Inhibidor de la recaptación
Tipo de droga
Escitalopram , un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) utilizado como antidepresivo.

Los inhibidores de la recaptación ( IR ) son un tipo de moduladores de la recaptación . Se trata de un fármaco que inhibe la recaptación mediada por el transportador plasmalemal de un neurotransmisor desde la sinapsis hacia la neurona presináptica . Esto conduce a un aumento de las concentraciones extracelulares del neurotransmisor y un aumento de la neurotransmisión . Diversos fármacos ejercen sus efectos psicológicos y fisiológicos a través de la inhibición de la recaptación, incluidos muchos antidepresivos y psicoestimulantes . [1]

La mayoría de los inhibidores de la recaptación conocidos afectan a los neurotransmisores monoamínicos serotonina , noradrenalina (y epinefrina ) y dopamina . [1] Sin embargo, también hay una serie de productos farmacéuticos y productos químicos de investigación que actúan como inhibidores de la recaptación de otros neurotransmisores como el glutamato , [2] ácido γ-aminobutírico (GABA), [3] glicina , [4] adenosina , [5] colina (el precursor de la acetilcolina ), [6] y los endocannabinoides , [7] entre otros. [1]

Mecanismo de acción

Sustratos transportadores de sitios activos

Tiagabina , un inhibidor selectivo de la recaptación de GABA utilizado como anticonvulsivo en el tratamiento de la epilepsia y las convulsiones.

Se cree que los inhibidores estándar de la recaptación actúan simplemente como sustratos competitivos que funcionan uniéndose directamente al transportador del plasmalema del neurotransmisor en cuestión. [ 8] [9] [10] [11] Ocupan el transportador en lugar del neurotransmisor respectivo y bloquean competitivamente su transporte desde la terminal nerviosa o sinapsis hasta la neurona presináptica . Con dosis suficientemente altas, la ocupación llega a ser de hasta 80-90%. En este nivel de inhibición, el transportador será considerablemente menos eficiente para eliminar el exceso de neurotransmisor de la sinapsis y esto provoca un aumento sustancial en las concentraciones extracelulares del neurotransmisor y, por lo tanto, un aumento en la neurotransmisión general .

Sustratos transportadores de sitios alostéricos

Alternativamente, algunos inhibidores de la recaptación se unen a sitios alostéricos e inhiben la recaptación de forma indirecta y no competitiva .

Se ha demostrado que la fenciclidina y fármacos relacionados , como la benociclidina , la tenociclidina , la ketamina y la dizocilpina (MK-801), inhiben la recaptación de los neurotransmisores monoamínicos . [12] [13] [14] Parecen ejercer su inhibición de la recaptación uniéndose a sitios alostéricos vagamente caracterizados en cada uno de los respectivos transportadores de monoaminas . [15] [16] [17] [18] [19] La benztropina , el mazindol y la vanoxerina también se unen a estos sitios y tienen propiedades similares. [15] [19] [20] Además de su alta afinidad por el sitio principal de los transportadores de monoaminas, varios sustratos transportadores competitivos como la cocaína y la indatralina también tienen una menor afinidad por estos sitios alostéricos. [17] [19] [20]

Algunos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como el enantiómero dextro del citalopram, parecen ser inhibidores alostéricos de la recaptación de serotonina. [21] [22] En lugar de unirse al sitio activo del transportador de serotonina , se unen a un sitio alostérico, que ejerce sus efectos provocando cambios conformacionales en la proteína transportadora y modulando así la afinidad de los sustratos por el sitio activo. [21] Como resultado, el escitalopram se ha comercializado como un inhibidor alostérico de la recaptación de serotonina . Cabe destacar que este sitio alostérico puede estar directamente relacionado con los sitios de unión de PCP mencionados anteriormente . [15] [20]

Sustratos transportadores vesiculares

Reserpina , un inhibidor de la recaptación vesicular que se utilizaba en el pasado para agotar las reservas de serotonina, noradrenalina y dopamina como antipsicótico y antihipertensivo. Era conocido por causar ansiedad y depresión, por lo que fue reemplazado por fármacos más nuevos y modernos.

Un segundo tipo de inhibición de la recaptación afecta el transporte vesicular y bloquea el reempaquetamiento intracelular de los neurotransmisores en vesículas citoplasmáticas . A diferencia de los inhibidores de la recaptación plasmalemal , los inhibidores de la recaptación vesicular no aumentan las concentraciones sinápticas de un neurotransmisor , solo las concentraciones citoplasmáticas ; a menos que, es decir, también actúen como inversores del transportador plasmalemal a través de la fosforilación de la proteína transportadora , también conocida como agente liberador . Los inhibidores de la recaptación vesicular puros tienden a reducir en realidad las concentraciones sinápticas de neurotransmisores , ya que el bloqueo del reempaquetamiento y el almacenamiento del neurotransmisor en cuestión los deja vulnerables a la degradación a través de enzimas como la monoaminooxidasa (MAO) que existen en el citoplasma . Con el transporte vesicular bloqueado , las reservas de neurotransmisores se agotan rápidamente.

La reserpina (Serpasil) es un inhibidor irreversible del transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2) y es un ejemplo prototípico de un inhibidor de la recaptación vesicular.

Mecanismo indirecto desconocido

Hiperforina , principal componente activo responsable de los beneficios terapéuticos de los extractos de la hierba Hypericum perforatum (hierba de San Juan), que se utiliza como antidepresivo.

Dos de los principales componentes activos de la hierba medicinal Hypericum perforatum (Hierba de San Juan) son la hiperforina y la adhiperforina . [23] [24] La hiperforina y la adhiperforina son inhibidores de amplio espectro de la recaptación de serotonina, noradrenalina, dopamina, glutamato, GABA, glicina, [25] y colina, [26] y ejercen estos efectos uniéndose y activando el canal de catión de potencial receptor transitorio TRPC6 . [24] [27] La ​​activación de TRPC6 induce la entrada de calcio (Ca 2+ ) y sodio (Na + ) en la célula , lo que provoca el efecto a través de un mecanismo desconocido. [27]

Tipos

Típico

Atípico

Plasmalemal

Vesicular

Véase también

Referencias

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