Proteína de leucemia promielocítica

Proteína que se encuentra en los humanos
LMP
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasPML , MYL, PP8675, RNF71, TRIM19, proteína de leucemia promielocítica, leucemia promielocítica, probable factor de transcripción del andamiaje del cuerpo nuclear de PML
Identificaciones externasOMIM : 102578; MGI : 104662; HomoloGene : 13245; GeneCards : PML; OMA : PML - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

5371

18854

Conjunto

ENSG00000140464

ENSMUSG00000036986

Protección unificada

P29590

Q60953

RefSeq (ARNm)

NM_008884
NM_178087
NM_001311088

RefSeq (proteína)

NP_001298017
NP_032910
NP_835188

Ubicación (UCSC)Crónica 15: 73,99 – 74,05 MbCrónicas 9: 58.13 – 58.16 Mb
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La proteína leucémica promielocítica ( PML ) (también conocida como MYL, RNF71, PP8675 o TRIM19 [5] ) es el producto proteico del gen PML . La proteína PML es una proteína supresora de tumores necesaria para el ensamblaje de una serie de estructuras nucleares, llamadas cuerpos nucleares PML, que se forman entre la cromatina [5] del núcleo celular. Estos cuerpos nucleares están presentes en los núcleos de los mamíferos, aproximadamente entre 1 y 30 por núcleo celular. [5] Se sabe que los PML-NB tienen una serie de funciones celulares reguladoras, incluida la participación en la muerte celular programada , la estabilidad del genoma, los efectos antivirales y el control de la división celular . [5] [6] La mutación o pérdida de PML, y la posterior desregulación de estos procesos, se ha implicado en una variedad de cánceres. [5]

Historia

La leucemia mieloide progresiva (PML) era poco conocida hasta que Grignani et al . , en su estudio de 1996 sobre pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL), la describieron. Se descubrió que el cariotipo del 90% de los pacientes con APL incluía una translocación recíproca, que daba como resultado la fusión del gen que codifica el receptor de ácido retinoico alfa , RARA , del cromosoma 17 y el gen PML del cromosoma 15, que no se había caracterizado previamente. Se demostró que el gen de oncofusión PML/RARalpha resultante alteraba la función normal de PML y RARalpha, inhibiendo así la diferenciación terminal de las células precursoras de la sangre y permitiendo el mantenimiento de una reserva de células indiferenciadas para la progresión cancerosa. [7] Esta implicación del gen PML en un contexto patológico condujo a un mayor enfoque en el gen en los años futuros.

Estructura

El gen PML tiene una longitud de aproximadamente 53 kilobases pares y está ubicado en el brazo q del cromosoma 15. Consta de 10 exones que están sujetos a reorganización a través de empalme alternativo , lo que produce más de 15 isoformas conocidas de la proteína PML . [8] [9] Si bien las isoformas varían en su dominio C-terminal , todas contienen un motivo TRIpartito codificado por los primeros tres exones del gen. [10] El motivo TRIpartito consiste en un dedo RING de zinc, dos dominios de unión de zinc , denominados cajas B1 y B2, y un dominio de dimerización RBCC compuesto por dos dominios alfa helicoidales en espiral. [9]

El gen PML está bajo control transcripcional, traduccional y postraduccional. La región promotora del gen contiene dianas de transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT), factores reguladores de interferón y proteína p53, lo que indica la complejidad de su participación en las funciones celulares. [11] Además de la regulación a través del empalme alternativo, el producto proteico está sujeto a modificaciones postraduccionales como la acetilación y la fosforilación. El extremo C contiene residuos de serina que son fosforilados por caseína quinasas, y hay varios residuos de tirosina y treonina que también pueden ser dianas de fosforilación. [9] La fosforilación de PML desencadena una modificación adicional a través de la unión de proteínas SUMO al dominio RING por la enzima conjugadora SUMO UBC9 , [5] que ocurre de una manera dependiente del ciclo celular. PML contiene un dominio de unión a SUMO necesario para su interacción con otras proteínas SUMOiladas como ella misma y muchas otras. [9] Tanto la ubiquitinación como la SUMOilación de la proteína PML pueden desencadenar su degradación en el proteasoma , proporcionando así un medio para modular la labilidad de la proteína PML dentro de la célula. [11]

La PML se traduce en el citoplasma de la célula, pero su extremo N contiene una señal de localización nuclear que provoca su importación al núcleo. [9] Dentro del núcleo, las proteínas PML sumoiladas se multimerizan entre sí a través de interacciones en el dominio RBCC. Esto forma una estructura similar a un anillo que se une a la matriz nuclear, formando un cuerpo nuclear PML (PML-NB) . El borde del multímero proteico similar a un anillo presenta hilos de proteína que se extienden desde el anillo y hacen contacto con fibras de cromatina. [5] Esto mantiene la posición de los PML-NB dentro del núcleo, así como la estabilidad de la proteína. Cuando la cromatina se estresa, como durante la apoptosis, el PML-NB se vuelve inestable y los cuerpos PML se redistribuyen en microestructuras. Estas microestructuras contienen proteína PML pero no las muchas proteínas interactuantes normalmente asociadas con los PML-NB. [5] [12]

Los PML-NB no se distribuyen aleatoriamente por todo el núcleo, sino que se encuentran dentro del núcleo y se asocian comúnmente con otros cuerpos nucleares, como las motas de empalme y los nucléolos , así como con regiones ricas en genes que se transcriben activamente . En particular, se ha demostrado que los PML-NB se asocian con genes como el grupo de genes MHC I , así como con el gen p53. El significado exacto de esta asociación no está claro, sin embargo, la evidencia sugiere que los PML-NB pueden influir en la transcripción en estos sitios genéticos específicos. [13]

Función

Los PML-NB tienen una amplia gama de funciones y un papel importante en la regulación celular. Ejercen su amplia gama de acciones a través de interacciones con diversas proteínas localizadas en los PML-NB. Se cree que la función bioquímica específica que desempeñan los PML-NB puede ser la de actuar como una ligasa E3 para la sumoilación de otras proteínas. [5] Sin embargo, la verdadera función sigue sin estar clara y se han propuesto varios modelos posibles para la función de los PML-NB, incluido el almacenamiento nuclear de proteínas, la función de muelle donde se acumulan otras proteínas para ser modificadas postraduccionalmente, la participación directa en la transcripción y la regulación de la cromatina. [5]

Los PML-NB también desempeñan un papel en la regulación transcripcional . Se ha demostrado que los PML-NB aumentan la transcripción de algunos genes, mientras que reprimen la transcripción de otros. [5] Se ha sugerido que el mecanismo por el cual los PML-NB hacen esto es a través de procesos de remodelación de la cromatina, aunque esto es incierto. [5]

Debido a esta aparente contradicción, es posible que los PML-NB sean estructuras heterogéneas que tengan diferentes funciones según su ubicación dentro del núcleo, las proteínas con las que interactúan en un área específica del núcleo o las isoformas específicas de la proteína PML de las que están compuestos.

Además de esta regulación de la transcripción, las observaciones de PML-NB han sugerido firmemente que el complejo proteico desempeña un papel en la mediación de las respuestas al daño del ADN . Por ejemplo, la cantidad y el tamaño de PML-NB aumenta a medida que aumentan las actividades de los sensores de daño del ADN ATM y ATR . Los cuerpos nucleares se localizan en el sitio del daño del ADN, donde las proteínas asociadas con la reparación del ADN y la detención del ciclo celular luego se co-localizan. [5] [13] El propósito funcional de la interacción entre PML-NB y los mecanismos de reparación del ADN sigue sin estar claro, pero parece poco probable que tengan un papel en la reparación del ADN directamente, debido a la co-localización de las proteínas de reparación del ADN y PML-NB algún tiempo después de que el ADN haya sido dañado. Más bien, se piensa que PML-NB pueden regular las respuestas al daño del ADN actuando como un sitio de almacenamiento para las proteínas involucradas en la reparación del ADN, regulando la reparación directamente o mediando entre la reparación del ADN y las respuestas del punto de control. [5] Sin embargo, está claro que los PML-NB desempeñan un papel en la mediación de las respuestas de los puntos de control, particularmente en la causa de la apoptosis.

La PML desempeña un papel importante en las vías apoptóticas dependientes e independientes de p53 . La PML activa la p53 reclutando la proteína a un sitio PML-NB y promoviendo su activación, mientras inhibe los reguladores de la proteína como MDM2 o HAUSP. [5] En las vías que no utilizan p53 para inducir la apoptosis, se ha demostrado que la PML interactúa con CHK2 y la induce a autofosforilarse para activarse. [5] Además de esas dos vías apoptóticas, la apoptosis inducida por Fas depende de que los PML-NB liberen la proteína enorme asociada a FLICE, que luego se localiza en las mitocondrias para promover la activación de la caspasa-8 . [5]

Más allá de la apoptosis, otros estudios han implicado a los PML-NB en la senescencia celular , particularmente en su inducción. [5] Se ha demostrado que están involucrados en la formación de ciertas características de la cromatina de las células que experimentan senescencia, como los focos de heterocromatina asociados a la senescencia (SAHF), que se cree que suprimen la expresión de factores y genes promotores del crecimiento. La formación de estas características es el resultado de las chaperonas de histonas, HIRA y ASF1, cuyas actividades de remodelación de la cromatina aquí están mediadas por los PML-NB. HIRA se localiza en los PML-NB antes de que ocurra cualquier otra interacción con el ADN. [5]

Papel en el cáncer

Las mutaciones de pérdida de función de la proteína PML, particularmente las que resultan de la fusión del gen PML con el gen RARA en leucemias promielocíticas agudas, están implicadas en la desregulación de varias vías apoptóticas supresoras de tumores, particularmente aquellas que dependen de p53 como se señaló anteriormente. [5] [14] Por lo tanto, la pérdida de la función de PML confiere una ventaja de supervivencia y proliferación celular, impide la senescencia celular a través de la pérdida de SAHF y bloquea la diferenciación celular. [14]

Se ha descubierto que tanto los humanos como los ratones muestran una mayor propensión a la formación de tumores tras la pérdida de la función de la PML. La alteración de la PML se produce en una amplia variedad de tipos de cáncer y da lugar a más tumores metastásicos y, en consecuencia, a peores pronósticos. [14] Se cree que, más allá de la importancia que desempeña en las funciones apoptóticas, la inactivación de la PML puede hacer que las células favorezcan la progresión del tumor al permitir que la célula acumule daño genético adicional. Muchas proteínas implicadas en el mantenimiento de la estabilidad genómica dependen de los NB de la PML para su orientación y, por tanto, la pérdida de la PML conduce a una disminución de la eficiencia de reparación dentro de la célula. [14]

Función del ciclo celular

La distribución y concentración de PML-NB cambia a medida que la célula avanza a través del ciclo celular . En la fase G0, hay pocos PML-NB sumoilados, pero su número aumenta a medida que la célula progresa a través de las etapas G1 a S a G2. Durante la condensación de la cromatina que ocurre durante la mitosis, la desumoilación de PML causa la disociación de muchos factores asociados, y las proteínas PML se autoagregan para formar unos pocos agregados grandes denominados acumulaciones mitóticas de proteínas PML (MAPP). [5] Además de los cambios en los números, los PML-NB también se asocian con diferentes proteínas durante la vida del ciclo y experimentan cambios bioquímicos significativos en la composición. [5]

Durante la fase S del ciclo celular, los complejos PML-NB se desintegran a medida que su estructura de cromatina cambia durante la replicación. La ruptura física de los PML-NB en fragmentos más pequeños promueve la creación de más PML-NB que existen en G2, sin embargo, los niveles de expresión de la proteína PML no han aumentado. [5] Se cree que esto puede servir para preservar la orientación de las cromátidas con las que se asocian los PML-NB, o para monitorear la integridad de las horquillas de replicación . [5]

Funciones antivirales

La transcripción de PML aumenta con la presencia de interferón α/β y γ. Se cree que el aumento del número de PML-NB que resulta de este aumento en la expresión de la proteína PML puede resultar en el secuestro de proteínas virales en los PML-NB. Por lo tanto, el virus no puede hacer uso de ellas. Las proteínas retenidas por los PML-NB son entonces sumoiladas , inactivando los viriones de forma permanente. [6]

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína de leucemia promielocítica interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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  • Bernardi R, Pandolfi PP (diciembre de 2003). "El papel de la PML y del cuerpo nuclear de la PML en el control de la muerte celular programada". Oncogene . 22 (56): 9048–57. doi : 10.1038/sj.onc.1207106 . PMID  14663483.
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