Leucemia mieloide aguda
Cáncer de la línea mieloide de células sanguíneas

Condición médica
Leucemia mieloide aguda
Otros nombresLeucemia mieloide aguda, leucemia no linfocítica aguda (LNLA), leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda [1]
Leucemia mieloide aguda. En el citoplasma de las células individuales se pueden observar inclusiones características: bastones de Auer .
EspecialidadHematología , oncología
SíntomasSensación de cansancio, dificultad para respirar , aparición fácil de hematomas y sangrado, mayor riesgo de infección [1]
Inicio habitualTodas las edades, con mayor frecuencia entre 65 y 75 años [2]
Factores de riesgoTabaquismo , quimioterapia o radioterapia previa , síndrome mielodisplásico , benceno [1]
Método de diagnósticoAspiración de médula ósea , análisis de sangre [3]
TratamientoQuimioterapia , radioterapia , trasplante de células madre [1] [3]
PronósticoSupervivencia a cinco años ~29% (EE. UU., 2017) [2]
Frecuencia1 millón (2015) [4]
Fallecidos147.100 (2015) [5]

La leucemia mieloide aguda ( LMA ) es un cáncer de la línea mieloide de células sanguíneas , que se caracteriza por el crecimiento rápido de células anormales que se acumulan en la médula ósea y la sangre e interfieren con la producción normal de células sanguíneas . [1] Los síntomas pueden incluir sensación de cansancio , dificultad para respirar , fácil aparición de hematomas y sangrado , y mayor riesgo de infección . [1] Ocasionalmente, puede propagarse al cerebro , la piel o las encías . [1] Como leucemia aguda , la LMA progresa rápidamente y, por lo general, es mortal en cuestión de semanas o meses si no se trata. [1]

Los factores de riesgo incluyen el envejecimiento, ser hombre, [6] fumar , quimioterapia o radioterapia previa , síndrome mielodisplásico y exposición al químico benceno . [1] El mecanismo subyacente implica el reemplazo de la médula ósea normal con células leucémicas , lo que resulta en una disminución de los glóbulos rojos , plaquetas y glóbulos blancos normales . [1] El diagnóstico generalmente se basa en la aspiración de médula ósea y análisis de sangre específicos . [3] La leucemia mieloide aguda tiene varios subtipos para los cuales los tratamientos y los resultados pueden variar. [1]

El tratamiento de primera línea de la leucemia mieloide aguda suele ser la quimioterapia , cuyo objetivo es inducir la remisión . [1] Las personas afectadas pueden recibir luego quimioterapia adicional, radioterapia o un trasplante de células madre . [1] [3] Las mutaciones genéticas específicas presentes en las células cancerosas pueden orientar la terapia, así como determinar cuánto tiempo es probable que sobreviva esa persona. [3]

En 2015, la leucemia mieloide aguda afectó a aproximadamente un millón de personas y provocó 147 000 muertes en todo el mundo. [4] [5] Se presenta con mayor frecuencia en adultos mayores. [2] Los hombres se ven afectados con mayor frecuencia que las mujeres. [2] La tasa de supervivencia a cinco años es de aproximadamente el 35 % en personas menores de 60 años y del 10 % en personas mayores de 60 años. [3] Las personas mayores cuya salud es demasiado mala para recibir quimioterapia intensiva tienen una supervivencia típica de cinco a diez meses. [3] Representa aproximadamente el 1,1 % de todos los casos de cáncer y el 1,9 % de las muertes por cáncer en los Estados Unidos. [2]

Signos y síntomas

Encías inflamadas debido a la infiltración de células leucémicas en una persona con LMA

La mayoría de los signos y síntomas de la leucemia mieloide aguda son causados ​​por la falta de espacio en la médula ósea para que se desarrollen células sanguíneas normales. [7] La ​​falta de producción normal de glóbulos blancos hace que las personas sean más susceptibles a las infecciones . [8] Un recuento bajo de glóbulos rojos ( anemia ) puede causar fatiga, palidez , dificultad para respirar y palpitaciones . [8] La falta de plaquetas puede provocar hematomas con facilidad , sangrado por la nariz ( epistaxis ), pequeños vasos sanguíneos en la piel ( petequias ) o encías, o sangrado con un traumatismo menor. [8] Otros síntomas pueden incluir fiebre , fatiga peor que la que se puede atribuir a la anemia sola, pérdida de peso y pérdida de apetito . [8]

En la leucemia mieloide aguda (LMA) puede producirse un agrandamiento del bazo , pero suele ser leve y asintomático . La hinchazón de los ganglios linfáticos es poco frecuente en la mayoría de los tipos de LMA, excepto en la leucemia mielomonocítica aguda (LMMA). [8] La piel puede verse afectada en forma de leucemia cutis , síndrome de Sweet o hallazgos no específicos: lesiones planas ( máculas ), pápulas elevadas , pioderma gangrenoso y vasculitis . [8]

Algunas personas con leucemia mieloide aguda pueden experimentar hinchazón de las encías debido a la infiltración de células leucémicas en el tejido de las encías. [7] La ​​afectación de otras partes del cuerpo, como el tracto gastrointestinal , el tracto respiratorio y otras partes, es posible, pero menos común. [8] Un área que tiene particular importancia para el tratamiento es si hay afectación de las meninges alrededor del sistema nervioso central . [8]

Factores de riesgo

La mayoría de los casos de leucemia mieloide aguda no tienen exposición a ningún factor de riesgo identificado. [9] [10] Sin embargo, se han identificado varios factores de riesgo para desarrollar leucemia mieloide aguda. Estos incluyen otros trastornos sanguíneos , exposición a sustancias químicas , radiación ionizante y factores de riesgo genéticos . [9] Cuando se conoce una exposición definida a quimioterapia, radioterapia, toxinas o neoplasias hematológicas anteriores, esto se denomina leucemia mieloide aguda secundaria . [11]

Otros trastornos de la sangre

Otros trastornos sanguíneos, en particular el síndrome mielodisplásico (SMD) y, con menos frecuencia, las neoplasias mieloproliferativas (NMP), pueden evolucionar hacia una LMA; [9] el riesgo exacto depende del tipo de SMD/NMP. [12] La presencia de hematopoyesis clonal asintomática también aumenta el riesgo de transformación hacia una LMA. [10]

Exposición química

La exposición a la quimioterapia , en particular a los agentes antineoplásicos alquilantes , puede aumentar el riesgo de desarrollar posteriormente LMA. [9] Otros agentes de quimioterapia, incluidos la fludarabina , [9] y los inhibidores de la topoisomerasa II también se asocian con el desarrollo de LMA; más comúnmente después de 4 a 6 años y 1 a 3 años respectivamente. [10] Estos a menudo se asocian con anomalías cromosómicas específicas en las células leucémicas. [10]

Otras exposiciones químicas asociadas con el desarrollo de AML incluyen benceno , cloranfenicol y fenilbutazona . [10] El uso del Agente Naranja , un herbicida militarizado usado en la Guerra de Vietnam se ha asociado con el riesgo de AML debido a que el herbicida ha sido contaminado regularmente con TCDD ( 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina ), la dioxina más tóxica conocida. [13]

Radiación

La exposición a altas cantidades de radiación ionizante , como la que se utiliza en la radioterapia para tratar algunas formas de cáncer, puede aumentar el riesgo de LMA. [9] Las personas tratadas con radiación ionizante después del tratamiento para cáncer de próstata , linfoma no Hodgkin , cáncer de pulmón y cáncer de mama tienen la mayor probabilidad de adquirir LMA, pero este mayor riesgo vuelve al riesgo de fondo observado en la población general después de 12 años. [14] Históricamente, los sobrevivientes de los bombardeos atómicos de Hiroshima y Nagasaki tenían una mayor tasa de LMA, [15] al igual que los radiólogos expuestos a altos niveles de rayos X antes de la adopción de prácticas modernas de seguridad radiológica . [16]

Genética

La mayoría de los casos de leucemia mieloide aguda surgen de forma espontánea, sin embargo, existen algunas mutaciones genéticas asociadas con un mayor riesgo. [10] Varias afecciones congénitas aumentan el riesgo de leucemia; la más común es el síndrome de Down , con otras afecciones más raras que incluyen anemia de Fanconi , síndrome de Bloom y ataxia-telangiectasia (todas caracterizadas por problemas con la reparación del ADN ) y síndrome de Kostmann . [17]

Otros factores

El sobrepeso y la obesidad aumentan el riesgo de desarrollar leucemia mieloide aguda, al igual que cualquier cantidad de tabaquismo activo. [11] Por razones que pueden estar relacionadas con la exposición a sustancias o a la radiación, ciertas ocupaciones tienen una mayor tasa de leucemia mieloide aguda; en particular, el trabajo en la industria de la energía nuclear, la fabricación de productos electrónicos o informáticos, la pesca y el sacrificio y procesamiento de animales. [11]

Fisiopatología

Diagrama que muestra las células donde se desarrolla la LMA.

La célula maligna en la LMA es el mieloblasto . En el desarrollo normal de las células sanguíneas ( hematopoyesis ), el mieloblasto es un precursor inmaduro de los glóbulos blancos mieloides ; un mieloblasto normal madurará hasta convertirse en un glóbulo blanco como un eosinófilo , un basófilo , un neutrófilo o un monocito . Sin embargo, en la LMA, un solo mieloblasto acumula cambios genéticos que detienen la maduración, aumentan su proliferación y lo protegen de la muerte celular programada ( apoptosis ). [18] Gran parte de la diversidad y heterogeneidad de la LMA se debe a que la transformación leucémica puede ocurrir en varios pasos diferentes a lo largo de la vía de diferenciación. [18] Las anomalías genéticas o la etapa en la que se detuvo la diferenciación forman parte de los sistemas de clasificación modernos. [19]

En muchas personas con leucemia mieloide aguda se pueden encontrar anomalías citogenéticas específicas ; los tipos de anomalías cromosómicas a menudo tienen importancia pronóstica . [19] Las translocaciones cromosómicas codifican proteínas de fusión anormales , generalmente factores de transcripción cuyas propiedades alteradas pueden causar el "arresto de la diferenciación". [20] Por ejemplo, en la leucemia mieloide aguda, la translocación t(15;17) produce una proteína de fusión PML-RARA que se une al elemento del receptor de ácido retinoico en los promotores de varios genes específicos de mieloides e inhibe la diferenciación mieloide. [21]

Los signos y síntomas clínicos de la leucemia mieloide aguda son el resultado del crecimiento de células clonales leucémicas, que tienden a interferir con el desarrollo de células sanguíneas normales en la médula ósea. [22] Esto conduce a neutropenia , anemia y trombocitopenia . [22] Otros síntomas pueden surgir de la infiltración de células malignas en partes del cuerpo, como las encías y la piel. [22]

Muchas células desarrollan mutaciones en genes que afectan la epigenética , como la metilación del ADN . [3] Cuando ocurren estas mutaciones, es probable que sea en las primeras etapas de la LMA. [3] Dichas mutaciones incluyen en la ADN desmetilasa TET2 y las enzimas metabólicas IDH1 e IDH2 , [23] que conducen a la generación de un nuevo oncometabolito, D -2-hidroxiglutarato , que inhibe la actividad de enzimas epigenéticas como TET2 . [24] Las mutaciones epigenéticas pueden conducir al silenciamiento de genes supresores de tumores y/o la activación de protooncogenes . [25]

Diagnóstico

Médula ósea: mieloblastos con bastones de Auer observados en leucemia mieloide aguda

Un hemograma completo , que es un análisis de sangre , es uno de los pasos iniciales en el diagnóstico de LMA. Puede revelar tanto un exceso de glóbulos blancos ( leucocitosis ) como una disminución ( leucopenia ), y también se puede observar con frecuencia un recuento bajo de glóbulos rojos ( anemia ) y plaquetas bajas ( trombocitopenia ). [22] Un frotis de sangre puede mostrar células blásticas leucémicas. [22] Las inclusiones dentro de las células llamadas bastones de Auer , cuando se ven, hacen que el diagnóstico sea muy probable. [22] Un diagnóstico definitivo requiere una aspiración y biopsia de médula ósea . [18]

La médula ósea se examina con microscopio óptico , así como con citometría de flujo , para diagnosticar la presencia de leucemia, para diferenciar la LMA de otros tipos de leucemia (p. ej., leucemia linfoblástica aguda ) y para proporcionar información sobre qué tan maduras o inmaduras son las células afectadas, lo que puede ayudar a clasificar el subtipo de enfermedad. [18] Por lo general, también se analiza una muestra de médula ósea o sangre para detectar anomalías cromosómicas mediante citogenética de rutina o hibridación in situ fluorescente . También se pueden realizar estudios genéticos para buscar mutaciones específicas en genes como FLT3 , nucleofosmina y KIT , que pueden influir en el resultado de la enfermedad. [26]

Las tinciones citoquímicas en frotis de sangre y médula ósea son útiles para distinguir la leucemia mieloide aguda de la leucemia linfoblástica aguda y para la subclasificación de la leucemia mieloide aguda. La combinación de una tinción de mieloperoxidasa o negro de Sudán y una tinción de esterasa no específica proporcionará la información deseada en la mayoría de los casos. Las reacciones de mieloperoxidasa o negro de Sudán son más útiles para establecer la identidad de la leucemia mieloide aguda y distinguirla de la leucemia linfoblástica aguda. La tinción de esterasa no específica se utiliza para identificar un componente monocítico en las leucemias mieloide agudas y para distinguir una leucemia monoblástica poco diferenciada de la leucemia linfoblástica aguda. [27]

El esquema de clasificación estándar para la LMA es el sistema de la Organización Mundial de la Salud (OMS). [28] [29] Según los criterios de la OMS, el diagnóstico de LMA se establece al demostrar la afectación de más del 20% de la sangre y/o médula ósea por mieloblastos leucémicos , excepto en tres formas de leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas recurrentes : t(8;21), inv(16) o t(16;16), y leucemia promielocítica aguda con LMP - RARA , en la que la presencia de la anomalía genética es diagnóstica independientemente del porcentaje de blastos. [17] El sarcoma mieloide también se considera un subtipo de LMA independientemente del recuento de blastos. [30] [31] La antigua clasificación franco-estadounidense-británica (FAB), que ya no se utiliza ampliamente, [29] es un poco más estricta y requiere un porcentaje de blastos de al menos el 30% en la médula ósea o la sangre periférica para el diagnóstico de LMA. [32]

Debido a que la leucemia promielocítica aguda tiene la mayor posibilidad de curación y requiere una forma única de tratamiento, es importante establecer o excluir rápidamente el diagnóstico de este subtipo de leucemia. La hibridación in situ fluorescente realizada en sangre o médula ósea se utiliza a menudo para este propósito, ya que identifica fácilmente la translocación cromosómica [t(15;17)(q22;q12);] que caracteriza a la LPA. También existe la necesidad de detectar molecularmente la presencia de la proteína de fusión PML / RARA , que es un producto oncogénico de esa translocación. [33]

Organización Mundial de la Salud

La clasificación de la OMS de la leucemia mieloide aguda intenta ser más útil clínicamente y producir información pronóstica más significativa que los criterios FAB. El sistema de clasificación franco-estadounidense-británico (FAB) se basa en la morfología para definir inmunotipos específicos. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) revisa las translocaciones cromosómicas y la evidencia de displasia. [34] VÉASE el sistema de clasificación franco-estadounidense-británico (FAB).

Cada una de las categorías de la OMS contiene numerosas subcategorías descriptivas de interés para el hematopatólogo y el oncólogo ; sin embargo, la mayor parte de la información clínicamente significativa del esquema de la OMS se comunica a través de la categorización en uno de los subtipos enumerados a continuación.

En 2016 se publicó la cuarta edición revisada de la Clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la OMS [35]. Esta clasificación, que se basa en una combinación de marcadores genéticos e inmunofenotípicos y morfología, definió los subtipos de leucemia mieloide aguda y neoplasias relacionadas como se muestra a continuación. [36] [37] En 2022, se publicó una nueva clasificación. [38] [39]

NombreDescripciónCIE-O
Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas recurrentesIncluye: [40]Múltiple
LMA con cambios relacionados con la mielodisplasiaEsta categoría incluye a personas que han tenido un síndrome mielodisplásico (SMD) o enfermedad mieloproliferativa (EMP) documentado previamente que luego se ha transformado en LMA; que tienen anomalías citogenéticas características de este tipo de LMA (con antecedentes de SMD o EMP que han pasado desapercibidos en el pasado, pero la citogenética aún sugiere antecedentes de SMD/EMP); o que tienen LMA con características morfológicas de mielodisplasia ( cambios displásicos en múltiples líneas celulares ). [41]

Se excluyen de esta categoría las personas que hayan recibido previamente quimioterapia o radioterapia para una enfermedad distinta a SMD/MPD y las personas que tengan marcadores genéticos asociados con la leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas recurrentes. Esta categoría de leucemia mieloide aguda se presenta con mayor frecuencia en personas mayores y suele tener un peor pronóstico. Los marcadores citogenéticos de la leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con la mielodisplasia incluyen: [42]

M9895/3
Neoplasias mieloides relacionadas con el tratamientoEsta categoría incluye a personas que han recibido quimioterapia y/o radioterapia previamente y que posteriormente desarrollan leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico. Estas leucemias pueden caracterizarse por anomalías cromosómicas específicas y, a menudo, conllevan un peor pronóstico. [43]M9920/3
Sarcoma mieloideEsta categoría incluye el sarcoma mieloide. [44]
Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de DownEsta categoría incluye la “ mielopoyesis anormal transitoria ” y la “ leucemia mieloide asociada al síndrome de Down”. En niños pequeños, la leucemia mieloide asociada al síndrome de Down tiene un pronóstico mucho mejor que otros tipos de leucemia mieloide aguda infantil. El pronóstico en niños mayores es similar al de la leucemia mieloide aguda convencional. [45]
AML no categorizado de otra maneraIncluye subtipos de leucemia mieloide aguda que no entran en las categorías anteriores: [46]M9861/3
Incidencia relativa de subtipos de leucemia mieloide aguda según cambios genéticos. [47]

Las leucemias agudas de linaje ambiguo (también conocidas como leucemia aguda de fenotipo mixto o bifenotípica ) ocurren cuando las células leucémicas no pueden clasificarse como células mieloides o linfoides, o cuando ambos tipos de células están presentes. [48]

franco-estadounidense-británico

El sistema de clasificación franco-estadounidense-británico (FAB) proporciona una terminología que todavía se utiliza a veces y sigue siendo una herramienta de diagnóstico valiosa en áreas sin acceso a pruebas genéticas ; este sistema se ha vuelto en gran medida obsoleto en favor de la clasificación de la OMS, que se correlaciona más fuertemente con los resultados del tratamiento. [29] [49]

El sistema FAB divide la leucemia mieloide aguda en ocho subtipos, M0 a M7, según el tipo de célula a partir de la cual se desarrolló la leucemia y su grado de madurez. La leucemia mieloblástica aguda de los tipos M0 a M2 puede denominarse leucemia mieloblástica aguda . La clasificación se realiza examinando la apariencia de las células malignas con microscopio óptico o utilizando la citogenética para caracterizar cualquier anomalía cromosómica subyacente. Los subtipos tienen pronósticos y respuestas a la terapia variables.

Se propusieron inicialmente seis subtipos FAB (M1 a M6) en 1976, [50] aunque revisiones posteriores agregaron M7 en 1985 [51] y M0 en 1987. [52]

TipoNombreCitogenéticaPorcentaje de adultos con leucemia mieloide agudaInmunofenotipo [53]
CD14CD15CD33HLA-DROtro
M0Leucemia mieloblástica aguda mínimamente diferenciada5% [54]− [55] [ se necesita una mejor fuente ]− [55]+ [55]+ [55]OMP − [56]
M1Leucemia mieloblástica aguda, sin maduración.15% [54]−−++OMP + [56]
M2Leucemia mieloblástica aguda, con maduración granulocítica.t(8;21)(q22;q22), t(6;9)25% [54]−+++
M3leucemia promielocítica o leucemia promielocítica aguda (LPA)t(15;17)10% [54]−++−
M4leucemia mielomonocítica agudainv(16)(p13q22), del(16q)20% [54]<45%+++
M4eomielomonocítica junto con eosinofilia de médula óseainv(16), t(16;16)5% [54]+/− [57]+ [58]+ [58]CD2 + [58]
M5leucemia monoblástica aguda (M5a) o leucemia monocítica aguda (M5b)del(11q), t(9;11), t(11;19)10% [54]>55%+++
M6Leucemias eritroides agudas , incluidas la eritroleucemia (M6a) y la leucemia eritroide pura muy rara (M6b)5% [54]−+/−+/−+/−Glicoforina +
M7leucemia megacarioblástica agudat(1;22)5% [54]−−++/−CD41 / CD61 +

Los subtipos morfológicos de la LMA también incluyen tipos raros no incluidos en el sistema FAB, como la leucemia basofílica aguda , que se propuso como un noveno subtipo, M8, en 1999. [59]

Tratamiento

El tratamiento de primera línea de la leucemia mieloide aguda consiste principalmente en quimioterapia y se divide en dos fases: inducción y consolidación. El objetivo de la terapia de inducción es lograr una remisión completa mediante la reducción del número de células leucémicas a un nivel indetectable; el objetivo de la terapia de consolidación es eliminar cualquier enfermedad residual indetectable y lograr una cura. [60] El trasplante de células madre hematopoyéticas suele considerarse si la quimioterapia de inducción falla o después de que una persona recae, aunque el trasplante también se utiliza a veces como terapia de primera línea para personas con enfermedad de alto riesgo. Continúan los esfuerzos para utilizar inhibidores de la tirosina quinasa en la leucemia mieloide aguda. [61]

Inducción

El objetivo y propósito de la fase de inducción es alcanzar una remisión completa. La remisión completa no significa que la enfermedad se haya curado; más bien, significa que no se puede detectar ninguna enfermedad con los métodos de diagnóstico disponibles. [60] Todos los subtipos, excepto la leucemia promielocítica aguda, suelen recibir quimioterapia de inducción con citarabina y una antraciclina como daunorrubicina o idarrubicina . [60] Este régimen de quimioterapia de inducción se conoce como " 7+3 " (o "3+7"), porque la citarabina se administra como una infusión intravenosa continua durante siete días consecutivos, mientras que la antraciclina se administra durante tres días consecutivos como un impulso intravenoso . [62] La respuesta a este tratamiento varía con la edad: las personas menores de 60 años tienen mejores tasas de remisión entre el 60% y el 80%, mientras que las personas mayores tienen tasas de remisión más bajas entre el 33% y el 60%. [60] Debido a los efectos tóxicos de la terapia y una mayor probabilidad de resistencia de la LMA a esta terapia de inducción, se podría ofrecer un tratamiento diferente, como el que se encuentra en ensayos clínicos, a personas de 60 a 65 años o más. [60]

La leucemia promielocítica aguda se trata con ácido transretinoico total ( ATRA) y monoterapia con trióxido de arsénico (ATO) o una antraciclina . [63] Un síndrome similar a la coagulación intravascular diseminada puede desarrollarse durante los primeros días de tratamiento o en el momento en que se diagnostica la leucemia, y el tratamiento puede complicarse por un síndrome de diferenciación caracterizado por fiebre, sobrecarga de líquidos y niveles bajos de oxígeno. [63] La leucemia promielocítica aguda se considera curable. [64] No hay evidencia suficiente para determinar si es útil prescribir ATRA además de quimioterapia a adultos que tienen otros subtipos de leucemia mieloide aguda. [65]

Consolidación

Incluso después de lograr una remisión completa, es probable que las células leucémicas permanezcan en cantidades demasiado pequeñas para ser detectadas con las técnicas de diagnóstico actuales. Si no se administra una terapia de consolidación o una remisión posterior, casi todas las personas con LMA eventualmente sufrirán una recaída. [60]

El tipo específico de terapia de posremisión se individualiza en función de los factores de pronóstico de la persona (ver arriba) y su estado de salud general. [60] En el caso de las leucemias con buen pronóstico (es decir, inv(16), t(8;21) y t(15;17)), las personas normalmente se someterán a entre tres y cinco ciclos adicionales de quimioterapia intensiva, conocida como quimioterapia de consolidación. Por lo general, esto implica citarabina, y las dosis administradas serán más altas en pacientes más jóvenes, que tienen menos probabilidades de desarrollar toxicidad relacionada con este tratamiento. [60]

Trasplante de células madre

El trasplante de células madre de un donante, llamado trasplante alogénico de células madre , generalmente se realiza si el pronóstico no se considera favorable, una persona puede tolerar un trasplante y tiene un donante adecuado. [66] La base del trasplante alogénico de células madre está en un efecto de injerto contra leucemia por el cual las células del injerto estimulan una respuesta inmune contra las células leucémicas. [66] Desafortunadamente, esto va acompañado de respuestas inmunes contra otros órganos huéspedes, llamada enfermedad de injerto contra huésped . [66]

Se han propuesto terapias teóricas basadas en la idea de utilizar el trasplante de células madre para reemplazar las células madre de la sangre con versiones modificadas genéticamente con marcadores moleculares alterados, incluido el CD45 , que está presente en la mayoría de las células sanguíneas. [67] Luego se aplicaría un tratamiento, como un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a la versión sana del marcador, para matar todas las células sanguíneas con marcadores no modificados, incluidas las células originales y las cancerosas. [67] También se han propuesto terapias teóricas para utilizar la ingeniería genética para unir receptores de antígenos quiméricos sintéticos a las células T. [67] Estos se unirían a marcadores presentes en altos niveles en las células de LMA, que incluyen CD123 y CD135 . [ 67] Las células T también podrían modificarse para dirigirse a los marcadores CD45 normales, pero esto requiere también modificar el CD-45 de las células T para que no se dirijan a sí mismas. [67] Ninguna de estas terapias ha entrado en ensayos clínicos, pero algunas se han probado con éxito en ratones. [67]

Terapia dirigida

La terapia dirigida es un tipo de tratamiento que utiliza medicamentos u otras sustancias para atacar moléculas específicas que las células cancerosas necesitan para sobrevivir y propagarse. Las terapias dirigidas funcionan de diferentes maneras para tratar el cáncer. Algunas impiden el crecimiento de las células cancerosas interrumpiendo las señales que las hacen crecer y dividirse, deteniendo las señales que ayudan a formar vasos sanguíneos, suministrando sustancias que matan células a las células cancerosas o privando a las células cancerosas de las hormonas que necesitan para crecer. Otras terapias dirigidas ayudan al sistema inmunológico a matar células cancerosas o causar directamente la muerte de las células cancerosas. La mayoría de las terapias dirigidas son medicamentos de moléculas pequeñas o anticuerpos monoclonales. También se denomina terapia dirigida molecularmente. [68]

Tratamiento de apoyo

El apoyo es necesario durante todo el tratamiento debido a los problemas asociados con la leucemia mieloide aguda y también derivados del tratamiento. [69] Las transfusiones de sangre, incluidas las de glóbulos rojos y plaquetas, son necesarias para mantener los niveles de salud, previniendo las complicaciones de la anemia (por niveles bajos de glóbulos rojos) y el sangrado (por niveles bajos de plaquetas). [69] La leucemia mieloide aguda conduce a un mayor riesgo de infecciones, en particular cepas de bacterias y hongos resistentes a los medicamentos . [62] Los antibióticos y antimicóticos se pueden utilizar tanto para tratar como para prevenir estas infecciones, en particular las quinolonas . [62] [70]

La incorporación de ejercicios físicos aeróbicos a la atención estándar puede dar como resultado poca o ninguna diferencia en la mortalidad, la calidad de vida y el funcionamiento físico. Estos ejercicios pueden dar como resultado una ligera reducción de la depresión. Además, los ejercicios físicos aeróbicos probablemente reducen la fatiga. [71]

Las recientes investigaciones sobre el papel que desempeñan los reguladores epigenéticos en las neoplasias hematopoyéticas han aportado nuevos conocimientos para el desarrollo de terapias epigenéticas dirigidas como tratamiento de apoyo para la leucemia mieloide aguda (LMA). La FDA ha aprobado ciertos fármacos modificadores epigenéticos como el ivosidenib y el enasidenib , que se utilizan en pacientes que ya no pueden recibir quimioterapia de inducción intensiva; en concreto, participan en la terapia de las mutaciones IDH1 e IDH2. Es necesario realizar más investigaciones para demostrar la eficacia de los tratamientos epigenéticos, pero el desarrollo de nuevas terapias epigenéticas junto con inmunoterapias tiene potencial en el futuro tratamiento de la LMA. [72]

En el embarazo

La leucemia mieloide aguda (LMA) es poco frecuente durante el embarazo y afecta a aproximadamente 1 de cada 75 000 a 100 000 mujeres embarazadas. [73] Se diagnostica y se trata de manera similar a la LMA en mujeres que no están embarazadas, y se recomienda que se trate con urgencia. [73] Sin embargo, el tratamiento tiene implicaciones significativas para el embarazo. Se considera que es poco probable que el embarazo en el primer trimestre sea viable; el embarazo durante las semanas 24 a 36 requiere considerar los beneficios de la quimioterapia para la madre frente a los riesgos para el feto; y existe la recomendación de considerar retrasar la quimioterapia en etapas muy avanzadas del embarazo (> 36 semanas). [73] Algunos elementos de los cuidados paliativos, como qué antibióticos se usan para prevenir o tratar las infecciones, también cambian durante el embarazo. [73]

Medicamento

Olutasidenib (Rezlidhia) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2022. [74]

Pronóstico

Supervivencia esperada tras el diagnóstico de leucemia mieloide aguda en Estados Unidos
Translocación cromosómica (9;11), asociada con LMA

Existen múltiples factores que influyen en el pronóstico de la leucemia mieloide aguda, entre ellos, la presencia de mutaciones específicas y la edad de la persona con leucemia mieloide aguda. En los Estados Unidos, entre 2011 y 2016, la supervivencia media de una persona con leucemia mieloide aguda fue de 8,5 meses, y la supervivencia a los 5 años fue del 24 %. [11] Esta tasa disminuye con la edad, y el peor pronóstico se asocia a una edad mayor de 65 años, mientras que el peor pronóstico se observa en personas de entre 75 y 84 años. [11]

En 2001, las tasas de curación en los ensayos clínicos oscilaban entre el 20 y el 45%; [75] [76] aunque los ensayos clínicos suelen incluir solo a personas más jóvenes y a aquellas que pueden tolerar terapias agresivas. La tasa de curación general para todas las personas con leucemia mieloide aguda (incluidas las personas mayores y aquellas que no pueden tolerar terapias agresivas) es probablemente menor. Las tasas de curación de la leucemia mieloide aguda pueden llegar al 98%. [77]

Subtipos

La leucemia mieloide aguda secundaria tiene un peor pronóstico , al igual que la leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento que surge después de la quimioterapia para otra neoplasia maligna previa. Ambas entidades están asociadas con una alta tasa de mutaciones genéticas desfavorables. [11]

Citogenética

Diferentes mutaciones genéticas se asocian con una diferencia en los resultados. Ciertas anomalías citogenéticas se asocian con muy buenos resultados (por ejemplo, la translocación (15;17) en la leucemia mieloide aguda). Aproximadamente la mitad de las personas con leucemia mieloide aguda tienen una citogenética "normal"; entran en un grupo de riesgo intermedio. Se sabe que otras anomalías citogenéticas se asocian con un mal pronóstico y un alto riesgo de recaída después del tratamiento. [78] [79] [80]

Se están estudiando un gran número de alteraciones moleculares por su impacto pronóstico en la LMA. Sin embargo, actualmente solo FLT3-ITD , NPM1 , CEBPA y c-KIT están incluidas en el esquema de estratificación de riesgo internacional validado. Se espera que aumenten rápidamente en el futuro cercano. [3] Se ha demostrado que las duplicaciones internas en tándem (ITD) de FLT3 confieren un peor pronóstico en la LMA con citogenética normal. Varios inhibidores de FLT3 se han sometido a ensayos clínicos, con resultados mixtos. Otras dos mutaciones, NPM1 y CEBPA bialélica, se asocian con mejores resultados, especialmente en personas con citogenética normal y se utilizan en los algoritmos de estratificación de riesgo actuales. [3]

Los investigadores están investigando la importancia clínica de las mutaciones de c-KIT en la LMA. Estas son prevalentes y potencialmente clínicamente relevantes debido a la disponibilidad de inhibidores de la tirosina quinasa , como imatinib y sunitinib , que pueden bloquear la actividad de c-KIT farmacológicamente. [3] Se espera que pronto se incluyan en estas recomendaciones marcadores adicionales (p. ej., RUNX1 , ASXL1 y TP53 ) que se han asociado sistemáticamente con un resultado inferior. La importancia pronóstica de otros genes mutados (p. ej., DNMT3A , IDH1 , IDH2 ) es menos clara. [3] [23]

Otros factores pronósticos

Los niveles elevados de lactato deshidrogenasa también se asociaron con peores resultados. [81] El uso de tabaco se asocia con un peor pronóstico para una persona, [11] y las personas que están casadas y viven juntas tienen un mejor pronóstico. [11] Las personas que son tratadas en un lugar con un mayor volumen de LMA tienen un mejor pronóstico que aquellas que son tratadas en aquellos en el cuartil más bajo. [11] Como con la mayoría de las formas de cáncer, el estado funcional (es decir, la condición física general y el nivel de actividad de la persona) también juega un papel importante en el pronóstico. [82]

En las personas en remisión después de la quimioterapia de inducción , las células leucémicas residuales ( enfermedad residual mínima ) se asocian con tasas de recaída más altas y una menor supervivencia. [83] Además, la presencia de células leucémicas específicas que son capaces de iniciar una recaída, la célula madre leucémica (un tipo de célula madre cancerosa ), se asocia con una supervivencia reducida y una mayor incidencia de recaída. [84]

Epidemiología

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer relativamente poco frecuente. En 2016, hubo 19 950 casos nuevos en los Estados Unidos. [85] En 2018, la LMA representó el 1,2 % de todas las muertes por cáncer en los Estados Unidos. [10]

La incidencia de la leucemia mieloide aguda aumenta con la edad y varía entre países. [11] La edad media en la que se diagnostica la leucemia mieloide aguda oscila entre 63 y 71 años en el Reino Unido, Canadá, Australia y Suecia, en comparación con los 40 a 45 años en la India, Brasil y Argelia. [11]

Según las estadísticas de 2002, la leucemia mieloide aguda representa aproximadamente el 90% de todas las leucemias agudas en adultos y es poco frecuente en niños. [86] Las leucemias agudas consisten en afecciones médicas graves relacionadas con un diagnóstico original de leucemia , donde las células sanguíneas anormales son células sanguíneas inmaduras ( blastos ). En su mayoría se clasifican en términos de células mieloides o células linfoides . [87]

Según los datos de la base de datos de uso público de las estadísticas sobre el cáncer de los Estados Unidos (USCS) para el período 2001-2017, la estimación para 2021 de nuevos casos de leucemia mieloide aguda (LMA) y leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la siguiente: [88]

  • Total estimado de casos de leucemia mieloide aguda: 20.240
  • Total estimado de casos de LLA: 5.690

Según estas estimaciones, la leucemia mieloide aguda representa aproximadamente el 78% del total de casos.

Se espera que la tasa de leucemia mieloide aguda relacionada con la terapia (LMA causada por quimioterapia previa) aumente con el aumento en el uso de quimioterapia, el envejecimiento de la población y más pacientes que sobreviven a su tratamiento de quimioterapia inicial; la enfermedad relacionada con la terapia representa poco menos del 10% de todos los casos de leucemia mieloide aguda. [89] La leucemia mieloide aguda es ligeramente más común en hombres, con una proporción hombre-mujer de 1,3:1 [90] a 1,4:1. [11] También se observa que la incidencia difiere según la etnia, siendo los caucásicos los que tienen incidencias registradas más altas y las incidencias registradas más bajas en los isleños del Pacífico y los nativos de Alaska. [11]

En el Reino Unido, la leucemia mieloide aguda representa el 31 % de todos los casos de leucemia, y alrededor de 3100 personas fueron diagnosticadas con la enfermedad cada año entre 2016 y 2018. [91]

Historia

Alfredo Velpeau

La primera descripción publicada de un caso de leucemia en la literatura médica data de 1827, cuando el médico francés Alfred-Armand-Louis-Marie Velpeau describió a un florista de 63 años que desarrolló una enfermedad caracterizada por fiebre, debilidad, cálculos urinarios y agrandamiento sustancial del hígado y el bazo . Velpeau notó que la sangre de esta persona tenía una consistencia "como de papilla", y especuló que la apariencia de la sangre se debía a los glóbulos blancos. [92] En 1845, el patólogo JH Bennett, con sede en Edimburgo , informó sobre una serie de personas que murieron con el bazo agrandado y cambios en los "colores y consistencias de su sangre". Utilizó el término "leucocitemia" para describir esta condición patológica. [93]

El término "leucemia" fue acuñado por Rudolf Virchow , el renombrado patólogo alemán , en 1856. Como pionero en el uso del microscopio óptico en patología, Virchow fue el primero en describir el exceso anormal de glóbulos blancos en personas con el síndrome clínico descrito por Velpeau y Bennett. Como Virchow no estaba seguro de la etiología del exceso de glóbulos blancos, utilizó el término puramente descriptivo "leucemia" (del griego: "sangre blanca") para referirse a la afección. [94]

Los avances en la comprensión de la leucemia mieloide aguda se produjeron rápidamente con el desarrollo de nuevas tecnologías. En 1877, Paul Ehrlich desarrolló una técnica de tinción de frotis de sangre que le permitió describir en detalle los glóbulos blancos normales y anormales. Wilhelm Ebstein introdujo el término "leucemia aguda" en 1889 para diferenciar las leucemias rápidamente progresivas y fatales de las leucemias crónicas más indolentes . [95] El término "mieloide" fue acuñado por Franz Ernst Christian Neumann en 1869, ya que fue el primero en reconocer que los glóbulos blancos se producían en la médula ósea ( griego : μυєλός , myelos , lit. ' médula (ósea) ' ) en lugar del bazo . La técnica del examen de la médula ósea para diagnosticar la leucemia fue descrita por primera vez en 1879 por Mosler. [96] Finalmente, en 1900, el mieloblasto , que es la célula maligna en la LMA, fue caracterizado por Otto Naegeli , quien dividió las leucemias en mieloides y linfocíticas. [97] [98] 

En 2008, la leucemia mieloide aguda se convirtió en el primer genoma de cáncer en ser secuenciado por completo . El ADN extraído de células leucémicas se comparó con el de piel no afectada. [99] Las células leucémicas contenían mutaciones adquiridas en varios genes que anteriormente no se habían asociado con la enfermedad.

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