La agmatina , también conocida como 4-aminobutil-guanidina , fue descubierta en 1910 por Albrecht Kossel . [2] Es una sustancia química que se crea naturalmente a partir del aminoácido arginina . Se ha demostrado que la agmatina ejerce una acción moduladora en múltiples objetivos moleculares, en particular: sistemas de neurotransmisores, canales iónicos, síntesis de óxido nítrico (NO) y metabolismo de poliaminas , y esto proporciona bases para futuras investigaciones sobre posibles aplicaciones.
Historia
El término agmatina proviene de A- (para amino -) + g- (de guanidina ) + -ma- (de ptomaína ) + -in (alemán)/-ine (inglés) sufijo con inserción de -t- aparentemente para eufonía . [3] Un año después de su descubrimiento, se encontró que la agmatina podía aumentar el flujo sanguíneo en conejos; [4] sin embargo, la relevancia fisiológica de estos hallazgos fue cuestionada dadas las altas concentraciones (rango alto de μM) requeridas. [5] En la década de 1920, los investigadores de la clínica de diabetes de Oskar Minkowski demostraron que la agmatina puede ejercer efectos hipoglucémicos leves. [6] En 1994, se descubrió la síntesis endógena de agmatina en mamíferos. [7]
La agmatina es una amina catiónica formada por la descarboxilación de la L-arginina por la enzima mitocondrial arginina descarboxilasa (ADC). [8] La degradación de la agmatina ocurre principalmente por hidrólisis, catalizada por la agmatinasa en urea y putrescina , el precursor diamino de la biosíntesis de poliaminas . Una vía alternativa, principalmente en los tejidos periféricos, es la oxidación catalizada por la diaminooxidasa en agmatina-aldehído, que a su vez es convertido por la aldehído deshidrogenasa en guanidinobutirato y secretado por los riñones.
Mecanismos de acción
Se ha descubierto que la agmatina ejerce acciones moduladoras directas e indirectas sobre múltiples dianas moleculares clave que subyacen a mecanismos de control celular de importancia fundamental para la salud y la enfermedad. Se considera que es capaz de ejercer sus acciones moduladoras simultáneamente sobre múltiples dianas. [9] El siguiente esquema indica las categorías de mecanismos de control e identifica sus dianas moleculares:
Receptores de neurotransmisores y receptores ionóforos. Receptores nicotínicos, de imidazolina I1 e I2, α2-adrenérgicos, de glutamato NMDAr y de serotonina 5-HT2A y 5HT-3.
Transportadores de membrana . Sitios de captación selectivos específicos de agmatina, transportadores de cationes orgánicos (principalmente del subtipo OCT2), transportadores de monoaminas extraneuronales (ENT), transportadores de poliaminas y sistema de transporte selectivo específico de agmatina mitocondrial.
Metabolismo de las poliaminas . La agmatina es un precursor de la síntesis de poliaminas, inhibidor competitivo del transporte de poliaminas, inductor de la acetiltransferasa de espermidina/espermina (SSAT) e inductor de la antizima.
ADP-ribosilación de proteínas. Inhibición de la ADP-ribosilación de la proteína arginina.
NADPH oxidasa . Activación de la enzima que conduce a la producción de H 2 O 2 . [12]
Consumo de alimento
La inyección de sulfato de agmatina puede aumentar la ingesta de alimentos con preferencia por carbohidratos en ratas saciadas, pero no hambrientas, y este efecto puede estar mediado por el neuropéptido Y. [ 13] Sin embargo, la suplementación en el agua potable de las ratas da como resultado ligeras reducciones en la ingesta de agua, el peso corporal y la presión arterial. [14] Además, la alimentación forzada con agmatina conduce a una reducción en el aumento de peso corporal durante el desarrollo de la rata. [15] También se encontró que muchos alimentos fermentados contienen agmatina. [16] [17]
Farmacocinética
La agmatina está presente en pequeñas cantidades en alimentos de origen vegetal, animal y pesquero, y la producción microbiana intestinal es una fuente adicional de agmatina. La agmatina oral se absorbe en el tracto gastrointestinal y se distribuye fácilmente por todo el cuerpo. [18] La rápida eliminación de la agmatina ingerida (no metabolizada) por los riñones de los órganos no cerebrales ha indicado una vida media en sangre de aproximadamente 2 horas. [19]
Investigación
Se han sugerido varios usos médicos potenciales para la agmatina. [20]
Cardiovascular
La agmatina produce reducciones leves en la frecuencia cardíaca y la presión arterial, aparentemente activando los sistemas de control central y periférico a través de la modulación de varios de sus objetivos moleculares, incluidos: subtipos de receptores de imidazolina , liberación de noradrenalina y producción de NO. [21]
Regulación de la glucosa
Los efectos hipoglucémicos de la agmatina son el resultado de la modulación simultánea de varios mecanismos moleculares implicados en la regulación de la glucosa en sangre. [9]
Funciones renales
Se ha demostrado que la agmatina mejora la tasa de filtración glomerular (TFG) y ejerce efectos nefroprotectores. [22]
Neurotransmisión
Se ha discutido la agmatina como un posible neurotransmisor . Se sintetiza en el cerebro, se almacena en vesículas sinápticas , se acumula por captación, se libera por despolarización de la membrana y se inactiva por la agmatinasa. La agmatina se une a los sitios de unión del receptor α2 - adrenérgico y del receptor de imidazolina , y bloquea los receptores NMDA y otros canales regulados por ligandos catiónicos . Sin embargo, aunque la agmatina se une a los receptores α2 - adrenérgicos, no ejerce un efecto agonista ni antagonista sobre estos receptores, careciendo de cualquier actividad intrínseca. [23] [24] A falta de identificar solo receptores postsinápticos específicos ("propios"), la agmatina cumple con los criterios de Henry Dale para un neurotransmisor y, por lo tanto, se considera un neuromodulador y cotransmisor. Aún no se ha demostrado la existencia de sistemas neuronales teóricos mediados por agmatinérgicos, aunque la existencia de dichos receptores está implícita por su prominencia en la mediación de los sistemas nerviosos central y periférico. [9] La investigación sobre receptores específicos de agmatina y vías de transmisión continúa.
Debido a su capacidad de pasar a través de canales catiónicos abiertos, la agmatina también se ha utilizado como una métrica sustituta del flujo iónico integrado en el tejido neuronal tras la estimulación. [25] Cuando el tejido neuronal se incuba en agmatina y se aplica un estímulo externo, solo las células con canales abiertos se llenarán de agmatina, lo que permitirá identificar qué células son sensibles a ese estímulo y el grado en que abrieron sus canales catiónicos durante el período de estimulación.
Responsabilidad por opioides
La agmatina sistémica puede potenciar la analgesia por opioides y prevenir la tolerancia a la morfina crónica en roedores de laboratorio. Desde entonces, la evidencia acumulada muestra ampliamente que la agmatina inhibe la dependencia de opioides y la recaída en varias especies animales. [26]
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Lectura adicional
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