Receptor adrenérgico
Clase de receptores acoplados a proteína G
El receptor β2 adrenérgico ( PDB : 2rh1 ) se une al carazolol (amarillo) en su sitio extracelular . El β2 estimula las células para aumentar la producción y utilización de energía. La membrana a la que está unido el receptor en las células se muestra con una franja gris.

Los receptores adrenérgicos o adrenoceptores son una clase de receptores acoplados a la proteína G que son objetivos de muchas catecolaminas como la norepinefrina (noradrenalina) y la epinefrina (adrenalina) producidas por el cuerpo, pero también de muchos medicamentos como los betabloqueantes , los agonistas beta-2 (β 2 ) y los agonistas alfa-2 (α 2 ) , que se utilizan para tratar la presión arterial alta y el asma , por ejemplo.

Muchas células tienen estos receptores, y la unión de una catecolamina al receptor generalmente estimulará el sistema nervioso simpático (SNS). El SNS es responsable de la respuesta de lucha o huida , que se desencadena por experiencias como el ejercicio o situaciones que provocan miedo . Esta respuesta dilata las pupilas , aumenta la frecuencia cardíaca, moviliza la energía y desvía el flujo sanguíneo de los órganos no esenciales al músculo esquelético . Estos efectos en conjunto tienden a aumentar el rendimiento físico momentáneamente.

Historia

A principios del siglo XIX, se llegó a la conclusión de que la estimulación de los nervios simpáticos podía provocar diferentes efectos en los tejidos corporales, dependiendo de las condiciones de estimulación (como la presencia o ausencia de alguna toxina). Durante la primera mitad del siglo XX, se formularon dos propuestas principales para explicar este fenómeno:

  1. Había (al menos) dos tipos diferentes de neurotransmisores liberados desde las terminales nerviosas simpáticas, o
  2. Había (al menos) dos tipos diferentes de mecanismos de detección para un solo neurotransmisor.

La primera hipótesis fue defendida por Walter Bradford Cannon y Arturo Rosenblueth , [1] quienes interpretaron muchos experimentos para luego proponer que existían dos sustancias neurotransmisoras, a las que llamaron simpatina E (por ‘excitación’) y simpatina I (por ‘inhibición’).

La segunda hipótesis encontró apoyo entre 1906 y 1913, cuando Henry Hallett Dale exploró los efectos de la adrenalina (a la que llamó adrenina en ese momento), inyectada en animales, sobre la presión arterial. Por lo general, la adrenalina aumentaría la presión arterial de estos animales. Sin embargo, si el animal había estado expuesto a la ergotoxina , la presión arterial disminuyó. [2] [3] Propuso que la ergotoxina causaba "parálisis selectiva de las uniones mioneurales motoras" (es decir, aquellas que tienden a aumentar la presión arterial), revelando así que en condiciones normales había una "respuesta mixta", incluido un mecanismo que relajaría el músculo liso y causaría una caída en la presión arterial. Esta "respuesta mixta", en la que el mismo compuesto causaba contracción o relajación, se concibió como la respuesta de diferentes tipos de uniones al mismo compuesto.

Esta línea de experimentos fue desarrollada por varios grupos, incluyendo DT Marsh y colegas, [4] quienes en febrero de 1948 demostraron que una serie de compuestos estructuralmente relacionados con la adrenalina también podían mostrar efectos contractivos o relajantes, dependiendo de si estaban presentes o no otras toxinas. Esto nuevamente apoyó el argumento de que los músculos tenían dos mecanismos diferentes por los cuales podían responder al mismo compuesto. En junio de ese año, Raymond Ahlquist , Profesor de Farmacología en el Medical College of Georgia, publicó un artículo sobre la transmisión nerviosa adrenérgica. [5] En él, nombró explícitamente las diferentes respuestas como debidas a lo que él llamó receptores α y receptores β, y que el único transmisor simpático era la adrenalina. Si bien la última conclusión posteriormente se demostró que era incorrecta (ahora se sabe que es la noradrenalina), su nomenclatura de receptores y el concepto de dos tipos diferentes de mecanismos detectores para un solo neurotransmisor , permanece. En 1954, pudo incorporar sus hallazgos en un libro de texto, Drill's Pharmacology in Medicine [6], y de ese modo promulgar el papel que desempeñan los sitios de los receptores α y β en el mecanismo celular de la adrenalina/noradrenalina. Estos conceptos revolucionarían los avances en la investigación farmacoterapéutica, permitiendo el diseño selectivo de moléculas específicas para tratar dolencias médicas en lugar de depender de la investigación tradicional sobre la eficacia de medicamentos a base de hierbas preexistentes.

Categorías

El mecanismo de los adrenorreceptores. La adrenalina o la noradrenalina son ligandos de los receptores adrenorreceptores α 1 , α 2 o β. El α 1 se acopla a G q , lo que produce un aumento del Ca 2+ intracelular y la consecuente contracción del músculo liso . El α 2 , por otro lado, se acopla a G i , lo que provoca una disminución en la liberación de neurotransmisores, así como una disminución de la actividad del AMPc que produce la contracción del músculo liso. El receptor β se acopla a G s y aumenta la actividad intracelular del AMPc , lo que produce, por ejemplo, la contracción del músculo cardíaco , la relajación del músculo liso y la glucogenólisis .

El mecanismo de los receptores adrenérgicos. La adrenalina o la noradrenalina son ligandos de los receptores adrenérgicos α 1 , α 2 o β . El α 1 se acopla a G q , lo que produce un aumento del Ca 2+ intracelular y la contracción posterior del músculo liso . El α 2 , por otro lado, se acopla a G i , lo que provoca una disminución de la liberación de neurotransmisores, así como una disminución de la actividad del AMPc que da lugar a la contracción del músculo liso. El receptor β se acopla a G s y aumenta la actividad intracelular del AMPc , lo que da lugar, por ejemplo, a la contracción del músculo cardíaco , la relajación del músculo liso y la glucogenólisis . Hay dos grupos principales de receptores adrenérgicos, α y β, con 9 subtipos en total:

  • Los receptores α se subdividen en α 1 (un receptor acoplado a G q ) y α 2 (un receptor acoplado a G i ) [7]
    • α 1 tiene 3 subtipos: α 1A , α 1B y α 1D [a]
    • α 2 tiene 3 subtipos: α 2A , α 2B y α 2C
  • Los receptores β se subdividen en β 1 , β 2 y β 3 . Los tres están acoplados a proteínas G s , pero β 2 y β 3 también se acoplan a G i [7]

La G i y la G s están unidas a la adenilato ciclasa . La unión del agonista provoca un aumento de la concentración intracelular del segundo mensajero (G i inhibe la producción de AMPc) , el AMPc . Los efectores posteriores del AMPc incluyen la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA), que media algunos de los eventos intracelulares posteriores a la unión de la hormona.

Roles en la circulación

La epinefrina (adrenalina) reacciona con los receptores adrenérgicos α y β, causando vasoconstricción y vasodilatación, respectivamente. Aunque los receptores α son menos sensibles a la epinefrina, cuando se activan en dosis farmacológicas, anulan la vasodilatación mediada por los receptores adrenérgicos β porque hay más receptores α 1 periféricos que β-adrenérgicos. El resultado es que los altos niveles de epinefrina circulante causan vasoconstricción. Sin embargo, lo opuesto es cierto en las arterias coronarias, donde la respuesta β 2 es mayor que la de α 1 , lo que resulta en una dilatación general con una mayor estimulación simpática. En niveles más bajos de epinefrina circulante (secreción fisiológica de epinefrina), la estimulación del receptor β-adrenérgico domina ya que la epinefrina tiene una mayor afinidad por el receptor β 2 que por el receptor α 1 , lo que produce vasodilatación seguida de una disminución de la resistencia vascular periférica. [8]

Subtipos

El comportamiento del músculo liso varía según la ubicación anatómica. A continuación se detalla la contracción/relajación del músculo liso. Una nota importante son los efectos diferenciales del aumento de AMPc en el músculo liso en comparación con el músculo cardíaco. El aumento de AMPc promoverá la relajación en el músculo liso, mientras que promoverá una mayor contractilidad y frecuencia cardíaca en el músculo cardíaco.

ReceptorOrden de potencia del agonistaAcción agonistaMecanismoAgonistasAntagonistas
α1 : A , B , D [a ]Noradrenalina > epinefrina >> isoprenalina [9]Contracción del músculo liso , midriasis , vasoconstricción en la piel, mucosas y vísceras abdominales y contracción del esfínter del tracto gastrointestinal y la vejiga urinaria.G q : fosfolipasa C (PLC) activada, IP 3 y DAG , aumento de calcio [7]

( Agonistas alfa-1 )

( bloqueantes alfa-1 )

( TCA )

Antihistamínicos (antagonistas H1)

α2 : A , B , C​Epinefrina = norepinefrina >> isoprenalina [9]Efectos mixtos sobre el músculo liso , inhibición de la noradrenalina (norepinefrina), activación plaquetariaG i : adenilato ciclasa inactivada, AMPc disminuido [7]

( Agonistas alfa-2 )

( Bloqueadores alfa-2 )
β1​Isoprenalina > epinefrina > norepinefrina [9]Efectos cronotrópicos , dromotrópicos e inotrópicos positivos , aumento de la secreción de amilasa.G s : adenilato ciclasa activada, aumento de AMPc [7]( agonista β1 - adrenérgico )( Betabloqueantes )
β2​Isoprenalina > epinefrina > norepinefrina [9]Relajación del músculo liso ( broncodilatación por ejemplo)G s : adenilato ciclasa activada, aumento de AMPc (también G i , ver α 2 ) [7]( agonista β2 - adrenérgico )( Betabloqueantes )
β3​Isoprenalina > noradrenalina = epinefrina [9]Mejora la lipólisis , promueve la relajación del músculo detrusor en la vejiga.G s : adenilato ciclasa activada, aumento de AMPc (también G i , ver α 2 ) [7](agonista β3-adrenérgico)( Betabloqueantes )

receptores α

Los receptores α tienen acciones en común, pero también efectos individuales. Las acciones comunes (o aún no especificadas) incluyen:

Los agonistas α inespecíficos del subtipo (ver acciones anteriores) se pueden utilizar para tratar la rinitis (disminuyen la secreción de moco ). Los antagonistas α inespecíficos del subtipo se pueden utilizar para tratar el feocromocitoma (disminuyen la vasoconstricción causada por la noradrenalina). [7]

alfa1receptor

Los receptores α1 - adrenérgicos son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G q . Tras la activación, una proteína G heterotrimérica , G q , activa la fosfolipasa C (PLC). La PLC escinde el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP 2 ), que a su vez provoca un aumento del inositol trifosfato (IP 3 ) y del diacilglicerol (DAG). El primero interactúa con los canales de calcio del retículo endoplasmático y sarcoplásmico , modificando así el contenido de calcio en una célula. Esto desencadena todos los demás efectos, incluida una importante corriente lenta después de la despolarización (sADP) en las neuronas. [15]

Las acciones del receptor α1 involucran principalmente la contracción del músculo liso . Provoca vasoconstricción en muchos vasos sanguíneos , incluidos los de la piel , el sistema gastrointestinal , los riñones ( arteria renal ) [16] y el cerebro . [17] Otras áreas de contracción del músculo liso son:

Las acciones también incluyen glucogenólisis y gluconeogénesis a partir del tejido adiposo y el hígado ; secreción de las glándulas sudoríparas y reabsorción de Na + de los riñones . [19]

Los antagonistas α1 se pueden utilizar para tratar: [7]

alfa2receptor

El receptor α 2 se acopla a la proteína G i/o . [20] Es un receptor presináptico, que provoca retroalimentación negativa , por ejemplo, sobre la noradrenalina (NE). Cuando la NE se libera en la sinapsis, retroalimenta al receptor α 2 , lo que provoca una menor liberación de NE de la neurona presináptica. Esto disminuye el efecto de la NE. También hay receptores α 2 en la membrana terminal nerviosa de la neurona adrenérgica postsináptica.

Las acciones del receptor α2 incluyen :

Los agonistas α2 (ver acciones anteriores) se pueden utilizar para tratar: [7]

Los antagonistas α2 se pueden utilizar para tratar: [7]

receptores β

Los agonistas β inespecíficos del subtipo se pueden utilizar para tratar: [7]

Los antagonistas β inespecíficos del subtipo ( betabloqueantes ) se pueden utilizar para tratar: [7]

β1receptor

Las acciones del receptor β 1 incluyen:

β2receptor

Las acciones del receptor β2 incluyen :

Los agonistas β2 (ver acciones anteriores) se pueden utilizar para tratar: [7]

β3receptor

Las acciones del receptor β3 incluyen :

Los agonistas β3 podrían usarse teóricamente como medicamentos para bajar de peso , pero están limitados por el efecto secundario de los temblores .

Véase también

Notas

  1. ^ ab No existe un receptor α 1C . Existía un subtipo conocido como C, pero se descubrió que era idéntico a uno de los subtipos descubiertos previamente. Para evitar confusiones, se continuó con la denominación con la letra D. Antes de junio de 1995, α 1A se denominaba α 1C . α 1D se denominaba α 1A , α 1D o α 1A/D . [32]

Referencias

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Lectura adicional

  • Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ (2007). "Capítulo 11: Transmisión noradrenérgica". Farmacología de Rang y Dale (6.ª ed.). Elsevier Churchill Livingstone. págs. 169-170. ISBN 978-0-443-06911-6.
  • Receptores alfa ilustrados
  • Los receptores adrenérgicos
  • Receptores adrenérgicos: guía farmacológica de la IUPHAR/BPS
  • Neuroquímica básica: receptores adrenérgicos α y β
  • Teoría de la activación de los receptores
  • Desensibilización de los receptores β1
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