CD135
Proteína que se encuentra en los humanos
FLT3
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasFLT3 , CD135, FLK-2, FLK2, STK1, tirosina quinasa 3 relacionada con fms, tirosina quinasa 3 del receptor relacionado con fms
Identificaciones externasOMIM : 136351; MGI : 95559; HomoloGene : 3040; Tarjetas genéticas : FLT3; OMA :FLT3 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

2322

14255

Conjunto

ENSG00000122025

ENSMUSG00000042817

Protección unificada

P36888

Q00342

RefSeq (ARNm)

NM_004119

Número nuevo_010229

RefSeq (proteína)

NP_004110

NP_034359

Ubicación (UCSC)Crónicas 13:28 – 28.1 MbCrónica 5: 147.27 – 147.34 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El antígeno de grupo de diferenciación 135 ( CD135 ), también conocido como fms como tirosina quinasa 3 ( FLT-3 , donde fms significa "sarcoma de McDonough felino"), tirosina-proteína quinasa de tipo receptor FLT3 o quinasa hepática fetal-2 (Flk2), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen FLT3 . FLT3 es un receptor de citocinas que pertenece a la clase III de receptores de tirosina quinasas. CD135 es el receptor del ligando Flt3 de citocinas (FLT3L).

Se expresa en la superficie de muchas células progenitoras hematopoyéticas . La señalización de FLT3 es importante para el desarrollo normal de las células madre hematopoyéticas y las células progenitoras.

El gen FLT3 es uno de los genes que mutan con mayor frecuencia en la leucemia mieloide aguda (LMA). [5] Se han descrito niveles elevados de FLT3 de tipo salvaje en las células blásticas de algunos pacientes con LMA sin mutaciones de FLT3. Estos niveles elevados pueden estar asociados a un peor pronóstico.

Estructura

El FLT3 se compone de cinco dominios extracelulares similares a inmunoglobulinas , un dominio extracelular, un dominio transmembrana, un dominio yuxtamembrana y un dominio tirosina-quinasa que consta de 2 lóbulos que están conectados por un inserto de tirosina-quinasa. El FLT3 citoplasmático sufre glicosilación , lo que promueve la localización del receptor en la membrana. [6]

Función

CD135 es un receptor de tirosina quinasa de clase III . Cuando este receptor se une a FLT3L, se forma un complejo ternario en el que dos moléculas de FLT3 están unidas por una FLT3L (homodimérico). [7] La ​​formación de dicho complejo acerca los dos dominios intracelulares entre sí, lo que provoca la transfosforilación inicial de cada dominio de quinasa. Este evento de fosforilación inicial activa aún más la actividad intrínseca de la tirosina quinasa, que a su vez fosforila y activa las moléculas de transducción de señales que propagan la señal en la célula. La señalización a través de CD135 desempeña un papel en la supervivencia, proliferación y diferenciación celular. CD135 es importante para el desarrollo de los linfocitos ( células B y células T ).

Dos citocinas que modulan negativamente la actividad de FLT3 (y bloquean la actividad hematopoyética inducida por FLT3) son:

El TGF-beta, en particular, disminuye los niveles de proteína FLT3 y revierte la disminución inducida por FLT3L en el tiempo que los progenitores hematopoyéticos pasan en la fase G1 del ciclo celular. [6]

Importancia clínica

Marcador de superficie celular

Las moléculas de grupo de diferenciación (CD) son marcadores en la superficie celular, reconocidos por conjuntos específicos de anticuerpos , que se utilizan para identificar el tipo de célula, la etapa de diferenciación y la actividad de una célula. En ratones, CD135 se expresa en varias células hematopoyéticas (sanguíneas), incluidas las células madre hematopoyéticas (HSC) de reconstitución a largo y corto plazo y otros progenitores como los progenitores multipotentes (MPP) y los progenitores linfoides comunes (CLP). [8]

Papel en el cáncer

CD135 es un protooncogén , lo que significa que las mutaciones de esta proteína pueden provocar cáncer. [9] Las mutaciones del receptor FLT3 pueden provocar el desarrollo de leucemia , un cáncer de los progenitores hematopoyéticos de la médula ósea. Las duplicaciones internas en tándem de FLT3 (FLT3-ITD) son las mutaciones más comunes asociadas con la leucemia mieloide aguda (LMA) y son un indicador pronóstico asociado con un resultado adverso de la enfermedad.

Inhibidores de FLT3

Gilteritinib , un inhibidor dual de la tirosina quinasa FLT3 -AXL [10], ha completado un ensayo de fase 3 de leucemia mieloide aguda recidivante/refractaria en pacientes con mutaciones FLT3 ITD o TKD. [11] En 2017, gilteritinib obtuvo el estatus de medicamento huérfano de la FDA para la LMA. [12] En noviembre de 2018, la FDA aprobó gilteritinib (Xospata) para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o refractaria con una mutación FLT3 detectada mediante una prueba aprobada por la FDA. [13]

En julio de 2023, quizartinib (Vanflyta) también fue aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) de reciente diagnóstico con duplicación interna en tándem (ITD) positiva para FLT3, detectada mediante una prueba aprobada por la FDA. [14] Precisamente, debe usarse con la inducción estándar con citarabina y antraciclina y la consolidación con citarabina, y como monoterapia de mantenimiento después de la quimioterapia de consolidación. [14]

La FDA aprobó la midostaurina en abril de 2017 para el tratamiento de pacientes adultos con LMA recién diagnosticada que son positivos para FLT3 oncogénico, en combinación con quimioterapia. [15] El medicamento está aprobado para su uso con un diagnóstico complementario, el ensayo de mutación FLT3 LeukoStrat CDx, que se utiliza para detectar la mutación FLT3 en pacientes con LMA.

Se ha informado que sorafenib muestra una actividad significativa contra la leucemia mieloide aguda Flt3-ITD positiva . [16] [17]

Sunitinib también inhibe Flt3.

Lestaurtinib se encuentra en ensayos clínicos.

En un artículo publicado en Nature en abril de 2012 se estudiaron pacientes que desarrollaron resistencia a los inhibidores de FLT3, se encontraron sitios específicos de ADN que contribuían a esa resistencia y se destacaron oportunidades para el desarrollo futuro de inhibidores que pudieran tener en cuenta las mutaciones que confieren resistencia para un tratamiento más potente. [18]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000122025 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000042817 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Yamamoto Y, Kiyoi H, Nakano Y, Suzuki R, Kodera Y, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Yagasaki F, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Nishimura M, Motoji T, Shinagawa K, Takeshita A, Saito H, Ueda R, Ohno R, Naoe T (abril de 2001). "Activación de la mutación de D835 dentro del bucle de activación de FLT3 en neoplasias hematológicas humanas". Sangre . 97 (8): 2434–9. doi :10.1182/sangre.V97.8.2434. PMID  11290608.
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  7. ^ Verstraete K, Vandriessche G, Januar M, Elegheert J, Shkumatov AV, Desfosses A, Van Craenenbroeck K, Svergun DI, Gutsche I, Vergauwen B, Savvides SN (febrero de 2011). "Conocimientos estructurales sobre el ensamblaje extracelular del complejo de señalización hematopoyético Flt3". Sangre . 118 (1): 60–68. doi : 10.1182/sangre-2011-01-329532 . PMID  21389326.
  8. ^ Mooney CJ, Cunningham A, Tsapogas P, Toellner KM, Brown G (mayo de 2017). "Expresión selectiva de Flt3 dentro del compartimento de células madre hematopoyéticas del ratón". Int J Mol Sci . 18 (5). doi : 10.3390/ijms18051037 . PMC 5454949 . PMID  28498310. 
  9. ^ Huret JL. "FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3)". Atlas de Genética y Citogenética en Oncología y Hematología . Hospital Universitario de Poitiers.
  10. ^ Chew S, Mackey MC, Jabbour E (2020). "Gilteritinib en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda refractaria y recidivante con una mutación FLT3". Revisión. Avances terapéuticos en hematología . 11 : 2040620720930614. doi :10.1177/2040620720930614. PMC 7271272. PMID  32547718 . 
  11. ^ Perl AE, Martinelli G, Cortés JE, Neubauer A, Berman E, Paolini S, et al. (octubre de 2019). "AML con mutación FLT3". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 381 (18): 1728-1740. doi : 10.1056/NEJMoa1902688 . PMID  31665578.
  12. ^ "Gilteritinib obtiene el estatus de medicamento huérfano para la leucemia mieloide aguda". 20 de julio de 2017.
  13. ^ "La FDA aprueba el gilteritinib para la leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o refractaria con una mutación del gen FLT3". Medicamentos . FDA. 14 de diciembre de 2018 . Consultado el 21 de julio de 2023 .
  14. ^ ab "La FDA aprueba quizartinib para la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada". Medicamentos . FDA. 20 de julio de 2023 . Consultado el 21 de julio de 2023 .
  15. ^ Oficina del Comisionado. "Comunicados de prensa: la FDA aprueba un nuevo tratamiento combinado para la leucemia mieloide aguda". www.fda.gov . Consultado el 4 de mayo de 2017 .
  16. ^ Metzelder S, Wang Y, Wollmer E, Wanzel M, Teichler S, Chaturvedi A, Eilers M, Enghofer E, Neubauer A, Burchert A (junio de 2009). "Uso compasivo de sorafenib en leucemia mieloide aguda positiva para FLT3-ITD: regresión sostenida antes y después del trasplante alogénico de células madre". Blood . 113 (26): 6567–71. doi : 10.1182/blood-2009-03-208298 . PMID  19389879. S2CID  206878993.
  17. ^ Zhang W, Konopleva M, Shi YX, McQueen T, Harris D, Ling X, Estrov Z, Quintás-Cardama A, Small D, Cortes J, Andreeff M (febrero de 2008). "FLT3 mutante: un objetivo directo de sorafenib en la leucemia mieloide aguda". J. Natl. Cancer Inst . 100 (3): 184–98. doi : 10.1093/jnci/djm328 . PMID  18230792.
  18. ^ Smith CC, Wang Q, Chin CS, Salerno S, Damon LE, Levis MJ, et al. (abril de 2012). "Validación de mutaciones de ITD en FLT3 como diana terapéutica en la leucemia mieloide aguda humana". Nature . 485 (7397): 260–3. Bibcode :2012Natur.485..260S. doi :10.1038/nature11016. PMC 3390926 . PMID  22504184. 

Lectura adicional

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  • Kottaridis PD, Gale RE, Linch DC (2003). "Implicaciones pronósticas de la presencia de mutaciones de FLT3 en pacientes con leucemia mieloide aguda". Leuk. Lymphoma . 44 (6): 905–13. doi :10.1080/1042819031000067503. PMID  12854887. S2CID  44447515.
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