Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato
Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato
Nombres
Nombre IUPAC
1,2-Diacil -sn -glicero-3-fosfo-(1-D- mio -inositol 4,5-bisfosfato)
Identificadores
  • 245126-95-8 controlarY
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Araña química
  • 21169207 ☒norte
Identificador de centro de PubChem
  • 24742074
  • DTXSID10420578
  • InChI=1S/C47H85O19P3/c1-3-5-7-9-11-13-15-17-19-20-22-24-26-28-30-32-34-36-41(49)63- 39(37-61-40(48)35-33-31-29-27-25-23-21-18-16-14-12-10-8-6-4-2)38-62-69( 59,60)66-45-42(50)43(51)46(64-67(53,54)55)47(44(45)52) 65-68(56,57)58/h11,13,17,19,22,24,28,30,39,42-47,50-52H,3-10,12,14-16,18,20- 21,23,25-27,29,31-38H2,1-2H3,(H,59,60)(H2,53,54,55)(H2,56,57,58)/p-5/b13- 11-,19-17-,24-22-,30-28-/t39?,42-,43+,44+,45-,46-,47-/m1/s1 ☒norte
    Clave: CNWINRVXAYPOMW-WJUYXORRSA-I ☒norte
  • InChI=1/C47H85O19P3/c1-3-5-7-9-11-13-15-17-19-20-22-24-26-28-30-32-34-36-41(49)63- 39(37-61-40(48)35-33-31-29-27-25-23-21-18-16-14-12-10-8-6-4-2)38-62-69( 59,60)66-45-42(50)43(51)46(64-67(53,54)55)47(44(45)52) 65-68(56,57)58/h11,13,17,19,22,24,28,30,39,42-47,50-52H,3-10,12,14-16,18,20- 21,23,25-27,29,31-38H2,1-2H3,(H,59,60)(H2,53,54,55)(H2,56,57,58)/p-5/b13- 11-,19-17-,24-22-,30-28-/t39?,42-,43+,44+,45-,46-,47-/m1/s1
    Clave: CNWINRVXAYPOMW-XHXVUCGABS
  • O=P([O-])([O-])O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OP([O-])(=O)OCC(COC(=O)CCC_C_C_C_C)OC(=O)CCC/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCCC)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1OP([O-])([O-])=O
Propiedades
C47H80O19P3​​​​​​​
Masa molar1042,05 g/mol
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒norte verificar  ( ¿qué es   ?)controlarY☒norte
Compuesto químico

El fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato o PtdIns(4,5) P 2 , también conocido simplemente como PIP 2 o PI(4,5)P 2 , es un componente fosfolipídico menor de las membranas celulares. El PtdIns(4,5) P 2 se enriquece en la membrana plasmática , donde es un sustrato para varias proteínas de señalización importantes. [1] El PIP2 también forma grupos de lípidos [2] que clasifican las proteínas. [3] [4] [5]

La PIP 2 se forma principalmente por las fosfatidilinositol 4-fosfato 5-quinasas de tipo I a partir de PI(4)P . En los metazoos, la PIP 2 también puede formarse por las fosfatidilinositol 5-fosfato 4-quinasas de tipo II a partir de PI(5)P . [6]

Los ácidos grasos de PIP 2 son variables en diferentes especies y tejidos, pero los ácidos grasos más comunes son el esteárico en la posición 1 y el araquidónico en la 2. [7]

Vías de señalización

PIP 2 es parte de muchas vías de señalización celular, incluido el ciclo de PIP 2 , la señalización de PI3K y el metabolismo de PI5P. [8] Recientemente, se ha encontrado en el núcleo [9] con una función desconocida.

Funciones

Dinámica del citoesqueleto cerca de las membranas

PIP 2 regula la organización, polimerización y ramificación de la actina filamentosa ( F-actina ) a través de la unión directa a las proteínas reguladoras de F-actina. [10]

Endocitosis y exocitosis

La primera evidencia que indicó que los fosfoinosítidos (PI) (especialmente PI(4,5)P2) son importantes durante el proceso de exocitosis fue en 1990. Emberhard et al. [11] encontraron que la aplicación de fosfolipasa C específica de PI en células cromafines permeabilizadas con digitonina disminuyó los niveles de PI e inhibió la exocitosis desencadenada por calcio. Esta inhibición de la exocitosis fue preferencial para una etapa dependiente de ATP, lo que indica que la función de PI era necesaria para la secreción. Estudios posteriores identificaron proteínas asociadas necesarias durante esta etapa, como la proteína de transferencia de fosfatidilinositol [12] y la fosfoinositol-4-monofosfatasa 5 quinasa tipo Iγ (PIPKγ) [13] que media la restauración de PI(4,5)P2 en la incubación de células permeables de una manera dependiente de ATP. En estos estudios posteriores, los anticuerpos específicos de PI(4,5)P2 inhibieron fuertemente la exocitosis, proporcionando así evidencia directa de que PI(4,5)P2 juega un papel fundamental durante el proceso de exocitosis de LDCV (vesícula de núcleo denso grande). [ cita requerida ]

Mediante el uso de la identificación de quinasas/fosfatasas específicas de PI y el descubrimiento de anticuerpos/fármacos/bloqueadores de PI, se investigó ampliamente el papel de PI (especialmente PI(4,5)P2) en la regulación de la secreción. Los estudios que utilizan la sobreexpresión del dominio PHPLCδ1 (actuando como tampón o bloqueador de PI(4,5)P2), [14] la inactivación de PIPKIγ en células cromafines [15] y en el sistema nervioso central, [16] la inactivación de PIPKIγ en líneas de células beta, [17] y la sobreexpresión del dominio de inositol 5-fosfatasa unido a la membrana de la sinaptojanina 1, [18] todos sugirieron que la secreción de vesículas (vesículas sinápticas y LDCV) se vio gravemente afectada después del agotamiento o bloqueo de PI(4,5)P2. Además, algunos estudios [18] [16] [15] mostraron una RRP reducida o deteriorada de esas vesículas, aunque el número de vesículas acopladas no se alteró [15] después del agotamiento de PI(4,5)P2, lo que indica un defecto en una etapa de prefusión (etapa de cebado). Los estudios de seguimiento indicaron que es probable que las interacciones de PI(4,5)P2 con CAPS, [19] Munc13 [20] y sinaptotagmina1 [21] desempeñen un papel en este defecto de cebado dependiente de PI(4,5)P2.

Propiedad intelectual3/Vía DAG

PIP 2 funciona como un intermediario en la vía IP 3 /DAG , que se inicia por la unión de ligandos a receptores acoplados a proteína G que activan la subunidad alfa G q . PtdIns(4,5) P 2 es un sustrato para la hidrólisis por la fosfolipasa C (PLC), una enzima unida a la membrana activada a través de receptores de proteínas como los receptores adrenérgicos α1 . PIP 2 regula la función de muchas proteínas de membrana y canales iónicos, como el canal M. Los productos de la catalización de PIP 2 por PLC son inositol 1,4,5-trisfosfato (Ins P 3 ; IP 3 ) y diacilglicerol (DAG), ambos funcionan como segundos mensajeros . En esta cascada, DAG permanece en la membrana celular y activa la cascada de señales activando la proteína quinasa C (PKC). La PKC a su vez activa otras proteínas citosólicas fosforilándolas. El efecto de la PKC podría ser revertido por las fosfatasas. El IP3 entra al citoplasma y activa los receptores de IP3 en el retículo endoplasmático liso (RE), lo que abre los canales de calcio en el RE liso, lo que permite la movilización de iones de calcio a través de canales específicos de Ca2 + hacia el citosol. El calcio participa en la cascada activando otras proteínas. [22]

Acoplamiento de fosfolípidos

Las PI 3-quinasas de clase I fosforilan PtdIns(4,5) P 2 formando fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PtdIns(3,4,5) P 3 ) y PtdIns(4,5) P 2 se puede convertir a partir de PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns(3,4,5) P 3 y PtdIns(4,5) P 2 no solo actúan como sustratos para enzimas, sino que también sirven como fosfolípidos de acoplamiento que se unen a dominios específicos que promueven el reclutamiento de proteínas a la membrana plasmática y la posterior activación de cascadas de señalización. [23] [24]

Canales de potasio

Se ha demostrado que los canales de potasio rectificadores internos requieren el acoplamiento de PIP 2 para la actividad del canal. [26] [27]

Receptores acoplados a proteína G

Se ha demostrado que PtdIns(4,5) P 2 estabiliza los estados activos de los receptores acoplados a proteína G (GPCR) de clase A a través de la unión directa y mejora su selectividad hacia ciertas proteínas G. [28]

Quinasas de receptores acoplados a proteína G

Se ha demostrado que PIP 2 recluta a la proteína G-receptor quinasa 2 (GRK2) a la membrana uniéndose al lóbulo grande de GRK2. Esto estabiliza a GRK2 y también lo orienta de una manera que permite una fosforilación más eficiente del receptor beta adrenérgico , un tipo de GPCR. [29]

Regulación

La PIP 2 está regulada por muchos componentes diferentes. Una hipótesis emergente es que la concentración de PIP 2 se mantiene localmente. Algunos de los factores que intervienen en la regulación de PIP 2 son: [30]

  • Lipidoquinasas , Lipofosfatasa
  • Proteínas de transferencia de lípidos
  • Factores de crecimiento , GTPasas pequeñas
  • Fijación celular
  • Interacción célula-célula
  • Cambio en el volumen celular
  • Estado de diferenciación celular
  • Estrés celular

Referencias

  1. ^ Strachan T, Read AP (1999). Leptospira. En: Human Molecular Genetics (2.ª ed.). Wiley-Liss. ISBN 0-471-33061-2(vía NCBI Bookshelf).
  2. ^ van den Bogaart, G; Meyenberg, K; Risselada, HJ; Amin, H; Willig, KI; Hubrich, BE; Dier, M; Hell, SW; Grubmüller, H; Diederichsen, U; Jahn, R (23 de octubre de 2011). "Secuestro de proteínas de membrana mediante interacciones iónicas proteína-lípido". Nature . 479 (7374): 552–5. Bibcode :2011Natur.479..552V. doi :10.1038/nature10545. hdl :11858/00-001M-0000-0012-5C28-1. PMC 3409895 . PMID  22020284. S2CID  298052. 
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Lectura adicional

  • Mansat M, Kpotor AO, Chicanne G, Picot M, Mazars A, Flores-Flores R, Payrastre B, Hnia K, Viaud J (2024). "La producción de fosfatidilinositol 5-fosfato mediada por MTM1 alimenta la formación de protrusiones similares a podosomas que regulan la fusión de mioblastos". Proc. Natl. Sci. USA . 97 (16): 8910–5. doi : 10.1073/pnas.2217971121 . PMC  11161799 . PMID  38805272.
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