Agente antineoplásico alquilante

Un agente antineoplásico alquilante es un agente alquilante utilizado en el tratamiento del cáncer que une un grupo alquilo (C _n H _2n+1 ) al ADN . ^[1]

Dado que las células cancerosas , en general, proliferan más rápido y con menos capacidad de corrección de errores que las células sanas, las células cancerosas son más sensibles a los daños en el ADN, como por ejemplo a los alquilantes. Los agentes alquilantes se utilizan para tratar varios tipos de cáncer. Sin embargo, también son tóxicos para las células normales ( citotóxicos ), en particular las células que se dividen con frecuencia , como las del tracto gastrointestinal, la médula ósea, los testículos y los ovarios, lo que puede provocar la pérdida de la fertilidad. La mayoría de los agentes alquilantes también son cancerígenos .

Antes de su uso en quimioterapia, los agentes alquilantes eran más conocidos por su uso como mostaza de azufre ("gas mostaza") y armas químicas relacionadas en la Primera Guerra Mundial . Las mostazas nitrogenadas fueron los primeros agentes alquilantes utilizados médicamente, así como las primeras quimioterapias modernas contra el cáncer. Goodman, Gilman y otros comenzaron a estudiar las mostazas nitrogenadas en Yale en 1942 y, después de las respuestas a veces dramáticas pero altamente variables de los tumores experimentales en ratones al tratamiento, estos agentes se probaron por primera vez en humanos a fines de ese año. El uso de clorhidrato de metil-bis (beta-cloroetil) amina ( mecloretamina , mustina) y clorhidrato de tris (beta-cloroetil) amina para el linfosarcoma de la enfermedad de Hodgkin, la leucemia y otras neoplasias malignas resultó en una disolución sorprendente pero temporal de las masas tumorales. Debido al secreto que rodeó al programa de gas de guerra, estos resultados no se publicaron hasta 1946. ^[2] Estas publicaciones estimularon un rápido avance en el campo previamente inexistente de la quimioterapia contra el cáncer, y durante las dos décadas siguientes se descubrió una gran cantidad de nuevos agentes alquilantes con efecto terapéutico. ^[3]

Un mito común sostiene que Goodman y Gilman se sintieron impulsados ​​a estudiar las mostazas nitrogenadas como un posible tratamiento para el cáncer después de un incidente en Bari, Italia , en 1943 , donde los sobrevivientes expuestos al gas mostaza sufrieron leucopenia . De hecho, los ensayos con animales y humanos habían comenzado el año anterior, Gilman no menciona tal episodio en su relato de los primeros ensayos con mostazas nitrogenadas, ^[4] y los efectos supresores de la médula ósea del gas mostaza se conocían desde el final de la Primera Guerra Mundial. ^[3]

Algunos agentes alquilantes son activos en las condiciones presentes en las células; y el mismo mecanismo que los hace tóxicos permite que se los utilice como fármacos contra el cáncer. Detienen el crecimiento tumoral al entrecruzar las nucleobases de guanina en las cadenas de doble hélice del ADN , atacando directamente al ADN. Esto hace que las cadenas no puedan desenrollarse y separarse. Como esto es necesario en la replicación del ADN, las células ya no pueden dividirse. Estos fármacos actúan de forma inespecífica. Los agentes alquilantes electrofílicos como las mostazas nitrogenadas, los metanosulfonatos y los cisplatinos tienden a actuar de esta manera para producir una variedad de productos de daño al ADN, como monoalquilación y dialquilación, entrecruzamientos inter e intracatenarios y entrecruzamientos ADN-proteína. ^[5]

Algunas de las sustancias requieren conversión en sustancias activas in vivo (por ejemplo, ciclofosfamida ).

La ciclofosfamida es una de las sustancias inmunosupresoras más potentes. En dosis pequeñas, es muy eficaz en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico , anemia hemolítica autoinmune , granulomatosis con poliangeítis y otras enfermedades autoinmunes . En dosis altas causa pancitopenia y cistitis hemorrágica .

Los agentes dialquilantes pueden reaccionar con dos residuos de 7-N-guanina diferentes y, si estos se encuentran en cadenas de ADN diferentes, el resultado es la reticulación de las cadenas de ADN, lo que impide el desenrollado de la doble hélice del ADN. Si los dos residuos de guanina se encuentran en la misma cadena, el resultado se denomina unión de lapa de la molécula del fármaco al ADN. El busulfán es un ejemplo de agente dialquilante: es el diéster metanosulfonato de 1,4-butanodiol . El metanosulfonato puede eliminarse como grupo saliente . Ambos extremos de la molécula pueden ser atacados por bases de ADN , lo que produce una reticulación de butileno entre dos bases diferentes.

Los agentes monoalquilantes sólo pueden reaccionar con un 7-N de guanina.

La unión de lapas y la monoalquilación no impiden la separación de las dos cadenas de ADN de la doble hélice, pero sí impiden que las enzimas vitales para el procesamiento del ADN accedan al ADN. El resultado final es la inhibición del crecimiento celular o la estimulación de la apoptosis , el suicidio celular.

En el Sistema de Clasificación Química Terapéutica Anatómica , los agentes alquilantes se clasifican bajo L01A .

Muchos de estos agentes se conocen como "agentes alquilantes clásicos". Éstos incluyen grupos alquilo verdaderos y se conocen desde hace más tiempo que algunos de los otros agentes alquilantes. Algunos ejemplos son el melfalán y el clorambucilo . ^[6]

Los tres grupos siguientes casi siempre se consideran "clásicos".

• Mostazas nitrogenadas ^[7]
  • Ciclofosfamida : el agente alquilante más utilizado en la actualidad
  • Clormetina, también conocida como mecloretamina o mustina (HN2), el primer agente alquilante en recibir aprobación regulatoria
  • Uramustina o mostaza de uracilo
  • Melfalán
  • Clorambucilo
  • Ifosfamida
  • Bendamustina
• Nitrosureas
  • Carmustina
  • Lomustina
  • Estreptozocina
• Alquil sulfonatos
  • Busulfán

Los fármacos quimioterapéuticos a base de platino (denominados análogos del platino) actúan de manera similar. Estos agentes no tienen un grupo alquilo , pero sin embargo dañan el ADN. ^[8] Se coordinan permanentemente con el ADN para interferir en su reparación, por lo que a veces se los describe como "similares a los alquilantes".

• Platino ^[7]
  • Cisplatino
  • Carboplatino
  • Dicicloplatino
  • Eptaplatino
  • Lobaplatino
  • Miriplatino
  • Nedaplatino
  • Oxaliplatino
  • Picoplatino
  • Satraplatino
  • Tetranitrato de triplatino

Estos agentes también se unen al N7 de la guanina.

A veces se describe a ciertos agentes alquilantes como "no clásicos". No hay un consenso absoluto sobre qué productos se incluyen en esta categoría, pero, en general, incluyen:

• Procarbazina ^[9]
• Altretamina ^[10]
• Algunas fuentes excluyen explícitamente los triazenos ( dacarbazina , mitozolomida , temozolomida ) de la categoría no clásica. ^[11] Sin embargo, otras fuentes enumeran a la dacarbazina como no clásica, ^[12] y algunas incluyen la temozolomida . ^[13]
• Los agentes de platino también se describen a veces como no clásicos. ^[14]

Los agentes antineoplásicos alquilantes tienen limitaciones. Se ha descubierto que su funcionalidad es limitada cuando están en presencia de la enzima reparadora del ADN O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT). La reticulación del ADN bicatenario por agentes alquilantes se ve inhibida por el mecanismo de reparación del ADN celular, MGMT. Si la región promotora de MGMT está metilada, las células ya no producen MGMT y, por lo tanto, responden mejor a los agentes alquilantes. La metilación del promotor de MGMT en los gliomas es un predictor útil de la respuesta de los tumores a los agentes alquilantes. ^[15]

• Lista de agentes antineoplásicos citostáticos hormonales

• Página de la Universidad de Nebraska sobre fármacos alquilantes
• Agentes alquilantes+antineoplásicos en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Manual de tratamiento del cáncer: principios de la farmacoterapia oncológica Archivado el 15 de mayo de 2009 en Wayback Machine