aunque algunos casos pueden atribuirse erróneamente [59]
  • Vómitos (generalmente transitorios, pero pueden persistir en algunos casos)
  • Vértigo
  • Aumento de peso
Efectos adversos frecuentes (1-10%)
Incidencia desconocida

El carbonato de litio puede inducir un aumento de peso de 1 a 2 kg. [62]

Además de los temblores, el tratamiento con litio parece ser un factor de riesgo para el desarrollo de síntomas similares al parkinsonismo , aunque el mecanismo causal sigue siendo desconocido. [63]

La mayoría de los efectos secundarios del litio dependen de la dosis. Se utiliza la dosis mínima eficaz para limitar el riesgo de efectos secundarios.

Hipotiroidismo

La tasa de hipotiroidismo es aproximadamente seis veces mayor en las personas que toman litio. Los niveles bajos de hormona tiroidea a su vez aumentan la probabilidad de desarrollar depresión. Por lo tanto, las personas que toman litio deben ser evaluadas de manera rutinaria para detectar hipotiroidismo y tratadas con tiroxina sintética si es necesario. [62]

Debido a que el litio compite con la hormona antidiurética en el riñón, aumenta la producción de agua en la orina, una afección llamada diabetes insípida nefrogénica . La depuración del litio por los riñones suele ser exitosa con ciertos medicamentos diuréticos, incluidos amilorida y triamtereno . [64] Aumenta el apetito y la sed ("polidipsia") y reduce la actividad de la hormona tiroidea ( hipotiroidismo ). [65] [66] Este último se puede corregir con tratamiento con tiroxina y no requiere que se ajuste la dosis de litio. También se cree que el litio causa disfunción renal, aunque esto no parece ser común. [67]

Lambert et al. (2016), al comparar la tasa de hipotiroidismo en pacientes con trastorno bipolar tratados con 9 medicamentos diferentes, encontraron que los usuarios de litio no tienen una tasa particularmente alta de hipotiroidismo (8,8%) entre los pacientes con TB, solo 1,39 veces la tasa en los usuarios de oxcarbazepina (6,3%). El litio y la quetiapina no son estadísticamente diferentes en términos de tasas de hipotiroidismo. Sin embargo, los usuarios de litio se someten a pruebas de hipotiroidismo con mucha más frecuencia que aquellos que usan otros medicamentos. Los autores escriben que puede haber un elemento de sesgo de vigilancia en la comprensión de los efectos del litio en las glándulas tiroides, ya que los usuarios de litio se someten a pruebas con una frecuencia entre 2,3 y 3,1 veces mayor. Además, los autores argumentan que debido a que el hipotiroidismo es común entre los pacientes con TB independientemente del tratamiento con litio, se deben aplicar pruebas tiroideas regulares a todos los pacientes con TB, no solo a los que toman litio. [68] [60]

Embarazo y lactancia materna

El litio es un teratógeno que causa defectos de nacimiento en un pequeño número de recién nacidos. [69] Los informes de casos y varios estudios retrospectivos han demostrado posibles aumentos en la tasa de un defecto cardíaco congénito conocido como anomalía de Ebstein , si se toma durante el embarazo de una mujer. [70] Como consecuencia, la ecocardiografía fetal se realiza de forma rutinaria en mujeres embarazadas que toman litio para excluir la posibilidad de anomalías cardíacas. La lamotrigina parece ser una posible alternativa al litio en mujeres embarazadas para el tratamiento de la depresión bipolar aguda o para el manejo de pacientes bipolares con estado de ánimo normal . [71] La gabapentina [72] y el clonazepam [73] también están indicados como medicamentos antipánico durante los años fértiles y durante el embarazo. El ácido valproico y la carbamazepina también tienden a asociarse con teratogenicidad.

Si bien parece ser seguro usarlo durante la lactancia, varias pautas lo enumeran como una contraindicación [74], incluido el Formulario Nacional Británico. [75]

Daño renal

El litio se ha asociado con varias formas de lesión renal. [76] [77] Se estima que la capacidad de concentración urinaria deteriorada está presente en al menos la mitad de las personas con terapia crónica con litio, una afección llamada diabetes insípida nefrogénica inducida por litio . [77] El uso continuo de litio puede provocar un daño renal más grave en una forma agravada de diabetes insípida . [78] [79] En casos raros, algunas formas de daño renal causado por litio pueden ser progresivas y provocar insuficiencia renal terminal con una incidencia notificada del 0,2% al 0,7%. [80]

Algunos informes de daño renal pueden atribuirse erróneamente al litio, lo que aumenta la tasa aparente de este efecto adverso. [59] Nielsen et al. (2018), citando 6 grandes estudios observacionales desde 2010, sostiene que los hallazgos de disminución de la función renal están parcialmente inflados por el sesgo de vigilancia. Además, los datos modernos no muestran que el litio aumente el riesgo de enfermedad renal terminal. [60] Davis et al. (2018), utilizando literatura de un período de tiempo más amplio (1977-2018), también encontraron que la asociación del litio con la enfermedad renal crónica no está probada con varios resultados contradictorios. También encuentran resultados contradictorios con respecto a la enfermedad renal terminal. [81]

Un estudio nacional de 2015 sugiere que la enfermedad renal crónica se puede evitar manteniendo la concentración sérica de litio en un nivel de 0,6 a 0,8 mmol/L y controlando la creatinina sérica cada 3 a 6 meses. [60]

Hiperparatiroidismo

El hiperparatiroidismo asociado al litio es la principal causa de hipercalcemia en pacientes tratados con litio. El litio puede provocar la exacerbación de un hiperparatiroidismo primario preexistente o provocar un aumento del punto de ajuste del calcio para la supresión de la hormona paratiroidea, lo que conduce a una hiperplasia paratiroidea .

Interacciones

Se sabe que las concentraciones plasmáticas de litio aumentan con el uso concomitante de diuréticos , especialmente diuréticos de asa (como furosemida) y tiazidas , y medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) como el ibuprofeno . [51] Las concentraciones de litio también pueden aumentar con el uso concomitante de inhibidores de la ECA como captopril , enalapril y lisinopril . [82]

El litio se elimina principalmente del cuerpo a través de la filtración glomerular , pero luego una parte se reabsorbe junto con el sodio a través del túbulo proximal . Por lo tanto, sus niveles son sensibles al equilibrio hídrico y electrolítico . [83] Los diuréticos actúan reduciendo los niveles de agua y sodio; esto provoca una mayor reabsorción de litio en los túbulos proximales, de modo que la eliminación de litio del cuerpo es menor, lo que conduce a un aumento de los niveles sanguíneos de litio. [83] [84] También se ha demostrado en un estudio retrospectivo de casos y controles que los inhibidores de la ECA aumentan las concentraciones de litio. Esto probablemente se deba a la constricción de la arteriola aferente del glomérulo, lo que resulta en una disminución de la tasa de filtración glomerular y el aclaramiento. Otro mecanismo posible es que los inhibidores de la ECA pueden provocar una disminución del sodio y el agua. Esto aumentará la reabsorción de litio y sus concentraciones en el cuerpo. [83]

También existen medicamentos que pueden aumentar la eliminación del litio del cuerpo, lo que puede provocar una disminución de los niveles de litio en la sangre. Estos medicamentos incluyen teofilina , cafeína y acetazolamida . Además, aumentar la ingesta de sodio en la dieta también puede reducir los niveles de litio al incitar a los riñones a excretar más litio. [85]

Se sabe que el litio es un posible desencadenante del síndrome serotoninérgico en personas que toman simultáneamente medicamentos serotoninérgicos como antidepresivos , buspirona y ciertos opioides como petidina (meperidina), tramadol , oxicodona , fentanilo y otros. [51] [86] El tratamiento concomitante con litio también es un factor de riesgo para el síndrome neuroléptico maligno en personas que toman antipsicóticos y otros medicamentos antidopaminérgicos. [87]

Las dosis altas de haloperidol , flufenazina o flupentixol pueden ser peligrosas cuando se utilizan con litio; se ha informado de encefalopatía tóxica irreversible. [88] De hecho, estos y otros antipsicóticos se han asociado con un mayor riesgo de neurotoxicidad por litio , incluso con dosis terapéuticas bajas de litio. [89] [90]

Los psicodélicos clásicos como la psilocibina y el LSD pueden causar convulsiones si se toman junto con litio, aunque se necesitan más investigaciones. [91]

Sobredosis

La toxicidad por litio, también llamada sobredosis de litio o envenenamiento por litio, es la condición en la que hay demasiado litio en la sangre. Esta condición también se presenta en personas que toman litio, en las que los niveles de litio se ven afectados por las interacciones de los medicamentos en el cuerpo.

En caso de toxicidad aguda, los síntomas que se presentan son principalmente gastrointestinales, como vómitos y diarrea , que pueden provocar una pérdida de volumen . Durante la toxicidad aguda, el litio se distribuye posteriormente al sistema nervioso central, lo que provoca síntomas neurológicos leves, como mareos. [47]

En la toxicidad crónica, las personas presentan principalmente síntomas neurológicos que incluyen nistagmo , temblor , hiperreflexia , ataxia y cambios en el estado mental . Durante la toxicidad crónica, los síntomas gastrointestinales observados en la toxicidad aguda son menos prominentes. Los síntomas suelen ser vagos e inespecíficos. [92]

Si la toxicidad del litio es leve o moderada, se reduce la dosis o se suspende por completo. Si la toxicidad es grave, puede ser necesario eliminar el litio del cuerpo.

Mecanismo de acción

Se desconoce el mecanismo bioquímico específico de la acción del litio para estabilizar el estado de ánimo. [4]

Tras la ingestión, el litio se distribuye ampliamente en el sistema nervioso central e interactúa con varios neurotransmisores y receptores , disminuyendo la liberación de noradrenalina y aumentando la síntesis de serotonina . [93]

A diferencia de muchas otras drogas psicoactivas , Li+
Por lo general, no produce efectos psicotrópicos obvios (como euforia ) en individuos normales en concentraciones terapéuticas. [93] El litio también puede aumentar la liberación de serotonina por las neuronas del cerebro. [94] Estudios in vitro realizados en neuronas serotoninérgicas de núcleos del rafe de ratas han demostrado que cuando estas neuronas se tratan con litio, la liberación de serotonina aumenta durante una despolarización en comparación con ningún tratamiento con litio y la misma despolarización. [95]

El litio inhibe tanto directa como indirectamente la GSK3β (glucógeno sintasa quinasa 3β), lo que da como resultado la activación de mTOR . Esto conduce a un aumento de los mecanismos neuroprotectores al facilitar la vía de señalización Akt . [96] La GSK-3β es un objetivo descendente de los sistemas de monoamina. Como tal, está directamente implicada en la cognición y la regulación del estado de ánimo. [97] [96] Durante la manía, la GSK-3β se activa a través de la hiperactividad de la dopamina. [96] La GSK-3β inhibe los factores de transcripción β-catenina y la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (cAMP) (CREB), por fosforilación. Esto da como resultado una disminución en la transcripción de genes importantes que codifican neurotrofinas. [98] [99] [100] Además, varios autores propusieron que la pAp-fosfatasa podría ser uno de los objetivos terapéuticos del litio. [101] [102] Esta hipótesis fue apoyada por el bajo Ki del litio para la pAp-fosfatasa humana compatible dentro del rango de concentraciones terapéuticas de litio en el plasma de personas (0,8-1 mM). El Ki de la pAp-fosfatasa humana es diez veces menor que el de GSK3β (glucógeno sintasa quinasa 3β) . La inhibición de la pAp-fosfatasa por litio conduce a mayores niveles de pAp (3′-5′ fosfoadenosina fosfato), que se ha demostrado que inhibe la PARP-1 . [103]

Otro mecanismo propuesto en 2007 es que el litio puede interactuar con la vía de señalización del óxido nítrico (NO) en el sistema nervioso central, que desempeña un papel crucial en la plasticidad neuronal. El sistema NO podría estar involucrado en el efecto antidepresivo del litio en la prueba de natación forzada de Porsolt en ratones. [104] [105] También se informó que el bloqueo del receptor NMDA aumenta los efectos antidepresivos del litio en la prueba de natación forzada en ratones, [106] lo que indica la posible participación de la señalización del receptor NMDA/NO en la acción del litio en este modelo animal de indefensión aprendida .

El litio posee propiedades neuroprotectoras al prevenir la apoptosis y aumentar la longevidad celular. [107]

Aunque la búsqueda de un nuevo receptor específico del litio está en curso, la alta concentración de compuestos de litio necesaria para provocar un efecto farmacológico significativo lleva a los investigadores convencionales a creer que la existencia de dicho receptor es poco probable. [108]

Metabolismo oxidativo

La evidencia sugiere que la disfunción mitocondrial está presente en pacientes con trastorno bipolar. [107] El estrés oxidativo y los niveles reducidos de antioxidantes (como el glutatión ) conducen a la muerte celular. El litio puede proteger contra el estrés oxidativo al regular positivamente los complejos I y II de la cadena de transporte de electrones mitocondrial . [107]

Acoplamiento de dopamina y proteína G

Durante la manía, hay un aumento en la neurotransmisión de dopamina que causa una regulación homeostática negativa secundaria, lo que resulta en una disminución de la neurotransmisión de dopamina, que puede causar depresión. [107] Además, las acciones postsinápticas de la dopamina están mediadas por receptores acoplados a proteína G. Una vez que la dopamina se acopla a los receptores de proteína G, estimula otros sistemas de mensajeros secundarios que modulan la neurotransmisión. Los estudios encontraron que en las autopsias (que no necesariamente reflejan personas vivas), las personas con trastorno bipolar tenían un mayor acoplamiento de proteína G en comparación con las personas sin trastorno bipolar. [107] El tratamiento con litio altera la función de ciertas subunidades de la proteína G asociada a la dopamina, lo que puede ser parte de su mecanismo de acción. [107]

Receptores de glutamato y NMDA

Se observa que los niveles de glutamato están elevados durante la manía . Se cree que el litio proporciona estabilización del estado de ánimo a largo plazo y tiene propiedades antimaníacas al modular los niveles de glutamato. [107] Se propone que el litio compite con el magnesio por la unión al receptor de glutamato NMDA , aumentando la disponibilidad de glutamato en las neuronas postsinápticas , lo que conduce a un aumento homeostático en la recaptación de glutamato que reduce la transmisión glutamatérgica. [107] El receptor NMDA también se ve afectado por otros neurotransmisores como la serotonina y la dopamina . Los efectos observados parecen exclusivos del litio y no se han observado con otros iones monovalentes como el rubidio y el cesio . [107]

Receptores GABA

El GABA es un neurotransmisor inhibidor que desempeña un papel importante en la regulación de la neurotransmisión de dopamina y glutamato . [107] Se encontró que los pacientes con trastorno bipolar tenían niveles más bajos de GABA, lo que resulta en excitotoxicidad y puede causar apoptosis (pérdida de células). Se ha demostrado que el litio aumenta el nivel de GABA en el plasma y el líquido cefalorraquídeo. [109] El litio contrarresta estos procesos degradantes al disminuir las proteínas proapoptóticas y estimular la liberación de proteínas neuroprotectoras . [107] La ​​regulación del litio de los sistemas dopaminérgicos y glutamatérgicos excitatorios a través del GABA puede desempeñar un papel en sus efectos estabilizadores del estado de ánimo. [110]

Mensajeros secundarios del AMP cíclico

Se cree que los efectos terapéuticos del litio son parcialmente atribuibles a sus interacciones con varios mecanismos de transducción de señales. [111] Se ha demostrado que el sistema de mensajeros secundarios del AMP cíclico está modulado por el litio. Se descubrió que el litio aumenta los niveles basales de AMP cíclico pero altera la estimulación acoplada al receptor de la producción de AMP cíclico. [107] Se plantea la hipótesis de que los efectos duales del litio se deben a la inhibición de las proteínas G que median la producción de AMP cíclico. [107] Durante un largo período de tratamiento con litio, los niveles de AMP cíclico y adenilato ciclasa se modifican aún más por factores de transcripción genética . [107]

Hipótesis de la depleción de inositol

Se ha descubierto que el tratamiento con litio inhibe la enzima inositol monofosfatasa , implicada en la degradación del inositol monofosfato al inositol necesario para la síntesis de PIP 2. Esto conduce a niveles más bajos de inositol trifosfato , creado por la descomposición de PIP 2. [112] Se ha sugerido que este efecto se potencia aún más con un inhibidor de la recaptación de inositol trifosfato . Las alteraciones del inositol se han relacionado con el deterioro de la memoria y la depresión. Se sabe con buena certeza que las señales de los receptores acoplados a la transducción de señales de fosfoinosítidos se ven afectadas por el litio. [113] El mioinositol también está regulado por el sistema de transporte de sodio de alta afinidad mI (SMIT). Se plantea la hipótesis de que el litio inhibe la entrada de mI en las células y mitiga la función de SMIT. [107] Las reducciones de los niveles celulares de mioinositol dan como resultado la inhibición del ciclo de fosfoinosítidos . [107]

Factores neurotróficos

Se ha demostrado que varios factores neurotróficos, como el BDNF y el factor neurotrófico derivado de los astrocitos mesencefálicos, son modulados por varios estabilizadores del estado de ánimo. [114]

Historia

El litio se utilizó por primera vez en el siglo XIX como tratamiento para la gota, después de que los científicos descubrieran que, al menos en el laboratorio, el litio podía disolver los cristales de ácido úrico aislados de los riñones. Sin embargo, los niveles de litio necesarios para disolver el urato en el cuerpo eran tóxicos. [115] Debido a las teorías prevalecientes que vinculaban el exceso de ácido úrico con una variedad de trastornos, incluidos los trastornos depresivos y maníacos, Carl Lange en Dinamarca [9] y William Alexander Hammond en la ciudad de Nueva York [10] utilizaron litio para tratar la manía desde la década de 1870 en adelante.

A principios del siglo XX, cuando la teoría sobre los trastornos del estado de ánimo evolucionó y la llamada "gota cerebral" desapareció como entidad médica, el uso de litio en psiquiatría fue abandonado en gran medida; sin embargo, todavía se producían varias preparaciones de litio para el control de los cálculos renales y la diátesis de ácido úrico . [17] Como el conocimiento acumulado indicaba un papel del exceso de ingesta de sodio en la hipertensión y las enfermedades cardíacas , se prescribieron sales de litio a los pacientes para usarlas como reemplazo de la sal de mesa dietética ( cloruro de sodio ). Esta práctica y la venta de litio en sí fueron prohibidas en los Estados Unidos en febrero de 1949, luego de la publicación de informes que detallaban efectos secundarios y muertes. [116]

También en 1949, el psiquiatra australiano John Cade y la bioquímica australiana Shirley Andrews redescubrieron la utilidad de las sales de litio en el tratamiento de la manía mientras trabajaban en el Royal Park Psychiatric Hospital en Victoria. [117] Estaban inyectando a roedores extractos de orina tomados de pacientes maníacos en un intento de aislar un compuesto metabólico que pudiera estar causando síntomas mentales. Dado que se sabía que el ácido úrico en la gota es psicoactivo ( los receptores de adenosina en las neuronas son estimulados por él; la cafeína los bloquea), necesitaban urato soluble para un control. Utilizaron urato de litio, ya conocido por ser el compuesto de urato más soluble, y observaron que causaba que los roedores se tranquilizaran. Cade y Andrews rastrearon el efecto hasta el propio ion de litio, y después de que Cade ingiriera litio él mismo para garantizar su seguridad en humanos, propuso sales de litio como tranquilizantes . Pronto logró controlar la manía en pacientes hospitalizados crónicamente con ellos. Esta fue una de las primeras aplicaciones exitosas de un fármaco para tratar enfermedades mentales y abrió la puerta para el desarrollo de medicamentos para otros problemas mentales en las siguientes décadas. [118]

El resto del mundo tardó en adoptar este tratamiento, en gran medida debido a las muertes que resultaron incluso de sobredosis relativamente menores, incluidas las reportadas por el uso de cloruro de litio como sustituto de la sal de mesa. En gran parte a través de la investigación y otros esfuerzos de Mogens Schou y Paul Baastrup de Dinamarca en Europa, [115] y Samuel Gershon y Baron Shopsin en los EE. UU., esta resistencia se superó lentamente. Siguiendo la recomendación del Grupo de trabajo sobre litio de la APA (William Bunney , Irvin Cohen (presidente), Jonathan Cole , Ronald R. Fieve , Samuel Gershon, Robert Prien y Joseph Tupin [119] ), la aplicación de litio en la enfermedad maníaca fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en 1970, [120] convirtiéndose en la quincuagésima nación en hacerlo. [17] En 1974, esta aplicación se extendió a su uso como agente preventivo para la enfermedad maníaco-depresiva.

Fieve, que había abierto la primera clínica de litio en Norteamérica en 1966, ayudó a popularizar el uso psiquiátrico del litio a través de sus apariciones en televisión nacional y su exitoso libro Moodswing. Además, Fieve y David L. Dunner desarrollaron el concepto de trastorno bipolar de "ciclado rápido" basado en la falta de respuesta al litio.

El litio se ha convertido en parte de la cultura popular occidental. Los personajes de Pi , Premonition , Stardust Memories , American Psycho , Garden State y An Unmarried Woman toman litio. Es el componente principal de la droga calmante en la distópica This Perfect Day de Ira Levin . Sirius XM Satellite Radio en América del Norte tiene una estación de rock alternativo de los años 90 llamada Lithium, y varias canciones hacen referencia al uso del litio como estabilizador del estado de ánimo. Estas incluyen: "Equilibrium met Lithium" del artista sudafricano Koos Kombuis , " Lithium " de Evanescence , " Lithium " de Nirvana , "Lithium and a Lover" de Sirenia , "Lithium Sunset", del álbum Mercury Falling de Sting , [121] y "Lithium" de Thin White Rope .

7 arriba

Al igual que la cocaína en la Coca-Cola , el litio se comercializó ampliamente como uno de los varios productos de medicina patentada populares a fines del siglo XIX y principios del XX, y fue el ingrediente medicinal de una bebida refrescante. Charles Leiper Grigg , quien lanzó su empresa con sede en St. Louis, The Howdy Corporation, inventó una fórmula para un refresco de limón y lima en 1920. El producto, originalmente llamado "Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda", se lanzó dos semanas antes del colapso de Wall Street de 1929. [ 122] Contenía el estabilizador del estado de ánimo citrato de litio , y fue uno de los varios productos de medicina patentada populares a fines del siglo XIX y principios del XX. [123] Su nombre pronto se cambió a 7 Up . Todos los fabricantes de bebidas estadounidenses se vieron obligados a eliminar el litio de las bebidas en 1948. A pesar de la prohibición, en 1950, el Painesville Telegraph todavía publicaba un anuncio de una bebida de limón litiado. [124]

Sales y nombres de productos

Carbonato de litio ( Li
2CO
3) es la forma más comúnmente utilizada de sales de litio , un ácido carbónico que involucra el elemento litio y un ion carbonato . Otras sales de litio también se utilizan como medicamentos, como el citrato de litio ( Li
3do
6yo
5Oh
7), sulfato de litio , cloruro de litio y orotato de litio . [125] [126] También se han inventado nanopartículas y microemulsiones como mecanismos de administración de fármacos . A partir de 2020, no hay evidencia de que formulaciones alternativas o sales de litio reduzcan la necesidad de monitorear los niveles séricos de litio o reduzcan la toxicidad sistémica. [125]

A partir de 2017, el litio se comercializó bajo muchas marcas en todo el mundo, incluidas Cade, Calith, Camcolit, Carbolim, Carbolit, Carbolith, Carbolithium, Carbolitium, Carbonato de Litio, Carboron, Ceglution, Contemnol, Efadermin (sulfato de litio y zinc), Efalith (sulfato de litio y zinc), Elcab, Eskalit, Eskalith, Frimania, Hypnorex, Kalitium, Karlit, Lalithium, Li-Liquid, Licarb, Licarbium, Lidin, Ligilin, Lilipin, Lilitin, Limas, Limed, Liskonum, Litarex, Lithane, Litheum, Lithicarb, Lithii carbonas, Lithii citras, Lithioderm, Lithiofor, Lithionit, Lithium, Lithium aceticum, Lithium asparagicum, Lithium Carbonate, Lithium Carbonicum, Lithium Citrate, Lithium Agua DL-asparaginato-1, gluconico de litio, D-gluconato de litio, carbonato de litio, carbonato de litio, citrato de litio, litio, Lithobid, Lithocent, Lithotabs, Lithuril, Litiam, Liticarb, Litijum, Litio, Litiomal, Lito, Litocarb, Litocip, Maniprex, Milithin, Neurolepsin, Plenur, Priadel, Prianil, Prolix, Psicolit, Quilonium, Quilonorm, Quilonum, Téralithe y Theralite. [1]

Investigación

La evidencia tentativa en la enfermedad de Alzheimer mostró que el litio puede retardar la progresión. [127] [128] Se ha estudiado por su uso potencial en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), pero un estudio mostró que el litio no tuvo efecto en los resultados de la ELA. [129]

Véase también

Notas

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  129. ^ Ludolph AC, Brettschneider J, Weishaupt JH (octubre de 2012). "Esclerosis lateral amiotrófica". Current Opinion in Neurology . 25 (5): 530–535. doi :10.1097/WCO.0b013e328356d328. PMID  22918486.

Lectura adicional

  • Mota de Freitas D, Leverson BD, Goossens JL (2016). "Litio en medicina: mecanismos de acción". En Sigel A, Sigel H, Sigel R (eds.). Iones metálicos en las ciencias de la vida . Vol. 16. Springer. págs. 557–584. doi :10.1007/978-3-319-21756-7_15. ISBN . 978-3-319-21755-0. Número de identificación personal  26860311.
  • Phelps J (19 de septiembre de 2014). «Conceptos básicos sobre el litio». Psych . Archivado desde el original el 11 de febrero de 2022 . Consultado el 11 de febrero de 2022 .
  • Phillips ML (16 de febrero de 2006). «Exponiendo la acción circadiana del litio». The Scientist . Archivado desde el original el 8 de agosto de 2020. Consultado el 17 de agosto de 2018 .
  • "Estabilizadores del estado de ánimo: lista actualizada y enlaces". PsychEducation.org . Abril de 2004. Archivado desde el original el 11 de agosto de 2004.
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