Buspirona

Medicamentos utilizados para tratar los trastornos de ansiedad.

Buspirona
Datos clínicos
Pronunciación/ ˈbjuːspɪrooʊn / ( BEW - spi - rohn )
Nombres comercialesBuspar
Otros nombresMJ 9022-1 [1]
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa688005
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • Australia : B1
Vías de
administración
Por la boca
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • BR : Clase C1 (Otras sustancias controladas) [2]
  • CA : ℞-solo
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: solo ℞
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad3,9% [3]
Unión de proteínas86–95% [4]
MetabolismoHígado (a través de CYP3A4 ) [8] [9]
Metabolitos5-OH-Buspirona; 6-OH-Buspirona; 8-OH-Buspirona; 1-PPInformación sobre herramientas 1-(2-pirimidinil)piperazina[5] [6] [7]
Vida media de eliminación2,5 horas [8]
ExcreciónOrina : 29–63% [4]
Heces : 18–38% [4]
Identificadores
  • 8-{4-[4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il]butil}-8-azaespiro[4.5]decano-7,9-diona
Número CAS
  • 36505-84-7 controlarY
  • como HCl:  33386-08-2
Identificador de centro de PubChem
  • 2477
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 36
Banco de medicamentos
  • DB00490 controlarY
Araña química
  • 2383 controlarY
UNIVERSIDAD
  • TK65WKS8HL
BARRIL
  • D07593 controlarY
EBICh
  • CHEBI:3223 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL49 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID2022707
Tarjeta informativa de la ECHA100.048.232
Datos químicos y físicos
FórmulaC21H31N5O2
Masa molar385,512  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • O=C1CC2(CCCC2)CC(=O)N1CCCCN1CCN(c2ncccn2)CC1
  • InChI=1S/C21H31N5O2/c27-18-16-21(6-1-2-7-21)17-19(28)26(18)11-4-3-10-24-12-14-25( 15-13-24)20-22-8-5-9-23-20/h5,8-9H,1-4,6-7,10-17H2 controlarY
  • Clave:QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

La buspirona , que se vende bajo la marca Buspar , entre otras, es un ansiolítico , un medicamento utilizado principalmente para tratar los trastornos de ansiedad , en particular el trastorno de ansiedad generalizada (TAG). [10] [11] Es un agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT 1A , que aumenta la acción de los receptores de serotonina en el cerebro. [3] Se toma por vía oral y tarda entre dos y seis semanas en ser completamente eficaz. [10] [11]

Los efectos secundarios comunes de la buspirona incluyen náuseas , dolores de cabeza , mareos y dificultad para concentrarse. [10] [12] Los efectos secundarios graves pueden incluir trastornos del movimiento , síndrome serotoninérgico y convulsiones . [12] Su uso en el embarazo parece ser seguro, pero no se ha estudiado bien, y su uso durante la lactancia no se ha estudiado bien. [12] [13]

La buspirona se desarrolló en 1968 y se aprobó para uso médico en los Estados Unidos en 1986. [10] [11] Está disponible como medicamento genérico . [12] En 2022, fue el 54.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 12  millones de recetas. [14] [15]

Usos médicos

Ansiedad

La buspirona se utiliza para el tratamiento a corto y largo plazo de los trastornos de ansiedad o de los síntomas de ansiedad. [16] [17] [18] [19] [20] Generalmente se prefiere a las benzodiazepinas porque no activa los receptores que hacen que medicamentos como el alprazolam sean adictivos. [11]

La buspirona no tiene efectos ansiolíticos inmediatos y, por lo tanto, tiene un inicio de acción retardado ; su efectividad clínica completa puede requerir de 2 a 4 semanas para manifestarse. [21] Se ha demostrado que el fármaco es igualmente eficaz en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) que las benzodiazepinas, entre ellas el diazepam , el alprazolam , el lorazepam y el clorazepato . [3] No se sabe que la buspirona sea eficaz en el tratamiento de otros trastornos de ansiedad además del TAG. [22]

Otros usos

Disfunción sexual

Hay cierta evidencia de que la buspirona por sí sola puede ser útil en el tratamiento del trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH) en mujeres. [23] La buspirona también puede ser eficaz en el tratamiento de la disfunción sexual inducida por antidepresivos . [11] [24] [25]

Misceláneas

La buspirona no es eficaz como tratamiento para la abstinencia de benzodiazepinas , la abstinencia de barbitúricos o la abstinencia de alcohol / delirium tremens . [26]

Los antidepresivos ISRS y IRSN como la paroxetina y la venlafaxina pueden causar síndrome reversible de dolor mandibular/espasmo mandibular (aunque no es común), y la buspirona parece tener éxito en el tratamiento del bruxismo en el apretamiento mandibular inducido por ISRS/IRSN. [27] [28]

Contraindicaciones

La buspirona tiene estas contraindicaciones: [29] [30]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios conocidos asociados con la buspirona incluyen mareos , dolores de cabeza , náuseas , tinnitus y parestesia . [3] La buspirona es relativamente bien tolerada y no está asociada con sedación , deterioro cognitivo y psicomotor , relajación muscular , dependencia física o efectos anticonvulsivos . [3] Además, la buspirona no produce euforia [21] y no es una droga de abuso . [17]

Sobredosis

La buspirona parece ser relativamente benigna en casos de sobredosis de un solo fármaco , aunque no parece haber datos definitivos disponibles sobre este tema. [31] En un ensayo clínico , se administró buspirona a voluntarios varones sanos en una dosis de 375 mg/día y produjo efectos secundarios que incluyeron náuseas , vómitos , mareos , somnolencia , miosis y malestar gástrico . [16] [17] [19] En los primeros ensayos clínicos, se administró buspirona en dosis incluso tan altas como 2400 mg/día, observándose acatisia , temblor y rigidez muscular . [32] Las sobredosis deliberadas con 250 mg y hasta 300 mg de buspirona han provocado somnolencia en aproximadamente el 50% de los individuos. [32] Se ha informado de una muerte por ingestión concomitante de 450 mg de buspirona con alprazolam , diltiazem , alcohol y cocaína . [32]

Interacciones

Se ha demostrado in vitro que la buspirona se metaboliza por la enzima CYP3A4 . [9] Este hallazgo es consistente con las interacciones in vivo observadas entre la buspirona y estos inhibidores o inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), entre otros: [29]

Se ha informado de presión arterial elevada cuando se ha administrado buspirona a pacientes que tomaban inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). [29]

Farmacología

Farmacodinamia

Buspirona [35]
SitioK yo (nM)AcciónEspeciesÁrbitro
5-HT 1A3,98–214
21 (mediana)
AgonistaHumano[35] [36]
5-HT 1B>100.000Agonista? [37]Rata[38]
5-HT 1D22.000–42.700Agonista? [37]Humano[39] [40]
5-HT2AAntagonistaHumano
5- HT2C1.100–6.026Antagonista? [37]Rata/cerdo
[38]
5- HT7375–381
840
Antagonista? [37]Rata
humana
[41] [42]
[43]
alfa 11.000AntagonistaRata[38]
alfa 26.000AntagonistaRata[44]
  alfa 2A7.3 ( 1-PP)Información sobre herramientas 1-(2-pirimidinil)piperazina)AntagonistaHumano[38]
β8.800AntagonistaRata[38]
D133.000AntagonistaRata[38]
D2484
240
Antagonista
Rata humana
[45]
[38]
D398AntagonistaHumano[45]
D429AntagonistaHumano[45]
mAChInformación sobre herramientas Receptor muscarínico de acetilcolina38.000?Rata[38]
GABA A
( BDZ )
>100.000-Rata[38]
Los valores se expresan en K i (nM). Cuanto menor sea el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio.

La buspirona actúa como un agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT 1A con alta afinidad . [3] [38] Es un agonista parcial tanto de los receptores presinápticos 5-HT 1A , que son autorreceptores inhibidores , como de los receptores postsinápticos 5-HT 1A . [3] Se cree que los principales efectos de la buspirona están mediados por su interacción con el receptor presináptico 5-HT 1A , reduciendo así la activación de las neuronas productoras de serotonina. [3] La buspirona también parece tener menores afinidades por los receptores de serotonina 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 6 , 5-HT 7 donde probablemente actúa como antagonista. [37]

Además de unirse a los receptores de serotonina, la buspirona es un antagonista del receptor de dopamina D 2 con afinidad débil. [3] [38] Bloquea preferentemente los autorreceptores presinápticos inhibidores D 2 y antagoniza los receptores postsinápticos D 2 solo en dosis más altas. [3] De acuerdo con esto, se ha descubierto que la buspirona aumenta la neurotransmisión dopaminérgica en la vía nigroestriatal en dosis bajas, mientras que en dosis más altas, los receptores postsinápticos D 2 se bloquean y se observan efectos antidopaminérgicos como hipoactividad y estereotipia reducida , aunque notablemente no catalepsia , en animales. [3] También se ha descubierto que la buspirona se une con mucha mayor afinidad a los receptores de dopamina D 3 y D 4 , donde es de manera similar un antagonista. [45]

Un metabolito principal de la buspirona, la 1-(2-pirimidinil)piperazina (1-PP), se encuentra en concentraciones circulantes más altas que la propia buspirona y se sabe que actúa como un potente antagonista del receptor α2 - adrenérgico. [44] [46] [47] Este metabolito puede ser responsable de la mayor actividad noradrenérgica y dopaminérgica observada con la buspirona en animales. [46] [48] La buspirona también tiene una afinidad muy débil y probablemente clínicamente sin importancia por el receptor α1 - adrenérgico . [38] [49] Sin embargo, se ha informado que la buspirona ha demostrado una "eficacia intrínseca significativa y selectiva" en el receptor α1 - adrenérgico expresado de una "manera dependiente del tejido y de la especie". [49]

A diferencia de las benzodiazepinas, la buspirona no interactúa con el complejo receptor GABA A. [3] [50]

Farmacocinética

La buspirona tiene una biodisponibilidad oral baja del 3,9% en relación con la inyección intravenosa debido al extenso metabolismo de primer paso . [3] El tiempo hasta alcanzar los niveles plasmáticos máximos después de la ingestión es de 0,9 a 1,5 horas. [3] Se informa que tiene una vida media de eliminación de 2,8 horas, [3] aunque una revisión de 14 estudios encontró que la vida media terminal media oscilaba entre 2 y 11 horas, y un estudio incluso informó una vida media terminal de 33 horas. [5] La buspirona se metaboliza principalmente por CYP3A4 , y se han observado interacciones farmacológicas importantes con inhibidores e inductores de esta enzima . [8] [9] Los principales metabolitos de la buspirona incluyen 5-hidroxibuspirona, 6-hidroxibuspirona, 8-hidroxibuspirona y 1-PP. [51] [5] [6] [7] Se ha identificado a la 6-hidroxibuspirona como el metabolito hepático predominante de la buspirona, con niveles plasmáticos que son 40 veces mayores que los de la buspirona después de la administración oral de buspirona a humanos. [6] El metabolito es un agonista parcial de alta afinidad del receptor 5-HT 1A (K i = 25 nM) de manera similar a la buspirona, y ha demostrado ocupación del receptor 5-HT 1A in vivo . [6] Como tal, es probable que desempeñe un papel importante en los efectos terapéuticos de la buspirona. [6] También se ha descubierto que el 1-PP circula a niveles más altos que los de la propia buspirona y puede desempeñar de manera similar un papel significativo en los efectos clínicos de la buspirona. [46] [48]

Metabolismo de fase I de la buspirona en humanos [52] [53] [54] [9]

Química

La buspirona es un miembro de la clase química de la azapirona y consta de componentes azaspirodecanodiona y pirimidinilpiperazina unidos entre sí por una cadena de butilo .

Análogos

Los análogos estructurales de la buspirona incluyen otras azapironas como gepirona , ipsapirona , perospirona y tandospirona . [55]

Se han registrado varios análogos. [56]

Síntesis

También se han descrito varios métodos de síntesis. [57] [58] [59] Un método comienza con la alquilación de 1-(2-pirimidil)piperazina ( 1 ) con 3-cloro-1-cianopropano (4-clorobutironitrilo) ( 2 ) para dar ( 3 ). A continuación, se realiza la reducción del grupo nitrilo mediante hidrogenación catalítica o con hidruro de litio y aluminio (LAH) dando ( 4 ). A continuación, la amina primaria se hace reaccionar con anhídrido 3,3-tetrametilenglutárico ( 5 ) para producir buspirona ( 6 ). [60] [61] [62] [63] [64]

Síntesis de buspirona

Historia

La buspirona fue sintetizada por primera vez por un equipo de Mead Johnson en 1968 [22] pero no fue patentada hasta 1980. [65] [60] [66] Inicialmente fue desarrollada como un antipsicótico que actuaba sobre el receptor D 2 pero se encontró que era ineficaz en el tratamiento de la psicosis ; entonces fue utilizada como ansiolítico en su lugar. [3] En 1986, Bristol-Myers Squibb obtuvo la aprobación de la FDA para la buspirona en el tratamiento del TAG. [22] [67] La ​​patente expiró en 2001, y la buspirona ahora está disponible como un medicamento genérico .

Sociedad y cultura

Comprimidos de buspar (buspirona) de 10 mg

Nombres genéricos

La buspirona es la DCITooltip Nombre común internacional, PROHIBICIÓNDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, flujo de caja descontadoInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa, y DCITInformación sobre herramientas Denominación Comune Italianade buspirona, mientras que el clorhidrato de buspirona es su USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, BANCODescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, y ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés. [1] [68] [69] [70]

Nombres de marca

La buspirona se vendía principalmente bajo la marca Buspar. [68] [70] Actualmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) indica que Buspar ya no se comercializa. [71] En 2010, en respuesta a una petición ciudadana, la FDA determinó que Buspar no se retiraba de la venta por razones de seguridad o eficacia. [72]

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