Flumazenil
Fármaco antagonista del receptor GABA y antídoto contra las benzodiazepinas
Flumazenil
Datos clínicos
Nombres comercialesAnexate, Lanexat, Mazicon, otros
Otros nombres8-fluoro- 5,6-dihidro- 5-metil- 6-oxo- 4 H - imidazo [1,5- a ] [1,4] benzodiazepina- 3-carboxilato de etilo
AHFS / Drogas.comMonografía

Categoría de embarazo
  • Australia : B3
Vías de
administración		Intranasal , intravenosa
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • BR : Clase C1 (Otras sustancias controladas) [2]
  • CA : ℞-solo
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [1] Solo con receta médica
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
MetabolismoHepático
Vida media de eliminación7–15 min (inicial)
20–30 min (cerebro)
40–80 min (terminal)
ExcreciónOrina 90–95%
Heces 5–10%
Identificadores
  • 8-Fluoro-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4 H -benzo[ f ]imidazo[1,5- a ][1,4]diazepina-3-carboxilato de etilo
Número CAS
  • 78755-81-4 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 3373
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 4192
Banco de medicamentos
  • DB01205 controlarY
Araña química
  • 3256 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 40P7XK9392
BARRIL
  • D00697 controlarY
EBICh
  • CHEBI:5103 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL407 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID2023064
Tarjeta informativa de la ECHA100.128.069
Datos químicos y físicos
FórmulaC15H14FN3O3​​​​​​​​
Masa molar303,293  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • Fc(c1)ccc-2c1C(=O)N(C)Cc3n2cnc3C(=O)OCC
  • InChI=1S/C15H14FN3O3/c1-3-22-15(21)13-12-7-18(2)14(20)10-6-9(16)4-5-11(10)19(12) 8-17-13/h4-6,8H,3,7H2,1-2H3 controlarY
  • Clave: OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)
Un vial de solución inyectable de flumazenil

El flumazenil (también conocido como flumazepil , nombre en código Ro 15-1788 [3] ) es un antagonista selectivo del receptor GABA A [4] que se administra mediante inyección, inserción ótica o por vía intranasal. Terapéuticamente, actúa como antagonista y antídoto de las benzodiazepinas (particularmente en casos de sobredosis), a través de la inhibición competitiva .

Se caracterizó por primera vez en 1981, [5] y se comercializó por primera vez en 1987 por Hoffmann-La Roche bajo el nombre comercial Anexate . Sin embargo, no recibió la aprobación de la FDA hasta el 20 de diciembre de 1991. El desarrollador perdió sus derechos de patente exclusivos en 2008; por lo que en la actualidad, existen formulaciones genéricas de este fármaco. El flumazenil intravenoso se usa principalmente para tratar las sobredosis de benzodiazepinas y para ayudar a revertir la anestesia. También se ha probado la administración de flumazenil mediante pastillas sublinguales y crema tópica. [6] [7]

Usos médicos

El flumazenil beneficia a los pacientes que se sienten excesivamente somnolientos después del uso de benzodiazepinas para procedimientos diagnósticos o terapéuticos . [8]

El fármaco se ha utilizado como antídoto en el tratamiento de sobredosis de benzodiazepinas. [8] Revierte los efectos de las benzodiazepinas mediante inhibición competitiva en el sitio de reconocimiento de benzodiazepinas (BZ) en el complejo receptor GABA /benzodiazepina. Hay muchas complicaciones que deben tenerse en cuenta cuando se utiliza en el ámbito de la atención aguda . [8] Estas incluyen un umbral convulsivo reducido, agitación y ansiedad. La corta vida media del flumazenil requiere múltiples dosis. Debido a los posibles riesgos de síntomas de abstinencia y la corta vida media del fármaco, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para prevenir la recurrencia de los síntomas de sobredosis o los efectos secundarios adversos.

El flumazenil también se utiliza a veces después de una cirugía para revertir los efectos sedantes de las benzodiazepinas. Esto es similar a la aplicación de naloxona para revertir el efecto de los opiáceos y opioides después de una cirugía. La administración del fármaco requiere un control cuidadoso por parte de un anestesiólogo debido a los posibles efectos secundarios y los graves riesgos asociados con la administración excesiva. Asimismo, el control posoperatorio también es necesario porque el flumazenil puede enmascarar la aparente metabolización ("desaparición") del fármaco después de retirar el equipo de soporte vital y de monitorización del paciente.

El flumazenil se ha utilizado eficazmente para tratar sobredosis de hipnóticos no benzodiazepínicos, como zolpidem , zaleplon y zopiclona (también conocidos como "fármacos Z"). [9]

También puede ser eficaz para reducir la somnolencia diurna excesiva y mejorar la vigilancia en las hipersomnias primarias , como la hipersomnia idiopática . [6]

El fármaco también se ha utilizado en casos de encefalopatía hepática . Puede tener efectos beneficiosos a corto plazo en personas con cirrosis , pero no hay evidencia de beneficios a largo plazo. [10]

El inicio de la acción es rápido y los efectos suelen observarse en uno o dos minutos. El efecto máximo se observa entre seis y diez minutos después de la administración. La dosis recomendada para adultos es de 200 μg cada 1-2 minutos hasta que se observe el efecto, hasta un máximo de 3 mg por hora. Está disponible como una solución transparente e incolora para inyección intravenosa , que contiene 500 μg en 5 ml. [ cita requerida ] Es posible que se necesiten dosis adicionales en un plazo de 20 a 30 minutos si reaparece evidencia de sedación excesiva. [ 11 ]

Muchas benzodiazepinas (incluido el midazolam ) tienen una vida media más larga que el flumazenil. Por lo tanto, en casos de sobredosis, pueden ser necesarias dosis repetidas de flumazenil para prevenir la recurrencia de los síntomas una vez que desaparezca el efecto de la dosis inicial de flumazenil. [ cita requerida ]

Se metaboliza en el hígado a compuestos inactivos que se excretan en la orina. Las personas que son físicamente dependientes de las benzodiazepinas pueden experimentar síntomas de abstinencia de las benzodiazepinas , incluidas convulsiones , tras la administración rápida de flumazenil.

No se recomienda su uso rutinario en personas con un nivel de conciencia disminuido . [12]

En términos de iniciativas de control de drogas, programas de control de desvíos y vigilancia posterior a la comercialización requerida de eventos adversos, las órdenes de flumazenil pueden desencadenar una auditoría de prescripciones para la búsqueda de uso indebido de benzodiazepinas y reacciones adversas clínicamente significativas relacionadas con su uso. [13]

Radioligando PET

El flumazenil, radiomarcado con el isótopo radiactivo carbono-11 , se puede utilizar como radioligando en neuroimágenes con tomografía por emisión de positrones para visualizar la distribución de los receptores GABA A en el cerebro humano. [14]

Tratamiento de la dependencia y tolerancia a las benzodiazepinas

Los pacientes epilépticos que se volvieron tolerantes a los efectos anticonvulsivos de la benzodiazepina clonazepam no volvieron a tener convulsiones durante varios días después del tratamiento con 1,5 mg de flumazenil. [15] De manera similar, los pacientes que eran dependientes de dosis altas de benzodiazepinas (dosis media de 333 mg de diazepam equivalente) pudieron estabilizarse con una dosis baja de clonazepam después de 7-8 días de tratamiento con flumazenil. [16]

Se ha probado el flumazenil frente a placebo en sujetos dependientes de las benzodiazepinas. Los resultados mostraron que los efectos típicos de la abstinencia de las benzodiazepinas se revirtieron y los síntomas fueron mínimos o nulos. [17] También se demostró que el flumazenil produce significativamente menos síntomas de abstinencia que la solución salina en un estudio aleatorizado y controlado con placebo con sujetos dependientes de las benzodiazepinas. Además, las tasas de recaída fueron mucho más bajas durante el seguimiento posterior. [18]

Estudios in vitro de líneas celulares cultivadas en tejidos han demostrado que el tratamiento crónico con flumazenil ha mejorado el sitio de unión de las benzodiazepinas, donde dichos receptores se han vuelto más numerosos y se ha revertido la desregulación/desregulación del GABA A. [19] [20] [21] Después de una exposición prolongada a las benzodiazepinas, los receptores GABA A se regulan a la baja y se desacoplan. También se ha observado el crecimiento de nuevos receptores y su reacoplamiento después de una exposición prolongada al flumazenil. Se cree que esto puede deberse a una mayor síntesis de proteínas receptoras. [22]

Se descubrió que el flumazenil era más eficaz que el placebo para reducir los sentimientos de hostilidad y agresión en pacientes que habían estado libres de benzodiazepinas durante 4 a 266 semanas. [23] Esto puede sugerir un papel del flumazenil en el tratamiento de los síntomas de abstinencia prolongada de las benzodiazepinas.

La administración subcutánea lenta y en dosis bajas de flumazenil es un procedimiento seguro para pacientes que abandonan la dependencia a largo plazo de las benzodiazepinas en dosis altas. [24] Tiene un riesgo bajo de convulsiones incluso entre aquellos que han experimentado convulsiones al intentar previamente dejar de tomar benzodiazepinas. [25]

En Italia, el tratamiento de referencia para la dependencia de las benzodiazepinas en dosis altas consiste en administrar flumazenil en dosis bajas y en infusión lenta durante 8 a 10 días. [26] Un centro de tratamiento de adicciones en Italia ha utilizado flumazenil para tratar a más de 300 pacientes dependientes de dosis altas de benzodiazepinas (hasta 70 veces más altas que las prescritas convencionalmente) y los médicos se encuentran entre los pacientes más habituales de la clínica. [27]

Farmacología

Flumazenil se une a la interfaz alfa-gamma de un receptor α1β2γ2 GABAA. Átomos de H ocultos.

El flumazenil, un derivado de la imidazobenzodiazepina, antagoniza las acciones de las benzodiazepinas en el sistema nervioso central. El flumazenil inhibe competitivamente la actividad en el sitio de reconocimiento de las benzodiazepinas en el complejo receptor GABA/benzodiazepina . [28] También muestra un agonismo parcial débil de los complejos del receptor GABA A que contienen monómeros de tipo α6 ; se desconoce la relevancia clínica de esto. [29]

El flumazenil no antagoniza todos los efectos sobre el sistema nervioso central de los fármacos que afectan a las neuronas GABAérgicas por otros medios que no sean el receptor de benzodiazepina (incluidos el etanol, los barbitúricos y la mayoría de los anestésicos) y no revierte los efectos de los opioides. Sin embargo, antagonizará la acción de los fármacos z no benzodiazepínicos , como el zolpidem y la zopiclona , ​​porque actúan a través del sitio benzodiazepínico del receptor GABA [30] ; se ha utilizado para tratar con éxito la sobredosis de fármacos z. [30] [31] [32]

Farmacodinamia

Se ha demostrado que el flumazenil intravenoso antagoniza la sedación , el deterioro de la memoria, el deterioro psicomotor y la depresión ventilatoria producidos por las benzodiazepinas en voluntarios humanos sanos.

La duración y el grado de reversión de los efectos sedantes de las benzodiazepinas están relacionados con la dosis y las concentraciones plasmáticas de flumazenil.

Disponibilidad

El flumazenil se vende bajo una amplia variedad de marcas en todo el mundo, como Anexate, Lanexat, Mazicon y Romazicon. En la India, lo fabrican Roche Bangladesh Pharmaceuticals y USAN Pharmaceuticals. [ cita requerida ]

Véase también

Referencias

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