Bloqueador alfa-1
Clase de compuestos

Los bloqueadores alfa-1 (también llamados agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos o antagonistas alfa-1 ) constituyen una variedad de fármacos que bloquean el efecto de las catecolaminas sobre los receptores alfa-1-adrenérgicos . Se utilizan principalmente para tratar la hiperplasia prostática benigna (HPB), la hipertensión y el trastorno de estrés postraumático . [1] Los receptores alfa-1-adrenérgicos están presentes en el músculo liso vascular , el sistema nervioso central y otros tejidos. Cuando los bloqueadores alfa se unen a estos receptores en el músculo liso vascular, causan vasodilatación .

En los últimos 40 años, se han desarrollado diversos fármacos, desde antagonistas no selectivos del receptor alfa-1 hasta antagonistas selectivos del receptor alfa-1 y agonistas inversos del receptor alfa-1 . [2] [3] El primer fármaco que se utilizó fue un alfabloqueante no selectivo, llamado fenoxibenzamina , que se utilizó para tratar la HBP. [2] Actualmente, hay varios antagonistas alfa-1 relativamente selectivos disponibles. A partir de 2018, la prazosina es el único alfabloqueante conocido por actuar como agonista inverso en todos los subtipos de receptores adrenérgicos alfa-1; [3] [4] mientras que la tamsulosina es un antagonista selectivo para todos los subtipos alfa-1. [3] [5] También se han desarrollado fármacos que actúan como antagonistas selectivos en subtipos específicos de receptores adrenérgicos alfa-1.

Usos médicos

Hiperplasia prostática benigna

La hiperplasia prostática benigna (HPB) es un agrandamiento de la glándula prostática . Los bloqueadores alfa-1 son los medicamentos más utilizados para tratar la HPB. [6] Los bloqueadores alfa-1 son el tratamiento de primera línea para los síntomas de la HPB en los hombres. [1] [2] [7] [8] La doxazosina, la terazosina, la alfuzosina y la tamsulosina han sido bien establecidas en el tratamiento para reducir los síntomas del tracto urinario inferior (STUI) causados ​​por la hiperplasia prostática benigna. Se cree que todos ellos son igualmente eficaces para este propósito. Los bloqueadores alfa-1 de primera generación, como la prazosina, no se recomiendan para tratar los síntomas del tracto urinario inferior debido a su efecto reductor de la presión arterial. Los medicamentos de última generación de esta clase se utilizan para este propósito. [1] [9] En algunos casos, los bloqueadores alfa-1 se han utilizado en terapia combinada con inhibidores de la 5α-reductasa . La dutasterida y la tamsulosina están en el mercado como terapia combinada y los resultados han demostrado que mejoran los síntomas significativamente en comparación con la monoterapia . [9] [10]

Hipertensión

Los bloqueadores alfa-1 se utilizan como tratamiento de segunda línea para la hipertensión arterial. No se cree que sean buenos como tratamiento de primera línea porque existen otros agentes más selectivos, aunque pueden ser buenos para tratar a los hombres con hipertensión y HBP. [11] Se ha demostrado que la doxazosina mejora los síntomas de la HBP en los ancianos y reduce la presión arterial al mismo tiempo. La HBP y la hipertensión son muy comunes en los hombres mayores de 60 años. [12]

En pacientes con hipertensión neurogénica que no logran controlar la presión arterial con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA) y bloqueadores de los canales de calcio (BCC), los bloqueadores de los receptores adrenérgicos alfa y beta constituyen las principales opciones de tratamiento. Esto está respaldado por estudios que muestran de manera sorprendente, aunque consistente, que ni la monoterapia con bloqueadores alfa ni beta reduce la reactividad de la presión arterial mediada simpáticamente a los estresores experimentales agudos. Los estudios de alfa y betabloqueantes orales combinados utilizando un alfabloqueante (p. ej., doxazosina o terazosina) en combinación con un betabloqueante no lipofílico con biodisponibilidad más confiable (p. ej., betaxolol, bisoprolol, atenolol y otros) han demostrado un mayor efecto antihipertensivo. [13] [14] [15] Este enfoque también permite la titulación separada de los efectos de los alfa y betabloqueantes. En estos estudios, se prescribió doxazosina en la dosis baja de 1-2 mg. [16] [17] [18]

Trastorno de estrés postraumático (TEPT) y pesadillas

El trastorno de estrés postraumático (TEPT) es una afección mental incapacitante que puede desarrollarse después de una experiencia traumática ; por ejemplo, es especialmente común en veteranos militares y sobrevivientes de agresión sexual. La prazosina se usa comúnmente como antihipertensivo, pero debido a que la actividad alfa-1-adrenérgica se ha relacionado con respuestas de miedo y sobresalto, se la utiliza como tratamiento para el TEPT. [19] [20] La prazosina se ha establecido como un antagonista de los receptores alfa-1-adrenérgicos de actividad central eficaz y seguro. Se puede usar para tratar pesadillas relacionadas con traumas, trastornos del sueño y otros síntomas crónicos del TEPT. [21]

Efectos adversos

Como los bloqueadores alfa-1a afectan los síntomas de la HBP de forma más específica que los bloqueadores alfa-1 no selectivos, los efectos adversos parecen estar más relacionados con el sistema reproductivo, mientras que se minimiza el efecto sobre el sistema de presión arterial. [22] [23] Sin embargo, la hipotensión y sus complicaciones (p. ej., debilidad, mareos) son un riesgo constante, incluso aunque se utilicen bloqueadores alfa-1a selectivos. Por lo tanto, es importante que, al iniciar el tratamiento con un bloqueador alfa-1, se controle la presión arterial para minimizar el riesgo de efectos adversos relacionados con la presión arterial baja.

SelectividadEfectos adversosVía hepática principal
PrazosinaAlfa-1Mareos, dolor de cabeza, somnolencia, astenia , debilidad, palpitaciones, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, edemas , hipotensión, disnea , vértigo, nerviosismo, erupción cutánea, visión borrosa.CYP1A1 [24]
TerazosinaAlfa-1Nerviosismo, vértigo, palpitaciones, taquicardia , dolor torácico, hipotensión , disnea , náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos, prurito, erupción cutánea, dolor de espalda, impotencia, mareos, astenia, edema , dolor de cabeza, dolor (extremo)CYP3A1 [25 ]
DoxazosinaAlfa-1Hipotensión (mareos y debilidad), priapismo (erección prolongada), síndrome del iris flácido durante la cirugía de cataratas, vértigo, palpitaciones/taquicardia, bronquitis , tos, disnea, prurito, dolor de espalda, cistitis , astenia, edema periférico, eyaculación retrógrada.CYP3A4 [26]
SilodosinaAlfa-1aProblemas con la eyaculación/orgasmo, hipotensión, mareos, congestión nasal, diarrea.CYP3A4 [27]
AlfuzosinaAlfa-1aMareos (debido a hipotensión), infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, fatiga, impotencia, dolor en todo el cuerpo, bronquitis, dolor gastrointestinal, hinchazón, sarpullido, dificultad para tragar o respirar, dolor en el pecho, desmayos, ronquera.CYP3A4 [28]
TamsulosinaAlfa-1aHipotensión, problemas con la eyaculación/orgasmo, desorientación, dolor de cabeza, síndrome del iris flácido durante la cirugía de cataratasCYP3A4 y CYP2D6 [29]

Al reducir la actividad alfa-1-adrenérgica de los vasos sanguíneos, estos fármacos pueden causar hipotensión (presión arterial baja) e interrumpir la respuesta barorrefleja . Al hacerlo, pueden causar mareos, aturdimiento o desmayos al levantarse de una postura acostada o sentada (conocida como hipotensión ortostática o hipotensión postural). Por esta razón, generalmente se recomienda que los alfabloqueantes se tomen antes de acostarse. El riesgo del fenómeno de la primera dosis se puede reducir o eliminar mediante una titulación gradual de la dosis, ya que los efectos adversos de Prazosin están relacionados con la dosis. [7] Esto también es así para Tamsulosina y se puede suponer que los otros alfabloqueantes funcionan de manera similar, ya que Tamsulosina es un alfabloqueante 1-a y Prazosin es un alfabloqueante 1. [30] El riesgo de síndrome del iris flácido durante la cirugía de cataratas es elevado cuando el paciente está usando un alfabloqueante 1. Este es especialmente el caso de la tamsulosina y otros bloqueadores alfa-1-a, ya que los receptores alfa-1-a también están presentes en el músculo dilatador del iris, lo que permite la acción sin oposición del músculo constrictor del iris inervado parasimpático y la pérdida del tono del iris. [31] Sin embargo, esto se puede tratar si el cirujano ocular tiene experiencia y conocimiento del uso del bloqueador alfa-1.

Interacciones y contraindicaciones

Contraindicaciones: Alergias o hipersensibilidad a los alfa-1 bloqueantes o a cualquiera de los principios activos, incluyendo angioedema inducido por el fármaco. Pacientes con antecedentes de hipotensión ortostática o insuficiencia hepática grave. [32] [33]

Interacciones: No se registraron interacciones cuando se administró con atenolol ( betabloqueante ), enalapril ( inhibidor de la ECA ) y teofilina . [32] La furosemida tiene un efecto de caída del nivel plasmático de tamsulosina y un aumento del nivel plasmático con cimetidina . No es necesario realizar un ajuste de dosis cuando los niveles están en el rango normal. Los fármacos que inhiben el CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol y ritonavir) pueden aumentar la exposición al fármaco para tamsulosina, alfuzosina, doxazosina y silodosina. El pomelo también es un potente inhibidor de la enzima CYP3A4, por lo que no se recomienda el uso concurrente ya que puede aumentar los niveles plasmáticos de los bloqueadores Alfa-1 que son metabolizados por la enzima CYP3A4. [34] Algunos fármacos; como Fluoxetina, Paroxetina y Ritonavir son inhibidores potentes de la enzima CYP2D6 y por lo tanto no se recomienda su uso al mismo tiempo que la tamsulosina, ya que puede aumentar los niveles plasmáticos de tamsulosina y aumentar el riesgo de efectos adversos. [35]

La warfarina y el diclofenaco pueden aumentar la tasa de eliminación de la tamsulosina, pero no han demostrado tener efecto sobre el clorhidrato de alfuzosina. La administración conjunta de un inhibidor alfa-1 puede causar hipotensión. [32] [33]

Dado que los bloqueantes alfa-1 pueden causar hipotensión ortostática , la administración conjunta con antihipertensivos y vasodilatadores debe evaluarse en relación con el riesgo-beneficio, ya que el riesgo de presión arterial baja aumenta considerablemente.

Al reducir la actividad α1-adrenérgica de los vasos sanguíneos, estos fármacos pueden causar hipotensión ( presión arterial baja) e interrumpir la respuesta barorrefleja . Al hacerlo, pueden causar mareos, aturdimiento o desmayos al levantarse de una posición acostada o sentada (lo que se conoce como hipotensión ortostática o hipotensión postural). Por este motivo, generalmente se recomienda que los alfabloqueantes se tomen antes de acostarse. Además, el riesgo de fenómeno de la primera dosis se puede reducir comenzando con una dosis baja y aumentando la dosis según sea necesario.

Debido a que estos medicamentos pueden causar hipotensión ortostática, así como presión arterial baja en general, estos agentes pueden interactuar con otros medicamentos que aumentan el riesgo de presión arterial baja, como otros antihipertensivos y vasodilatadores .

Como se mencionó anteriormente, la tamsulosina puede tener un menor riesgo de presión arterial baja e hipotensión ortostática debido a su selectividad por los receptores adrenérgicos α1a . Por otro lado, el fármaco (a) eleva el riesgo de síndrome del iris flácido y (b) podría mostrar reacciones adversas al fármaco (RAM) características de los fármacos relacionados con las sulfamidas .

Lista de bloqueadores alfa-1

Inhibidor alfa-1EstructuraUsarNombre de marcaSelectividad
Prazosina
Hipertensión, trastorno de estrés postraumático y pesadillasMinipress, Vasoflex, Lentopres y Hypovase.Alfa-1
Terazosina
Hipertensión y HBPHytrin, Zaysel y TerazosinaAlfa-1
Doxazosina
Hipertensión y HBPCardura y CarduranAlfa-1
Silodosina
Hiperplasia prostática benigna (HPB)Rapaflo, Silodyx, Rapilif, Urief, Trupas, UrorecAlfa-1a
Alfuzosina
Hiperplasia prostática benigna (HPB)Uroxatral, Xat, Xatral, Prostetrol y Alfural.Alfa-1a
Tamsulosina
Hiperplasia prostática benigna (HPB)Alna, Flomax, ÓmnicoAlfa-1a

La silodosina muestra una alta afinidad y selectividad por los receptores adrenérgicos alfa-1a que se encuentran en la próstata, lo que garantiza que actúe de manera rápida y eficaz para aliviar los síntomas de la HBP. Se cree que la baja afinidad de la silodosina por los receptores alfa-1b en los vasos sanguíneos se refleja en su baja incidencia de efectos secundarios ortostáticos y vasodilatadores. [36]

El betabloqueante Carvedilol también es un bloqueador alfa-1. [37]

Farmacocinética

Absorción: La biodisponibilidad de tamsulosina y terazosina es de alrededor del 90% durante la administración oral en ayunas . Los alimentos pueden tener efecto sobre la absorción de tamsulosina si se ha ingerido poco antes, Tmax para el estado de ayuno es de 2,9 a 5,6 horas en comparación con 5,2 a 7 horas en estado de alimentación. Los alimentos no tienen efecto sobre la absorción de terazosina, pero pueden retrasar la concentración plasmática durante 1 hora, el nivel plasmático máximo es de alrededor de 1 a 2 horas. [38] [32] [39] La biodisponibilidad de alfuzosina en estado de alimentación es de alrededor del 49%. Tmax es de 8 horas en estado de alimentación. [40] [33] El rango de Cmax de tamsulosina fue de 13,9 a 18,6 ng/mL más rápido y en estado de alimentación de 7,2 a 15,6 ng/mL, Cmax para alfuzión es de 13,6 mg/mL. [41] [32]

Distribución: La tamsulosina se une al plasma en un 99% y el volumen de distribución es bajo, 0,2 l/kg. [32] La alfuzosina se une al plasma en un 90% y el volumen de distribución es de 2,5 l/kg. [40] [33] La terazosina se une al plasma en un 90-94%. [39]

Eliminación: La vida media de eliminación de la alfuzosina es de alrededor de 8 horas, la alfuzosina se metaboliza principalmente a través del hígado. El 75-91% se excreta en las heces y el 35% en forma inalterada. El volumen de distribución y la excreción aumentan con la insuficiencia renal debido a una menor unión a proteínas, pero la tasa de eliminación de la vida media no cambia. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis para la insuficiencia renal baja a moderada. Retraso en la vida media de eliminación, la concentración máxima en plasma es el doble y la biodisponibilidad cambia en pacientes con insuficiencia hepática. La alfuzosina no debe usarse en pacientes con insuficiencia renal. [40] [33] La tamsulosina se excreta por la orina y el 9% de eso no cambia en su forma activa, la vida media de eliminación de la tamsulosina es de entre 9 y 13 horas para voluntarios sanos. La vida media de eliminación para los pacientes diana es de alrededor de 14 a 15 horas. No es necesario ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia renal e insuficiencia hepática moderada. [38] [32] Entre el 10 y el 20 % de la terazosina se excreta sin cambios en la orina y las heces durante la administración oral. El 40 % se elimina en la orina y el 60 % en las heces. La vida media de eliminación de la terazosina es de entre 8 y 13 horas. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. La terazosina se metaboliza en el hígado y se excreta por el tracto biliar, por lo que los pacientes con insuficiencia hepática moderada deben recibir dosis ajustadas de terazosina con precaución. Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben tomar terazosina debido a la falta de datos clínicos. [39] [42]

Mecanismo de acción

Los bloqueadores alfa 1 se unen a los receptores adrenérgicos alfa 1 en la superficie de las células musculares lisas vasculares. Esto interfiere con la unión de la noradrenalina (NE) a los receptores adrenérgicos alfa 1, impidiendo la contracción del músculo liso.

Los bloqueadores alfa-1 inhiben la activación de los receptores alfa-1 postsinápticos por la noradrenalina, lo que opone la contracción de los vasos sanguíneos. Los bloqueadores alfa-1 no tienen efecto sobre la liberación de renina o el gasto cardíaco. [43]

Hiperplasia prostática benigna

Los bloqueadores alfa-1 bloquean los receptores alfa y relajan los músculos lisos de la vejiga. Ayudan a que la orina fluya con suavidad y pueden reducir el dolor causado por la presión de la vejiga sobre la próstata. [44] [45] Los bloqueadores alfa-1 selectivos se toleran mejor que los bloqueadores alfa no selectivos en el cuerpo y, por lo tanto, funcionan mejor en la HBP. [2] La terazosina, la tamsulosina y la doxazosina son los principales fármacos para la HBP porque tienen una vida media prolongada y una formulación de liberación modificada. La tamsulosina se utiliza principalmente porque no afecta la presión arterial y los efectos secundarios de la vasodilatación son mínimos. [44] [45] [2]

Hipertensión

Los bloqueadores alfa-1 reducen la presión arterial al bloquear los receptores alfa-1, de modo que la noradrenalina no pueda unirse al receptor, lo que provoca la dilatación de los vasos sanguíneos. Sin la resistencia en los vasos sanguíneos, la sangre fluye con mayor libertad. [46] [47] Los bloqueadores alfa-1 tienen un buen efecto sobre las lipoproteínas plasmáticas, la resistencia a la insulina y hacen que los niveles de glucosa en sangre bajen. [46] [47] [48]

Relación estructura-actividad (SAR)

Al cambiar el anillo furánico de la prazosina por un anillo tetrahidrofuránico (como en la alfuzosina), la vida media aumenta considerablemente, lo que permite una dosificación una vez al día. La silodosina es la más selectiva para los receptores alfa-1a. [49] La afinidad y selectividad para los receptores alfa-1 parece estar determinada por la estructura entre la quinazolina y el anillo furánico. La piperazina está presente en la prazosina, la terazosina y la doxazosina, lo que parece contribuir a la inhibición no selectiva de los receptores alfa-1. [50]

Comparación entre prazosina, terazosina y alfuzosina. La conversión del anillo furánico en un anillo tetrahidrofuránico (de color violeta) contribuyó a un aumento de la vida media de la terazosina. La conversión de piperazina en aminopropilo (de color rojo) aumenta la selectividad por los receptores alfa-1a.

Variaciones de la doxazosina 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinazolina para el rendimiento in vitro e in vivo. Un factor clave en estas estructuras fueron las derivaciones del núcleo de 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinazolina que fue reemplazado por noradrenalina. Y N-1, que protonó la quinazolina, también fue un factor clave. [51]

Variación de la estructura 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinazolina. Donde X = CH, N
Variación de la estructura 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinazolina., Donde X = CH, N

La tamsulosina es el bloqueador alfa 1 más potente y el que tiene mayor selectividad por los receptores alfa 1a. No tiene actividad betabloqueante. [52]

Historia

El primer tratamiento eficaz para la hiperplasia prostática benigna (HPB) fue un alfabloqueante no selectivo, la fenoxibenzamina, que era irreversible. La primera marca que se comercializó fue la dibencilina. Hoy en día, la fenoxibenzamina no es la primera opción debido a sus numerosos efectos secundarios, como la disminución de la presión arterial. [2]

El primer bloqueador alfa-1 selectivo que se aprobó para tratar la hipertensión fue la prazosina. La prazosina se sintetizó en 1974 cuando Constantin y Hess intentaban descubrir un vasodilatador que tuviera un efecto mínimo sobre la actividad cardíaca. [7] La ​​prazosina era un fármaco mucho mejor tolerado que la fenoxibenzamina, pero el problema seguía siendo que reducía la presión arterial más de lo deseado para un tratamiento de la HBP. [2] [8]

La terazosina fue el primer bloqueador alfa 1 de acción prolongada aprobado por la FDA para tratar la HBP. Después se aprobaron la doxazosina y la tamsulosina. La opción de tratamiento de primera línea en la actualidad para tratar la HBP es la tamsulosina. No se tolera mejor ni tiene mayor eficacia que los fármacos anteriores, sin embargo, requiere una titulación mínima de la dosis en comparación. La alfuzosina SR (liberación sostenida) fue el cuarto bloqueador alfa 1 selectivo aprobado por la FDA y no requiere titulación de la dosis. [2] [47]

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Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Bloqueadores alfa-1 .
  • DrugDigest – Alfabloqueantes
  • RxList.com – Tamsulosina
  • Bloqueadores alfa-adrenérgicos+ en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Véase también

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