Enfermedad mínima residual

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La enfermedad residual mínima (ERM), también conocida como enfermedad residual molecular , es el nombre que se le da a una pequeña cantidad de células cancerosas que permanecen en una persona durante o después del tratamiento cuando el paciente está en remisión (sin síntomas ni signos de la enfermedad). Se están desarrollando o están disponibles pruebas moleculares sensibles para detectar la ERM. Estas pueden medir niveles minúsculos de células cancerosas en muestras de tejido, a veces tan bajos como una célula cancerosa en un millón de células normales, ya sea utilizando ADN , ARN o proteínas .

La detección de la enfermedad residual mínima está fuertemente asociada con la recurrencia del cáncer. A menudo, con un tiempo de anticipación de meses en comparación con otras formas de evidencia clínica. ^{[1] [2]}

Las pruebas son mínimamente invasivas (implican una simple extracción de sangre). El seguimiento se realiza cada tres a seis meses. ^[3] El seguimiento de la enfermedad mínimamente invasiva puede realizarse como parte de una investigación o de ensayos clínicos, y algunos han sido aceptados para el uso clínico de rutina. La enfermedad mínimamente invasiva es una forma de biopsia líquida , que tiene otras aplicaciones, como las pruebas de detección de múltiples cánceres . ^[4]

Las pruebas moleculares que descubren una enfermedad residual mínima son útiles para orientar el tratamiento y controlar o prevenir las recaídas.

La MRD se describió originalmente en cánceres hematológicos como la leucemia mieloide aguda en adultos . ^{[5] [6]} Posteriormente, la investigación sobre la MRD se ha ampliado a otras neoplasias hematológicas como el mieloma múltiple, ^[7] así como a tumores sólidos.

En el caso de la leucemia, una anomalía genética en una sola célula puede provocar que ésta se multiplique rápidamente, lo que lleva a la proliferación de tipos específicos de células en la sangre. Los síntomas no aparecen hasta que la enfermedad está avanzada y hay 1 kg o un billón de células leucémicas en el cuerpo. ^{[ cita requerida ]}

El tratamiento inicial con, por ejemplo, inhibidores de BCL2 , inhibidores de FLT3 o inhibidores de IDH1/2 ^[8] puede matar las células leucémicas. Sin embargo, los clones preleucémicos pueden sobrevivir al tratamiento y persistir en frecuencias inferiores al 0,1 % en la médula ósea durante meses o años. ^[8]

Esta enfermedad residual mínima se puede identificar mediante pruebas moleculares sensibles, como la secuenciación del ADN, pero no mediante otros métodos, como la observación de las células bajo un microscopio. De ahí el nombre alternativo de enfermedad residual molecular.

En el tratamiento del cáncer, la prueba de MRD tiene varias funciones importantes:

• determinar si el tratamiento ha erradicado el cáncer o si quedan rastros
• Monitorizar el estado de remisión del paciente, así como detectar la recurrencia del cáncer.
• Comparando la eficacia de diferentes tratamientos
• ayudar a los pacientes y a los médicos a tomar decisiones ^[9] sobre si
  • iniciar un nuevo régimen de tratamiento
  • Detener o pausar un régimen actual
  • reanudar un régimen anterior

Las pruebas de ADN se basan en la detección de ADN tumoral circulante en la sangre que contiene secuencias de ADN específicas del cáncer. Las técnicas modernas utilizan la secuenciación de última generación para detectar la enfermedad residual mínima. El método de detección puede ser "informado por el tumor", utilizando información sobre la mutación obtenida de la secuenciación de muestras de biopsia de tejido tumoral de un individuo antes de la posterior monitorización de la enfermedad residual mínima. ^[3] O pueden ser "agnósticos al tumor", también conocidos como "sin tumor" o "no informados sobre el tumor", utilizando un panel fijo de mutaciones impulsoras del cáncer conocidas. El enfoque agnóstico al tumor se elige cuando no se dispone de información sobre la mutación del tejido tumoral primario de un individuo. ^[3]

El enfoque basado en el tumor es una forma de medicina personalizada . Normalmente, se eligen decenas o cientos de mutaciones para el seguimiento de la enfermedad residual mínima, y ​​estas pruebas pueden tener un límite de detección del 0,001 %, o una célula en 100 000. ^[3] Las secuencias de ADN elegidas en este enfoque pueden contribuir a la génesis del cáncer, o simplemente pueden estar vinculadas a él (es decir, una mutación que es portada por las células cancerosas, pero que no es un impulsor de la carcinogénesis).

Los marcadores utilizados para las pruebas basadas en ADN pueden ser polimorfismos de un solo nucleótido o translocaciones cromosómicas . En el caso de la leucemia, pueden ser t(14;18) que involucra a BCL2 y t(11;14) que involucra a BCL1 ( CCND1 ). Otros métodos para la detección de MRD incluyen microsatélites , inmunoglobulina y receptores de células T.

Estas pruebas se basan en la detección de una secuencia de ARN específica del cáncer. Generalmente, esto se logra mediante el uso de la transcripción inversa del ARN seguida de una reacción en cadena de la polimerasa. Las pruebas basadas en ARN se utilizan normalmente cuando una prueba de ADN no es práctica. Por ejemplo, la translocación t(9;22) BCR-ABL puede ocurrir en una gran longitud del cromosoma, lo que hace que las pruebas basadas en ADN sean difíciles e ineficientes. Sin embargo, el ARN es un objetivo mucho menos estable para el diagnóstico que el ADN y requiere un manejo y procesamiento cuidadosos.

Los marcadores utilizados para las pruebas basadas en ARN son casi exclusivamente translocaciones cromosómicas como t(9;22) BCR-ABL , t(15;17) PML-RARA y t(12;21) ETV6 -RUNX1 ( TEL-AML1 ).

La detección de enfermedad residual mínima específica del paciente mediante inmunoglobulina (IG) o receptores de células T (TCR) está ganando popularidad como una forma de medir la enfermedad residual mínima en leucemias que no contienen una translocación cromosómica u otro marcador específico de la leucemia. En este caso, el clon de IG o TCR específico de la leucemia se amplifica mediante PCR y se secuencia la región variable de la IG o TCR. A partir de esta secuencia, se diseñan cebadores de PCR que solo amplificarán el clon leucémico específico del paciente.

Tanto las pruebas basadas en ADN como en ARN requieren que un patólogo examine la médula ósea para determinar qué secuencia específica de leucemia se debe buscar. Una vez que se determina el objetivo, se obtiene una muestra de sangre o médula ósea, se extrae el ácido nucleico y se analiza la muestra para determinar la secuencia leucémica. Estas pruebas son muy específicas y detectan células leucémicas en niveles de hasta una célula por millón, aunque el límite que se alcanza normalmente es de una por 10.000 a una por 100.000 células. A modo de comparación, el límite de lo que se puede detectar mediante exámenes morfológicos tradicionales con un microscopio es de aproximadamente una célula por 100.

Las pruebas inmunológicas de las leucemias utilizan proteínas en la superficie de las células. Los glóbulos blancos (GB) pueden mostrar una variedad de proteínas en la superficie según el tipo de GB. Las células leucémicas a menudo muestran combinaciones bastante inusuales y únicas (fenotipo leucémico) de estas proteínas de la superficie celular. Estas proteínas se pueden teñir con anticuerpos marcados con un colorante fluorescente y detectarse mediante citometría de flujo . El límite de detección de las pruebas inmunológicas es generalmente de una en 10.000 células y no se pueden utilizar en leucemias que no tienen un fenotipo leucémico identificable y estable.

Objetivos: t(9;22) BCR-ABL , t(12;21) ETV6-RUNX1 ( TEL-AML1 ), ensayos específicos del paciente para genes de receptores de células T e inmunoglobulinas

Usos: La detección de la enfermedad residual mínima por translocación cromosómica se utiliza ampliamente como práctica clínica estándar. Los ensayos específicos para cada paciente están ganando aceptación, pero todavía se utilizan generalmente solo en protocolos de investigación.

Objetivos: t(15;17) PML-RARA , t(8;21) AML1- RUNX1 T1 ( AML-ETO ), inv(16), BCL2 , FLT3 , IDH1/2 , NPM1 . ^[8]

Usos: La detección de MRD de translocación cromosómica se utiliza ampliamente como práctica clínica estándar.

Objetivos: Proteínas de superficie celular, ensayos específicos del paciente para inmunoglobulina y genes del receptor de células T

Usos: Los métodos inmunológicos se están utilizando cada vez más a medida que se utilizan citómetros de flujo más avanzados para pruebas clínicas. Los ensayos específicos para pacientes todavía se utilizan generalmente solo en protocolos de investigación.

Objetivo: t(9;22) BCR-ABL

Usos: La detección de MRD de t(9;22) se considera el estándar de atención para todos los pacientes con LMC y es extremadamente valiosa para los pacientes que reciben tratamiento con mesilato de imatinib (Gleevec/Glivec).

Objetivos: t(14;18) IgH/ BCL2 , ensayos específicos del paciente para genes del receptor de inmunoglobulina y de células T.

Usos: La t(14;18) se utiliza habitualmente para la detección de enfermedad residual mínima. Los ensayos específicos para cada paciente todavía se suelen utilizar solo en protocolos de investigación.

Objetivos: t(11;14) IgH/ CCND1 (IgH/ BCL1 ), ensayos específicos del paciente para genes de inmunoglobulina y receptor de células T

Usos: El t(11;14) se utiliza habitualmente para la detección de la enfermedad residual mínima, pero el ensayo solo puede detectar de forma fiable entre el 40 y el 60 % de las translocaciones del t(11;14). Los ensayos específicos para cada paciente todavía se suelen utilizar solo en protocolos de investigación.

Objetivos: niveles de proteína M en sangre, ensayos específicos del paciente para genes de receptores de inmunoglobulina y células T (los altos niveles de hipermutación somática a menudo impiden que este ensayo funcione de manera confiable).

Usos: La determinación del nivel de proteína M en sangre es un estándar de atención y se utiliza en casi todos los pacientes con mieloma múltiple. Los análisis específicos para cada paciente todavía se utilizan generalmente solo en protocolos de investigación.

Investigación sobre la detección de MRD en varios tumores sólidos como el de mama, ^{[1] [10]} colorrectal, ^{[2] [9] [11]} cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), ^{[11] [12]} próstata, ^[10] melanoma, ^[10] vejiga, ^[2] y cáncer de páncreas. ^[2]

Una nueva investigación utiliza la secuenciación del genoma completo y la inteligencia artificial para detectar MRD en múltiples tumores sólidos. ^[13]

El cáncer podría potencialmente ser monitoreado de manera similar en animales no humanos, sin embargo, hasta la fecha no existe evidencia conocida de tales aplicaciones veterinarias.

En algunos casos, el nivel de enfermedad residual mínima en un momento determinado del tratamiento es una guía útil para el pronóstico del paciente. Por ejemplo, en el caso de la leucemia infantil, los médicos tradicionalmente toman una muestra de médula ósea después de cinco semanas y evalúan el nivel de leucemia en ella. Incluso con un microscopio, pudieron identificar algunos pacientes cuya enfermedad no se había curado y esos pacientes recibieron un tratamiento diferente. Las pruebas de enfermedad residual mínima también aprovechan este tiempo, pero son mucho más sensibles.

En el estudio de pacientes anteriores, los pacientes con niveles elevados en esta etapa (en este caso, "alto" significa a menudo leucemia de más de 1 célula por cada 1.000) corrían riesgo de recaída. Los pacientes con niveles inferiores a 1 por cada 100.000 tenían muy pocas probabilidades de recaer. Entre los que se encontraban en un punto intermedio, algunos recaían. Esto llevó a la idea de que las pruebas de EMR podían predecir el resultado, y ahora se ha demostrado. El siguiente paso es si, una vez identificado un paciente al que el tratamiento estándar deja en alto riesgo, existen diferentes tratamientos que se le podrían ofrecer para reducir ese riesgo. Varios ensayos clínicos están investigando esto.

Otros grupos de investigación han analizado otros momentos del tratamiento (por ejemplo, 3 meses, 6 meses, un año o el final del tratamiento actual (dos años)) y estos también pueden predecir el resultado.

También hay algunos estudios científicos que muestran que el nivel de MRD después del trasplante de médula ósea muestra el riesgo de recaída.

Otro posible uso es identificar si alguien comienza a recaer, o cuándo, de forma temprana, antes de que los síntomas regresen. Esto significaría muestras de sangre o médula ósea regulares. Esto se está explorando principalmente en la leucemia mieloide crónica (LMC), donde se puede estudiar la leucemia en sangre, que es más fácil de tomar regularmente que la médula ósea. Las pruebas moleculares pueden mostrar que los niveles tumorales comienzan a aumentar, muy temprano, posiblemente meses antes de que los síntomas reaparezcan. Comenzar el tratamiento temprano podría ser útil: el paciente estará más sano; habrá menos células leucémicas que tratar; las células pueden ser susceptibles al tratamiento, ya que en el momento de la recaída clínica a menudo se han vuelto más resistentes a los medicamentos utilizados.

Todo este ámbito se enmarca en la individualización del tratamiento o, si se prefiere, en la identificación de los factores de riesgo. En la actualidad, la mayoría de los pacientes reciben el mismo tratamiento, pero la leucemia es una enfermedad muy variable y es probable que cada paciente tenga necesidades de tratamiento muy diferentes para erradicarla.

Por ejemplo, el tratamiento de inducción inicial de cinco semanas puede eliminar rápidamente la enfermedad en algunos pacientes, mientras que en otros el mismo tratamiento puede dejar cantidades significativas de la enfermedad. Medir el nivel de enfermedad mínimamente invasiva ayuda a los médicos a decidir qué pacientes necesitan qué. En otras palabras, identifica los riesgos individuales de recaída de los pacientes y, en teoría, puede permitirles recibir el tratamiento justo en la cantidad necesaria para prevenirla.

Sin información sobre la enfermedad residual mínima, los médicos no pueden hacer nada más que administrar el mismo tratamiento a todos los pacientes. Saben que será insuficiente para algunos y excesivo para otros, pero no pueden hacer mucho más, ya que no es posible determinar quién necesita qué. La identificación de los factores de riesgo, para ayudar a individualizar el tratamiento, es un campo amplio en la medicina.

En general, el enfoque consiste en lograr primero la remisión del cáncer (ausencia de síntomas) y luego tratar de erradicar las células restantes (MRD). A menudo, los tratamientos necesarios para erradicar la MRD difieren de los utilizados inicialmente. Este es un área de mucha investigación.

Parece una idea sensata intentar reducir o erradicar la enfermedad residual mínima. Lo que se necesita es evidencia sobre cuál es el mejor método y qué tan bien funciona. Esto está surgiendo. Los tratamientos que se dirigen específicamente a la enfermedad residual mínima pueden incluir:

• Tratamiento convencional intensivo con más fármacos o una combinación diferente de fármacos.
• Trasplante de células madre, por ejemplo, trasplante de médula ósea. Esto permite administrar una quimioterapia más intensiva y, además, la médula ósea trasplantada puede ayudar a erradicar la enfermedad residual mínima.
• inmunoterapia
• Monitorizar atentamente al paciente para detectar signos tempranos de recaída. Este es un área de investigación activa en varios países.
• Tratamiento con anticuerpos monoclonales que atacan las células cancerosas
• vacunas contra el cáncer

Es importante que los médicos que interpretan las pruebas basen sus afirmaciones en evidencia científica. Si uno va al hospital y se hace una prueba de algo (por ejemplo, un hemograma), la mayoría de las pruebas se utilizan a menudo y se han realizado miles o millones de veces antes, en muchas personas diferentes. Los médicos que leen los resultados de las pruebas tienen un gran conjunto de evidencias para interpretar lo que significan los resultados. En cambio, las pruebas de EMR son nuevas y las enfermedades son poco comunes. Las pruebas se han realizado en relativamente pocas personas. En consecuencia, hay menos evidencia disponible para orientar a los médicos a la hora de interpretar las pruebas o basar las decisiones de tratamiento en ellas. En términos sencillos, esto significa que es probable que los médicos sean muy cautelosos y confíen más en otras pruebas que conocen y en las que confían que en estas, al menos en la actualidad, mientras se acumulan evidencias.

Existen controversias sobre los mejores momentos para realizar la prueba y el mejor método de prueba que se debe utilizar. Existen enfoques nacionales e internacionales para estandarizarlos. En el caso de la leucemia infantil y la leucemia mieloide crónica, parece estar surgiendo un consenso.

También existe controversia sobre si la enfermedad residual mínima es siempre mala y provoca inevitablemente recaídas, o si a veces los niveles bajos son "seguros" y no vuelven a crecer. Generalmente se supone que las células cancerosas crecen inevitablemente y que, si están presentes, la enfermedad suele desarrollarse. Pero hay algunas pruebas de estudios en animales de que las células leucémicas pueden permanecer latentes durante años en el cuerpo y no volver a crecer. Por esta razón, es posible que el objetivo del tratamiento de la enfermedad residual mínima sea reducirla a un nivel "seguro", no erradicarla por completo.

Algunos tipos de leucemia son difíciles de tratar. En estos casos, no está claro cómo ayudarían las pruebas de EMR. Es posible que los pacientes no respondan bien al tratamiento actual, pero a veces no está claro qué otro tratamiento, si es que hay alguno, podría ser mejor. Por lo tanto, se argumenta que, como la prueba no es necesaria (puede implicar un procedimiento adicional para el paciente y no aportará información útil sobre el tratamiento), no es necesaria.

Actualmente, la mayoría de las pruebas de EMR se realizan durante ensayos clínicos. Las pruebas son especializadas, por lo que las muestras suelen enviarse a un laboratorio de referencia central en cada región o país. Las pruebas no se realizan en la mayoría de los laboratorios de diagnóstico de rutina, ya que tienden a ser complejas y también se utilizarían con relativa poca frecuencia. ^{[ cita requerida ]}

Las pruebas de MRD son técnicamente exigentes y consumen mucho tiempo; las pruebas son caras, por lo que generalmente solo están disponibles a través de centros especializados, como parte de ensayos clínicos. ^{[ cita requerida ]}

A diferencia de las pruebas clínicas, que se han realizado millones de veces y se pueden utilizar para orientar el tratamiento, las pruebas de EMR son nuevas y se han realizado en relativamente pocas personas (unos pocos miles como máximo). Los investigadores y los médicos todavía están creando la base de datos de conocimientos necesaria para mostrar qué significan las pruebas de EMR, aunque es probable que esto cambie en el futuro a medida que las pruebas se vuelvan más rutinarias. ^{[ cita requerida ]}

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