Leucemia mieloblástica aguda con maduración

Leucemia mieloblástica aguda con maduración
Leucemia mieloide aguda con maduración. Frotis de médula ósea, tinción de Giemsa, 1000x.
Especialidad	Hematología , oncología

La leucemia mieloblástica aguda con maduración ( M2 ) es un subtipo de leucemia mieloide aguda (LMA). ^[1]

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un tipo de cáncer que afecta a las células sanguíneas que, con el tiempo, se transforman en glóbulos blancos no linfocitos. La enfermedad se origina en la médula ósea, la porción blanda interna de determinados huesos donde las células madre sanguíneas se transforman en linfocitos o, en esta afección en particular, en células mieloides. Esta enfermedad aguda impide que las células de la médula ósea maduren adecuadamente, lo que provoca una acumulación de células mieloblastas inmaduras en la médula ósea.

La leucemia mieloide aguda es más letal que la leucemia mieloide crónica, una enfermedad que afecta a las mismas células mieloides, pero a un ritmo diferente. Muchas de las células blásticas inmaduras en la leucemia mieloide aguda tienen una mayor pérdida de función y, por lo tanto, una mayor incapacidad para llevar a cabo funciones normales que las células mieloblastas inmaduras más desarrolladas en la leucemia mieloide crónica (O'Donnell et al. 2012). Aguda en la leucemia mieloide aguda significa que las cantidades de células blásticas están aumentando a un ritmo muy alto. Mieloide se refiere al tipo de glóbulos blancos que se ven afectados por la enfermedad.

La leucemia mieloide aguda es la leucemia aguda más frecuente que afecta a la población adulta. La tasa de supervivencia a los 5 años para este cáncer se sitúa en torno al 26 % (ACS, 2016).

La leucemia mieloblástica aguda M2 con maduración se refiere al subtipo de leucemia mieloide aguda que se caracteriza por las etapas de maduración del desarrollo de las células mieloides y la ubicación del gen AML1. Una de las características distintivas de la leucemia mieloide aguda del subtipo M2 es la formación de una proteína de fusión, AML1-ETO o RUNX1-RUNX1T1, debido a una translocación del cromosoma 8 al cromosoma 21 o t(8;21) (Miyoshi et al., 1991, Andrieu et al., 1996). Esta anomalía citogenética se ha encontrado en el 90% de la leucemia mieloblástica aguda M2; mientras que el otro 10% constituye una mezcla de leucemia mieloide aguda M1 y M4 (GFHC, 1990).

Otra translocación entre el cromosoma 6p23 y el cromosoma 9q34 también está asociada con el subtipo M2. La t(6;9) causa la formación de un oncogén de fusión formado por DEK (6p23) y CAN/NUP214 (9q34). Esta rara translocación tiene un pronóstico malo en comparación con la t(8;21) porque el 70% de los pacientes con leucemia mieloide aguda t(6;9) tienen la mutación FLT3-ITD (Schwartz et al., 1983, Kottaridis, 2001). La mutación FLT-ITD es una de las mutaciones más letales en la leucemia mieloide aguda (Chi et al., 2008).

La leucemia mieloblástica aguda M2 con maduración, según la clasificación del sistema FAB, constituye el 25% de los casos de LMA en adultos.

Este subtipo se caracteriza por una translocación de una parte del cromosoma 8 al cromosoma 21 , escrito como t(8;21). ^[2] En ambos lados del empalme, el ADN codifica diferentes proteínas, RUNX1 y ETO . Estas dos secuencias luego se transcriben y traducen en una sola proteína grande, "M2 AML", que permite que la célula se divida sin control, lo que conduce al cáncer.

La leucemia mieloide aguda es una enfermedad muy heterogénea, compuesta por una variedad de translocaciones y mutaciones. Sin embargo, una décima parte de todos los casos de leucemia mieloide aguda diagnosticados tienen la oncoproteína de fusión AML1-ETO debido a la translocación t(8;21). AML1 o RUNX1 es un factor de transcripción que se une al ADN y se encuentra en 21q22. ETO es una proteína con capacidades de represión transcripcional ubicada en 8q22.

Menos del 1% de los pacientes con leucemia mieloide aguda tienen la mutación t(6;9). La rara translocación causa la formación de la oncoproteína de fusión DEK-NUP214 (Huret, 2005). DEK funciona como un represor transcripcional al interferir con las histonas acetil transferasas, regulador de varias células madre, y activa la expresión génica en las células mieloides (Koleva et al., 2012). La proteína NUP214 está involucrada en la exportación de ARNm, así como en la localización de la membrana nuclear y el complejo de poro nuclear (Koser et al., 2011).

La oncoproteína de fusión involucra al gen AML1 (ahora conocido como RUNX1) y ETO (ahora conocido como RUNX1T1). AML1, ubicado en el 21q22, normalmente tiene la capacidad de activar la transcripción del gen ARF y ETO, ubicado en el 8q22, normalmente tiene la capacidad de reprimir la transcripción. La proteína de fusión AML1-ETO se encuentra comúnmente en pacientes con leucemia mieloide aguda. p14 ^ARF es un supresor tumoral bien conocido que actúa como red de seguridad cuando se inhiben las funciones del supresor tumoral p53. Muchos cánceres reconocen el potencial del supresor tumoral p14 ^ARF para bloquear el crecimiento celular, por lo que comúnmente se muta o inhibe en las células cancerosas. El AML1-ETO es incapaz de la transcripción de p14 ^ARF ya que la proteína de fusión asumió la participación de AML1 en la expresión del gen ARF y la represión de la transcripción de ETO. La señalización Akt/PKB es una vía que favorece la supervivencia y el crecimiento. Al activar Mdm2, la vía de transducción de señales desencadenará los efectos antiapoptóticos posteriores de Mdm2. Sin p14 ^ARF para regular e inhibir Mdm2, habrá un mayor nivel de supresión de p53. Mdm2 es un protooncogén que antagoniza directamente p53 a ubiquitinación (Figura 1). La proteína p53 es conocida como el "guardián del genoma" debido a su capacidad para inducir enzimas de reparación del ADN y regular los avances del ciclo celular. La regulación negativa de p53 por Mdm2 conduciría a un crecimiento proliferativo descontrolado. La consecuencia directa de tener la proteína de fusión, AML1-ETO, es la falta de regulación de p53 en células preleucémicas. Por lo tanto, hay un mayor número de células inmaduras que son incapaces de llevar a cabo la función normal, lo que es esencialmente cáncer (Faderi et al., 2000, Song et al. 2005, Weinberg, 2014).

La autofagia es una vía innata que se utiliza para la degradación de componentes celulares (Kobayashi, 2015). En estudios recientes, los científicos reconocen la importancia de la autofagia como una posible respuesta antiapoptótica a los tratamientos contra el cáncer, así como un posible mecanismo para deshacerse de proteínas de fusión indeseables como AML1-ETO. En un estudio de 2013, los científicos demostraron que la degradación de la oncoproteína de fusión AML1-ETO no está mediada por la autofagia a través de un conjunto de ensayos de dosificación de fármacos que prueban los niveles de expresión de la proteína AML1-ETO. La línea celular de leucemia mieloide aguda Kasumi-1 fue seleccionada para el experimento debido a sus características positivas para AML1-ETO. Estas células fueron tratadas con concentraciones crecientes de cada inhibidor de la histona desacetilasa: ácido valproico (VPA) (fármaco epiléptico y bipolar) o vorinostat (fármaco para el linfoma cutáneo de células T), que se sabe que inducen la autofagia asociada con la pérdida de la proteína de fusión. Los dos inhibidores se añadieron a la línea celular en dosis de 0, 0,38 uM, 0,74 uM y 1,5 uM. A continuación, los lisados ​​celulares se trataron con inhibidores de la autofagia Baf o CQ, o control. A través de inmunotransferencia, no se observa reducción de AML1-ETO en las diferentes concentraciones de VPA o vorinostat. Los resultados indican que la degradación de AML1-ETO no está mediada por la autofagia, pero se observa una autofagia prosupervivencia en las células leucémicas (Torgersen et al., 2013). Por tanto, una inhibición de la autofagia sería un método de tratamiento viable para la leucemia mieloide aguda del subtipo M2.

La primera señal de alarma que indica la presencia de leucemia mieloblástica aguda M2 con maduración es la proporción desequilibrada de glóbulos blancos y glóbulos rojos. La leucemia se diagnostica inicialmente mediante un frotis de sangre periférica, un procedimiento que se utiliza para comprobar el recuento y la forma de las células. A continuación, se realizará una aspiración y una biopsia de médula ósea para recoger y observar el hueso, la médula ósea y la sangre con un microscopio. Los ensayos citogenéticos, como la hibridación in situ con fluorescencia (FISH), ayudarían a evaluar la estructura y la función de los cromosomas de la célula.

Los criterios para que un caso de leucemia mieloide aguda se incluya en el subtipo M2 son los siguientes: más del 20 % de las células no eritroides en la sangre periférica o la médula ósea son mieloblastos; los precursores monocíticos son <20 % en la médula ósea y los granulocitos son más del 10 % de las células (Mihova, 2013).

En general, la leucemia mieloide aguda se trata con quimioterapia que consta de una fase de inducción y una fase de consolidación (Dohner et al., 2009). Los pacientes también pueden considerar el trasplante de células madre hematopoyéticas como un segundo modo de abordar el cáncer. La investigación más novedosa se está realizando en inhibidores de la tirosina quinasa; sin embargo, la investigación del tratamiento de la leucemia mieloide aguda M2 involucra moléculas que inhiben la oncoproteína de fusión AML1-ETO. Por lo tanto, en términos de leucemia mieloide aguda de subtipo M2, el objetivo más destacado es la proteína de fusión anormal AML1-ETO. De manera similar, la leucemia mieloide crónica (LMC) es comparable a la leucemia mieloide aguda M2 porque también forma una oncoproteína de fusión: BCR-Abl. El inhibidor de la tirosina quinasa desarrollado, el mesilato de imatinib, ha tenido un tremendo efecto en detener la progresión del cáncer en la mayoría de los pacientes con leucemia mieloide crónica. BCR-Abl es constitutivamente activo debido a la translocación cromosómica; Por lo tanto, sobrefosforila la tirosina quinasa. El mesilato de imatinib bloquea la actividad de BCR-Abl al bloquear el dominio quinasa activo (Fava et al., 2011).

El celastrol es un compuesto extraído de Tripterygium wilfordii que tiene propiedades anticancerígenas. Se ha descubierto que inhibe la proliferación celular mediante la regulación negativa de la oncoproteína de fusión AML1-ETO. El celastrol inhibe la oncoproteína de fusión al inducir la inestabilidad mitocondrial e iniciar la actividad de la caspasa. La disminución de AML1-ETO también da lugar a niveles más bajos de las quinasas C-KIT, Akt/PKB, STAT3 y Erk1/2, todas ellas implicadas en la señalización celular y la transcripción génica. ^[3]

Los inhibidores de la histona desacetilasa, como el ácido valproico (VPA), el vorinostat y el ácido retinoico all-trans (ATRA), son eficaces para tratar la leucemia mieloide aguda con la proteína de fusión AML1-ETO. Se sabe que los inhibidores de HDAC inducen la apoptosis a través de la acumulación de daño en el ADN, la inhibición de la reparación del ADN y la activación de las caspasas. Estos inhibidores son especialmente sensibles a las proteínas de fusión. Se ha demostrado que el vorinostat causa una mayor acumulación de daño en el ADN en las células que expresan la proteína de fusión y está directamente relacionado con la reducción de las enzimas de reparación del ADN (García et al., 2008). La romidepsina, un fármaco en ensayos clínicos de fase dos, ha demostrado una mayor eficacia en pacientes con leucemia por proteína de fusión AML1-ETO (Odenike et al., 2008). Aunque muchas evaluaciones clínicas han demostrado que los inhibidores de HDAC tienen un efecto prometedor en la leucemia mieloide aguda del subtipo M2, no han sido aprobados como tratamiento oficial.

En la leucemia mieloide aguda t(6;9), la proteína FLT3-ITD y la proteína DEK-NUP214 son objetivos potenciales para el tratamiento. El sorafenib es un inhibidor de la cinasa que se utiliza como tratamiento para el cáncer de riñón y de hígado. El inhibidor de la cinasa bloquea la serina-treonina cinasa RAF-1, así como la proteína FLT-ITD (Kindler, 2010). Se ha demostrado que el fármaco es eficaz para reducir la sobreexpresión de FLT3-ITD (Metzelder et al., 2009). En pacientes con DEK-NUP214, se descubrió que la oncoproteína de fusión provocó una regulación positiva de mTORC1 (Sanden et al., 2013). Por lo tanto, un inhibidor de mTORC podría ser un tratamiento potencial.

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