Fluoxetina
Antidepresivo ISRS

Fluoxetina
Fluoxetina (arriba),
( R )-fluoxetina (izquierda), ( S )-fluoxetina (derecha)
Datos clínicos
Pronunciación/ f l u ˈ ɒ k s ə t iː n /
floo- OKS -ə-teen
Nombres comercialesProzac, Sarafem, otros
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa689006
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : C

Responsabilidad por adicción		Ninguno [1]
Vías de
administración		Por la boca
Clase de drogaInhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) [2]
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica) [4]
  • BR : Clase C1 (Otras sustancias controladas) [5]
  • CA : ℞-solo [6]
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [3] Solo con receta médica [7] [8]
  • UE : Solo con receta médica
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad60–80% [2]
Unión de proteínas94–95% [7]
MetabolismoHígado (principalmente mediado por CYP2D6 ) [9]
MetabolitosNorfluoxetina, desmetilfluoxetina
Vida media de eliminación1–3 días (aguda)
4–6 días (crónica) [9] [10]
ExcreciónOrina (80%), heces (15%) [9] [10]
Identificadores
  • N -metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propan-1-amina
Número CAS
  • 54910-89-3 controlarY
  • como HCl:  56296-78-7 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 3386
  • como HCl: 62857
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 203
Banco de medicamentos
  • DB00472 controlarY
  • como HCl:  DBSALT000087 controlarY
Araña química
  • 3269 controlarY
  • como HCl: 56589 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 01K63SUP8D
  • como HCl:  I9W7N6B1KJ controlarY
BARRIL
  • D00326 controlarY
  • como HCl:  D00823 controlarY
EBICh
  • CHEBI:5118 controlarY
  • como HCl:  CHEBI:5119 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL41 controlarY
  • como HCl:  ChEMBL1201082 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID7023067
Tarjeta informativa de la ECHA100.125.370
Datos químicos y físicos
FórmulaC17H18F3NO​​​​​​​
Masa molar309,332  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
QuiralidadMezcla racémica
Punto de fusión179 a 182 °C (354 a 360 °F)
Punto de ebullición395 °C (743 °F)
Solubilidad en agua14
  • CNCCC(c1ccccc1)Oc2ccc(cc2)C(F)(F)F
  • InChI=1S/C17H18F3NO/c1-21-12-11-16(13-5-3-2-4-6-13)22-15-9-7-14(8-10-15)17(18, 19)20/h2-10,16,21H,11-12H2,1H3 controlarY
  • Clave:RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

La fluoxetina , que se comercializa bajo la marca Prozac , entre otras, es un antidepresivo de la clase de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). [2] Se utiliza para el tratamiento del trastorno depresivo mayor , el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), la ansiedad , la bulimia nerviosa , el trastorno de pánico y el trastorno disfórico premenstrual . [2] También está aprobado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adolescentes y niños de 8 años de edad o más. [11] También se ha utilizado para tratar la eyaculación precoz . [2] La fluoxetina se toma por vía oral . [2]

Los efectos secundarios comunes incluyen indigestión, dificultad para dormir, disfunción sexual, pérdida de apetito, náuseas, diarrea, boca seca y sarpullido. Los efectos secundarios graves incluyen síndrome serotoninérgico , manía , convulsiones , un mayor riesgo de comportamiento suicida en personas menores de 25 años y un mayor riesgo de sangrado. [2] El síndrome de interrupción del tratamiento con antidepresivos es menos probable que ocurra con fluoxetina que con otros antidepresivos, pero aún ocurre en muchos casos. La fluoxetina tomada durante el embarazo se asocia con un aumento significativo de defectos cardíacos congénitos en los recién nacidos. [12] [13] Se ha sugerido que la terapia con fluoxetina puede continuarse durante la lactancia si se usó durante el embarazo o si otros antidepresivos fueron ineficaces. [14]

La fluoxetina fue inventada por Eli Lilly and Company en 1972 y entró en uso médico en 1986. [15] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [16] Está disponible como medicamento genérico . [2] En 2022, fue el 22.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 24  millones de recetas. [17] [18]

Eli Lilly también comercializa fluoxetina en una combinación de dosis fija con olanzapina como olanzapina/fluoxetina (Symbyax), que fue aprobada por la FDA de EE. UU. para el tratamiento de episodios depresivos del trastorno bipolar I en 2003 y para la depresión resistente al tratamiento en 2009. [19] [20]

Usos médicos

Blíster de fluoxetina , cápsulas de 20 mg
Comprimidos de fluoxetina 10 mg

La fluoxetina se utiliza con frecuencia para tratar el trastorno depresivo mayor , el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), el trastorno de estrés postraumático (TEPT), la bulimia nerviosa , el trastorno de pánico , el trastorno disfórico premenstrual y la tricotilomanía . [21] [22] [23] [24] [25] [26] También se ha utilizado para la cataplejía , la obesidad y la dependencia del alcohol , [2] así como el trastorno por atracón . [27] La ​​fluoxetina parece ser ineficaz para el trastorno de ansiedad social . [28] Los estudios no respaldan un beneficio en niños con autismo , aunque hay evidencia tentativa de su beneficio en el autismo adulto. [29] [30] [31] [32] La fluoxetina junto con fluvoxamina ha mostrado cierta promesa inicial como un posible tratamiento para reducir la gravedad de COVID-19 si se administra temprano. [33]

Depresión

La fluoxetina está aprobada para el tratamiento de la depresión mayor en niños y adultos. [7] Un metanálisis de ensayos en adultos concluye que la fluoxetina supera modestamente al placebo. [34] La fluoxetina puede ser menos efectiva que otros antidepresivos, pero tiene una alta aceptabilidad. [35]

Para los niños y adolescentes con trastorno depresivo de moderado a severo, la fluoxetina parece ser el mejor tratamiento (ya sea con o sin terapia cognitivo conductual , aunque la fluoxetina sola no parece ser superior a la TCC sola), pero se necesita más investigación para estar seguros, ya que los tamaños del efecto son pequeños y la evidencia existente es de dudosa calidad. [36] [37] [38] [39] Una revisión sistemática de 2022 y la restauración de ensayos de los dos ensayos controlados ciegos originales utilizados para aprobar el uso de fluoxetina en niños y adolescentes con depresión encontraron que ambos ensayos tenían graves defectos y, por lo tanto, no demostraron la seguridad o eficacia del medicamento. [40]

Trastorno obsesivo compulsivo

La fluoxetina es eficaz en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) en adultos. [41] También es eficaz para tratar el TOC en niños y adolescentes. [42] [38] [43] La Academia Estadounidense de Psiquiatría del Niño y del Adolescente afirma que los ISRS , incluida la fluoxetina, deben usarse como terapia de primera línea en niños, junto con la terapia cognitivo-conductual (TCC), para el tratamiento del TOC moderado a grave. [44]

Trastorno de pánico

La eficacia de la fluoxetina en el tratamiento del trastorno de pánico se demostró en dos ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados de fase III de 12 semanas de duración en los que participaron pacientes con diagnóstico de trastorno de pánico, con o sin agorafobia . En el primer ensayo, el 42% de los sujetos del grupo tratado con fluoxetina no presentaban ataques de pánico al final del estudio, frente al 28% del grupo placebo. En el segundo ensayo, el 62% de los pacientes tratados con fluoxetina no presentaban ataques de pánico al final del estudio, frente al 44% del grupo placebo. [7]

Bulimia nerviosa

Una revisión sistemática de 2011 analizó siete ensayos que compararon la fluoxetina con un placebo en el tratamiento de la bulimia nerviosa , seis de los cuales encontraron una reducción estadísticamente significativa en síntomas como vómitos y atracones. [45] Sin embargo, no se observaron diferencias entre los brazos de tratamiento cuando se compararon la fluoxetina y la psicoterapia con la psicoterapia sola.

Trastorno disfórico premenstrual

La fluoxetina se utiliza para tratar el trastorno disfórico premenstrual , una afección en la que las personas presentan síntomas afectivos y somáticos mensualmente durante la fase lútea de la menstruación. [8] [46] Tomar fluoxetina 20 mg/día puede ser eficaz para tratar el TDPM, [47] [48] aunque también se han prescrito dosis de 10 mg/día de manera eficaz. [49] [50]

Agresión impulsiva

La fluoxetina se considera un medicamento de primera línea para el tratamiento de la agresión impulsiva de baja intensidad. [51] La fluoxetina redujo la conducta agresiva de baja intensidad en pacientes con trastorno agresivo intermitente y trastorno límite de la personalidad . [51] [52] [53] La fluoxetina también redujo los actos de violencia doméstica en alcohólicos con antecedentes de dicha conducta. [54]

Obesidad y sobrepeso en adultos

En 2019, una revisión sistemática comparó los efectos sobre el peso de varias dosis de fluoxetina (60 mg/día, 40 mg/día, 20 mg/día, 10 mg/día) en adultos obesos y con sobrepeso. [55] En comparación con placebo, todas las dosis de fluoxetina parecieron contribuir a la pérdida de peso, pero condujeron a un mayor riesgo de experimentar efectos secundarios, como mareos, somnolencia, fatiga, insomnio y náuseas, durante el período de tratamiento. Sin embargo, estas conclusiones se basaron en evidencia de baja certeza. [55] Al comparar, en la misma revisión, los efectos de la fluoxetina sobre el peso de adultos obesos y con sobrepeso, con otros agentes antiobesidad, cápsulas de gel de omega-3 y sin recibir un tratamiento, los autores no pudieron llegar a resultados concluyentes debido a la mala calidad de la evidencia. [55]

Poblaciones especiales

En niños y adolescentes, la fluoxetina es el antidepresivo de elección debido a la evidencia tentativa que favorece su eficacia y tolerabilidad. [56] [57] La ​​evidencia que apoya un mayor riesgo de malformaciones fetales importantes resultantes de la exposición a la fluoxetina es limitada, aunque la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido ha advertido a los prescriptores y pacientes sobre el potencial de la exposición a la fluoxetina en el primer trimestre (durante la organogénesis, formación de los órganos fetales) de causar un ligero aumento en el riesgo de malformaciones cardíacas congénitas en el recién nacido. [58] [59] [60] Además, en un estudio se observó una asociación entre el uso de fluoxetina durante el primer trimestre y un mayor riesgo de malformaciones fetales menores. [59]

Sin embargo, una revisión sistemática y un metaanálisis de 21 estudios, publicados en el Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada , concluyeron que "el aparente aumento del riesgo de malformaciones cardíacas fetales asociado con el uso materno de fluoxetina se ha demostrado recientemente también en mujeres deprimidas que postergaron la terapia con ISRS durante el embarazo, y por lo tanto, muy probablemente refleja un sesgo de verificación. En general, las mujeres que reciben tratamiento con fluoxetina durante el primer trimestre del embarazo no parecen tener un mayor riesgo de malformaciones fetales importantes". [61]

Según la FDA, los bebés expuestos a los ISRS al final del embarazo pueden tener un mayor riesgo de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido . Hay datos limitados que respaldan este riesgo, pero la FDA recomienda que los médicos consideren la posibilidad de reducir gradualmente la dosis de los ISRS como la fluoxetina durante el tercer trimestre. [7] Una revisión de 2009 recomendó no usar la fluoxetina como ISRS de primera línea durante la lactancia, afirmando que "la fluoxetina debe considerarse un ISRS menos preferido para las madres que amamantan, en particular con los recién nacidos, y en aquellas madres que consumieron fluoxetina durante la gestación". [62] La sertralina es a menudo el ISRS preferido durante el embarazo debido a la exposición fetal relativamente mínima observada y su perfil de seguridad durante la lactancia. [63]

Efectos adversos

Los efectos secundarios observados en personas tratadas con fluoxetina en ensayos clínicos con una incidencia >5% y al menos dos veces más común en personas tratadas con fluoxetina en comparación con aquellos que recibieron una píldora placebo incluyen sueños anormales, eyaculación anormal , anorexia, ansiedad, astenia , diarrea , mareos, boca seca, dispepsia , fatiga, síndrome gripal , impotencia , insomnio , disminución de la libido , náuseas, nerviosismo, faringitis , erupción cutánea, sinusitis , somnolencia , sudoración, temblor , vasodilatación y bostezos . [55] [64] La fluoxetina se considera el más estimulante de los ISRS (es decir, es el más propenso a causar insomnio y agitación). [65] También parece ser el más propenso de los ISRS a producir reacciones dermatológicas (por ejemplo, urticaria (ronchas), erupción cutánea, picazón, etc.). [59]

Disfunción sexual

La disfunción sexual, que incluye pérdida de la libido, disfunción eréctil , falta de lubricación vaginal y anorgasmia , son algunos de los efectos adversos más comunes del tratamiento con fluoxetina y otros ISRS. Si bien los primeros ensayos clínicos sugirieron una tasa relativamente baja de disfunción sexual, estudios más recientes en los que el investigador pregunta activamente sobre problemas sexuales sugieren que la incidencia es >70%. [66]

En 2019, el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó que se modificaran los prospectos de los ISRS y los IRSN seleccionados para incluir información sobre un posible riesgo de disfunción sexual persistente. [67] Tras la evaluación europea, una revisión de seguridad realizada por Health Canada "no pudo confirmar ni descartar un vínculo causal  ... que fuera duradero en casos raros", pero recomendó que "los profesionales de la salud informen a los pacientes sobre el riesgo potencial de disfunción sexual duradera a pesar de la interrupción del tratamiento". [68]

Síndrome de abstinencia de antidepresivos

La vida media más larga de la fluoxetina hace que sea menos común desarrollar el síndrome de interrupción del tratamiento con antidepresivos después de la interrupción del tratamiento, especialmente en comparación con antidepresivos con vidas medias más cortas, como la paroxetina . [69] [70] Aunque se recomiendan reducciones graduales de la dosis con antidepresivos con vidas medias más cortas , es posible que no sea necesario reducir la dosis con fluoxetina. [71]

Embarazo

La exposición a antidepresivos (incluida la fluoxetina) se asocia con una duración media más corta del embarazo (en tres días), un mayor riesgo de parto prematuro (en un 55 %), un menor peso al nacer (en 75 g) y puntuaciones de Apgar más bajas (en <0,4 puntos). [72] [73] Hay un aumento del 30 al 36 % de los defectos cardíacos congénitos entre los niños cuyas madres recibieron prescripción de fluoxetina durante el embarazo, [12] [13] y el uso de fluoxetina en el primer trimestre se asocia con un aumento del 38 al 65 % de los defectos cardíacos septales . [74] [12]

Suicidio

En octubre de 2004, la FDA añadió una advertencia de recuadro negro a todos los fármacos antidepresivos con respecto al uso en niños. [75] En 2006, la FDA incluyó a los adultos de 25 años o menos. [76] Los análisis estadísticos realizados por dos grupos independientes de expertos de la FDA encontraron un aumento de 2 veces de la ideación y el comportamiento suicida en niños y adolescentes, y un aumento de 1,5 veces de la suicidalidad en el grupo de edad de 18 a 24 años. La suicidalidad disminuyó ligeramente para los mayores de 24 años, y estadísticamente significativamente menor en el grupo de 65 años o más. [77] [78] [79] Este análisis fue criticado por Donald Klein , quien señaló que la suicidalidad, es decir, la ideación y el comportamiento suicida, no es necesariamente un buen marcador sustituto del suicidio, y todavía es posible, aunque no se ha demostrado, que los antidepresivos puedan prevenir el suicidio real al tiempo que aumentan la suicidalidad. [80] En febrero de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ordenó una actualización de las advertencias basándose en evidencia estadística de veinticuatro ensayos en los que el riesgo de tales eventos aumentó del dos por ciento al cuatro por ciento en relación con los ensayos con placebo. [81]

El 14 de septiembre de 1989, Joseph T. Wesbecker mató a ocho personas e hirió a doce antes de suicidarse. [82] Sus familiares y víctimas culparon de sus acciones a la medicación Prozac que había comenzado a tomar un mes antes. El incidente desencadenó una cadena de demandas y protestas públicas. [83] Los abogados comenzaron a utilizar Prozac para justificar las conductas anormales de sus clientes. [84] Se acusó a Eli Lilly de no hacer lo suficiente para advertir a los pacientes y médicos sobre los efectos adversos, que había descrito como "activación" , años antes del incidente. [85]

Hay menos datos sobre la fluoxetina que sobre los antidepresivos en su conjunto. En 2004, la FDA tuvo que combinar los resultados de 295 ensayos de 11 antidepresivos para indicaciones psiquiátricas para obtener resultados estadísticamente significativos . Considerado por separado, el uso de fluoxetina en niños aumentó las probabilidades de suicidio en un 50%, [86] y en adultos disminuyó las probabilidades de suicidio en aproximadamente un 30%. [78] [79] Un estudio publicado en mayo de 2009 encontró que la fluoxetina tenía más probabilidades de aumentar el comportamiento suicida en general. El 14,7% de los pacientes (n = 44) que tomaban fluoxetina tuvieron eventos suicidas, en comparación con el 6,3% en el grupo de psicoterapia y el 8,4% del grupo de tratamiento combinado. [87] De manera similar, el análisis realizado por la MHRA del Reino Unido encontró un aumento del 50% en los eventos relacionados con el suicidio, sin alcanzar la significación estadística, en los niños y adolescentes que tomaban fluoxetina en comparación con los que tomaban placebo. Según los datos de la MHRA, la fluoxetina no modificó la tasa de autolesiones en adultos y redujo de manera estadísticamente significativa la ideación suicida en un 50 %. [88] [89]

Prolongación del intervalo QT

La fluoxetina puede afectar las corrientes eléctricas que las células del músculo cardíaco utilizan para coordinar su contracción, específicamente las corrientes de potasio I a e I Ks que repolarizan el potencial de acción cardíaco . [90] En determinadas circunstancias, esto puede provocar una prolongación del intervalo QT , una medición realizada en un electrocardiograma que refleja el tiempo que tarda el corazón en recargarse eléctricamente después de cada latido. Cuando se toma fluoxetina junto con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT, o por personas con susceptibilidad al síndrome de QT largo , existe un pequeño riesgo de ritmos cardíacos anormales potencialmente letales, como torsades de pointes . [91] Un estudio completado en 2011 encontró que la fluoxetina no altera el intervalo QT y no tiene efectos clínicamente significativos en el potencial de acción cardíaco. [92]

Sobredosis

En caso de sobredosis, los efectos adversos más frecuentes incluyen: [93]

Interacciones

Las contraindicaciones incluyen el tratamiento previo (en las últimas 5-6 semanas, dependiendo de la dosis) [94] [95] con IMAO como fenelzina y tranilcipromina , debido al potencial síndrome serotoninérgico . [9] También se debe evitar su uso en aquellos con hipersensibilidad conocida a la fluoxetina o cualquiera de los otros ingredientes de la formulación utilizada. [9] También se desaconseja su uso en aquellos que reciben simultáneamente pimozida o tioridazina . [9]

En caso de administración a corto plazo de codeína para el tratamiento del dolor, se recomienda controlar y ajustar la dosis. La codeína puede no proporcionar suficiente analgesia cuando se administra fluoxetina de forma concomitante. [96] Si se requiere tratamiento con opioides, se debe controlar el uso de oxicodona, ya que esta se metaboliza por el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) y la fluoxetina y la paroxetina son potentes inhibidores de las enzimas CYP2D6. [97] Esto significa que las combinaciones de codeína u oxicodona con el antidepresivo fluoxetina pueden reducir la analgesia. [98]

En algunos casos, se recomienda no usar medicamentos para la tos y el resfriado que contengan dextrometorfano con fluoxetina, debido a que la fluoxetina aumenta los niveles de serotonina, así como al hecho de que la fluoxetina es un inhibidor del citocromo P450 2D6 , que hace que el dextrometorfano no se metabolice a un ritmo normal, lo que aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico y otros posibles efectos secundarios del dextrometorfano. [99]

Los pacientes que toman AINE , medicamentos antiplaquetarios , anticoagulantes , ácidos grasos omega-3 , vitamina E y suplementos de ajo deben tener cuidado al tomar fluoxetina u otros ISRS, ya que a veces pueden aumentar los efectos anticoagulantes de estos medicamentos. [100] [101]

La fluoxetina y la norfluoxetina inhiben muchas isoenzimas del sistema del citocromo P450 que participan en el metabolismo de los fármacos . Ambos son potentes inhibidores de CYP2D6 (que también es la enzima principal responsable de su metabolismo) y CYP2C19 , e inhibidores leves a moderados de CYP2B6 y CYP2C9 . [102] [103] In vivo , la fluoxetina y la norfluoxetina no afectan significativamente la actividad de CYP1A2 y CYP3A4 . [102] También inhiben la actividad de la P-glicoproteína , un tipo de proteína de transporte de membrana que desempeña un papel importante en el transporte y el metabolismo de los fármacos y, por lo tanto, los sustratos de la P-glicoproteína, como la loperamida , pueden tener sus efectos centrales potenciados. [104] Este amplio efecto sobre las vías del cuerpo para el metabolismo de los fármacos crea el potencial de interacciones con muchos fármacos de uso común. [104] [105]

También debe evitarse su uso en quienes reciben otros fármacos serotoninérgicos como inhibidores de la monoaminooxidasa , antidepresivos tricíclicos , metanfetamina , anfetamina , MDMA , triptanos , buspirona , ginseng , dextrometorfano (DXM) , linezolid , tramadol , inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina y otros ISRS debido al potencial desarrollo de síndrome serotoninérgico como resultado. [9] [106]

La fluoxetina también puede aumentar el riesgo de sobredosis de opioides en algunos casos, en parte debido a su efecto inhibidor sobre el citocromo P-450. [107] [108] De manera similar a cómo la fluoxetina puede afectar la metabolización del dextrometorfano, puede hacer que medicamentos como la oxicodona no se metabolicen a un ritmo normal, lo que aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico y da como resultado una mayor concentración de oxicodona en la sangre, lo que puede provocar una sobredosis accidental . Un estudio de 2022 que examinó las reclamaciones de seguros médicos de más de 2 millones de estadounidenses que comenzaron a tomar oxicodona mientras usaban ISRS entre 2000 y 2020, encontró que los pacientes que tomaban paroxetina o fluoxetina tenían un riesgo 23% mayor de sobredosis de oxicodona que los que usaban otros ISRS. [107]

También existe la posibilidad de interacción con fármacos altamente unidos a proteínas debido a la posibilidad de que la fluoxetina desplace a dichos fármacos del plasma o viceversa, aumentando así las concentraciones séricas de fluoxetina o del agente agresor. [9]

Farmacología

Afinidades de unión ( K i en nM ) [109] [110]

Objetivo molecular		FluoxetinaNorfluoxetina
Sertificacion119
NETO6602'700
Eso es4'180420
5-HT 1A14N / A
5- HT2A120300
5- HT2B2'5145'100
5- HT2C12091
alfa 13'0003'900
M 18701'200
M2​2'7004'600
M3​1'000760
M 42'9002'600
M 52'7002'200
H1​3'250> 10.000

Farmacodinamia

La fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y no inhibe apreciablemente la recaptación de noradrenalina y dopamina en dosis terapéuticas. Sin embargo, retrasa la recaptación de serotonina, lo que hace que la serotonina persista más tiempo cuando se libera. Se ha demostrado que dosis altas en ratas inducen un aumento significativo de noradrenalina y dopamina sinápticas. [111] [112] [113] [114] Por lo tanto, la dopamina y la noradrenalina pueden contribuir a la acción antidepresiva de la fluoxetina en humanos en dosis supraterapéuticas (60-80 mg). [113] [115] Este efecto puede estar mediado por los receptores 5HT 2C , que son inhibidos por concentraciones más altas de fluoxetina. [116]

La fluoxetina aumenta la concentración de alopregnanolona circulante , un potente modulador alostérico positivo del receptor GABA A , en el cerebro. [114] [117] La ​​norfluoxetina , un metabolito activo primario de la fluoxetina, produce un efecto similar en los niveles de alopregnanolona en los cerebros de ratones. [114] Además, tanto la fluoxetina como la norfluoxetina son moduladores de este tipo en sí mismas, acciones que pueden ser clínicamente relevantes. [118]

Además, se ha descubierto que la fluoxetina actúa como agonista del receptor σ 1 , con una potencia mayor que la del citalopram pero menor que la de la fluvoxamina . Sin embargo, la importancia de esta propiedad no está completamente clara. [119] [120] La fluoxetina también funciona como bloqueador del canal de anoctamina 1 , un canal de cloruro activado por calcio . [121] [122] También se sabe que varios otros canales iónicos , incluidos los receptores nicotínicos de acetilcolina y los receptores 5-HT 3 , se inhiben en concentraciones similares. [118]

Se ha demostrado que la fluoxetina inhibe la esfingomielinasa ácida , un regulador clave de los niveles de ceramida que deriva la ceramida de la esfingomielina . [123] [124]

Mecanismo de acción

Aunque no está claro cómo la fluoxetina ejerce su efecto sobre el estado de ánimo, se ha sugerido que la fluoxetina produce un efecto antidepresivo al inhibir la recaptación de serotonina en la sinapsis al unirse a la bomba de recaptación en la membrana neuronal [125] para aumentar la disponibilidad de serotonina y mejorar la neurotransmisión. [126] Con el tiempo, esto conduce a una regulación negativa de los receptores 5-HT1A presinápticos , que se asocia con una mejora en la tolerancia pasiva al estrés y un aumento retardado en la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro , que puede contribuir a una reducción de los sesgos afectivos negativos. [127] [128] La norfluoxetina y la desmetilfluoxetina son metabolitos de la fluoxetina y también actúan como inhibidores de la recaptación de serotonina, aumentando la duración de la acción del fármaco. [129] [125]

La exposición prolongada a la fluoxetina modifica la expresión de los genes implicados en la mielinización, un proceso que configura la conectividad cerebral y contribuye a los síntomas de los trastornos psiquiátricos. La regulación de los genes implicados en la mielinización es parcialmente responsable de los beneficios terapéuticos a largo plazo de la exposición crónica a los ISRS. [130]

Farmacocinética

El enantiómero S de la norfluoxetina , el principal metabolito activo de la fluoxetina.

La biodisponibilidad de la fluoxetina es relativamente alta (72%) y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 6-8 horas. Se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y a la α 1 -glicoproteína. [9] La fluoxetina se metaboliza en el hígado por isoenzimas del sistema del citocromo P450 , incluida la CYP2D6 . [131] El papel de la CYP2D6 en el metabolismo de la fluoxetina puede ser clínicamente importante, ya que existe una gran variabilidad genética en la función de esta enzima entre las personas. La CYP2D6 es responsable de convertir la fluoxetina en su único metabolito activo, la norfluoxetina . [132] Ambos fármacos también son potentes inhibidores de la CYP2D6. [133]

La eliminación extremadamente lenta de la fluoxetina y su metabolito activo norfluoxetina del cuerpo la distingue de otros antidepresivos. Con el tiempo, la fluoxetina y la norfluoxetina inhiben su propio metabolismo, por lo que la vida media de eliminación de la fluoxetina aumenta de 1 a 3 días, después de una dosis única, a 4 a 6 días, después del uso a largo plazo. [9] De manera similar, la vida media de la norfluoxetina es más larga (16 días) después del uso a largo plazo. [131] [134] [135] Por lo tanto, la concentración del fármaco y su metabolito activo en la sangre continúa creciendo durante las primeras semanas de tratamiento, y su concentración constante en la sangre se alcanza solo después de cuatro semanas. [136] [137] Además, la concentración cerebral de fluoxetina y sus metabolitos sigue aumentando durante al menos las primeras cinco semanas de tratamiento. [138] En el caso del trastorno depresivo mayor, si bien el inicio de la acción antidepresiva puede sentirse tan pronto como 1 o 2 semanas después, [139] el beneficio completo de la dosis actual que recibe un paciente no se percibe hasta al menos un mes después de la ingestión. Por ejemplo, en un estudio de 6 semanas, el tiempo medio para lograr una respuesta constante fue de 29 días. [136] Asimismo, la excreción completa del fármaco puede tardar varias semanas. Durante la primera semana después de la interrupción del tratamiento, la concentración cerebral de fluoxetina disminuye solo un 50%, [138] el nivel sanguíneo de norfluoxetina cuatro semanas después de la interrupción del tratamiento es aproximadamente el 80% del nivel registrado al final de la primera semana de tratamiento y, siete semanas después de la interrupción, la norfluoxetina todavía es detectable en la sangre. [134]

Medición en fluidos corporales

La fluoxetina y la norfluoxetina pueden cuantificarse en sangre, plasma o suero para controlar la terapia, confirmar un diagnóstico de intoxicación en una persona hospitalizada o ayudar en una investigación médico-legal de muerte. Las concentraciones de fluoxetina en sangre o plasma suelen estar en un rango de 50 a 500 μg/L en personas que toman el fármaco por sus efectos antidepresivos, 900 a 3000 μg/L en sobrevivientes de una sobredosis aguda y 1000 a 7000 μg/L en víctimas de una sobredosis fatal. Las concentraciones de norfluoxetina son aproximadamente iguales a las del fármaco original durante la terapia crónica, pero pueden ser sustancialmente menores después de una sobredosis aguda, ya que se requieren al menos 1 a 2 semanas para que el metabolito alcance el equilibrio. [140] [141] [142]

Historia

El trabajo que finalmente condujo al descubrimiento de la fluoxetina comenzó en Eli Lilly and Company en 1970 como una colaboración entre Bryan Molloy y Ray Fuller. [143] En ese momento se sabía que el antihistamínico difenhidramina mostraba algunas propiedades similares a las de los antidepresivos. Se tomó como punto de partida la 3-fenoxi-3-fenilpropilamina, un compuesto estructuralmente similar a la difenhidramina. Molloy y su colega químico de Eli Lilly, Klaus Schmiegel, sintetizaron una serie de docenas de sus derivados. [144] [145] Con la esperanza de encontrar un derivado que inhibiera solo la recaptación de serotonina , otro científico de Eli Lilly, David T. Wong , propuso volver a probar la serie para la recaptación in vitro de serotonina, norepinefrina y dopamina , utilizando una técnica desarrollada por el neurocientífico Solomon Snyder . [143] Esta prueba demostró que el compuesto más tarde llamado fluoxetina era el inhibidor más potente y selectivo de la recaptación de serotonina de la serie. [146] El primer artículo sobre la fluoxetina se publicó en 1974, [146] después de las charlas dadas en FASEB y ASPET . [147] Un año después, se le dio el nombre químico oficial fluoxetina y Eli Lilly and Company le dio el nombre de marca Prozac. En febrero de 1977, Dista Products Company, una división de Eli Lilly & Company, presentó una solicitud de nuevo fármaco en investigación a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para la fluoxetina. [148]

La fluoxetina apareció en el mercado belga en 1986. [149] En los EE. UU., la FDA dio su aprobación final en diciembre de 1987, [150] y un mes después Eli Lilly comenzó a comercializar Prozac; las ventas anuales en los EE. UU. alcanzaron los 350 millones de dólares en un año. [148] Las ventas mundiales finalmente alcanzaron un pico de 2.600 millones de dólares al año. [151]

Lilly intentó varias estrategias de extensión de la línea de productos , incluyendo formulaciones de liberación prolongada y el pago de ensayos clínicos para probar la eficacia y seguridad de la fluoxetina en el trastorno disfórico premenstrual y el cambio de marca de la fluoxetina para esa indicación como "Sarafem" después de que fuera aprobada por la FDA en 2000, siguiendo la recomendación de un comité asesor en 1999. [152] [153] [154] La invención del uso de fluoxetina para tratar el TDPM fue realizada por Richard Wurtman en el MIT; la patente fue licenciada a su empresa emergente, Interneuron, que a su vez la vendió a Lilly. [155]

Para defender sus ingresos por Prozac de la competencia de genéricos, Lilly también libró una batalla multimillonaria de cinco años en los tribunales con la compañía de genéricos Barr Pharmaceuticals para proteger sus patentes sobre fluoxetina, y perdió los casos por sus patentes de extensión de línea, excepto las de Sarafem, abriendo la fluoxetina a los fabricantes de genéricos a partir de 2001. [156] Cuando la patente de Lilly expiró en agosto de 2001, [157] la competencia de medicamentos genéricos redujo las ventas de fluoxetina de Lilly en un 70% en dos meses. [152]

En 2000, un banco de inversiones había proyectado que las ventas anuales de Sarafem podrían alcanzar los 250 millones de dólares al año. [158] Las ventas de Sarafem alcanzaron aproximadamente 85 millones de dólares al año en 2002, y en ese año Lilly vendió sus activos relacionados con el medicamento por 295 millones de dólares a Galen Holdings, una pequeña compañía farmacéutica irlandesa especializada en dermatología y salud de la mujer que tenía una fuerza de ventas encargada de los consultorios de los ginecólogos; los analistas encontraron el acuerdo sensato ya que las ventas anuales de Sarafem suponían una diferencia financiera material para Galen, pero no para Lilly. [159] [160]

La introducción de Sarafem en el mercado dañó la reputación de Lilly en algunos sectores. La categoría diagnóstica de TDPM fue controvertida desde que se propuso por primera vez en 1987, y el papel de Lilly en mantenerla en el apéndice del DSM-IV-TR , cuyas discusiones comenzaron en 1998, ha sido criticado. [158] Lilly fue criticada por inventar una enfermedad para ganar dinero, [158] y por no innovar sino simplemente buscar formas de seguir ganando dinero con medicamentos existentes. [161] También fue criticada por la FDA y grupos preocupados por la salud de la mujer por comercializar Sarafem de manera demasiado agresiva cuando se lanzó por primera vez; la campaña incluía un anuncio de televisión que mostraba a una mujer agobiada en la tienda de comestibles que se pregunta si tiene TDPM. [162]

Sociedad y cultura

En 2010, se dispensaron más de 24,4 millones de recetas de fluoxetina genérica en los Estados Unidos, [163] lo que la convierte en el tercer antidepresivo más recetado después de la sertralina y el citalopram . [163]

En 2011, se dispensaron 6 millones de recetas de fluoxetina en el Reino Unido. [164] Entre 1998 y 2017, junto con la amitriptilina , fue el primer antidepresivo recetado con mayor frecuencia a adolescentes de 12 a 17 años en Inglaterra. [165]

Efectos ambientales

Se ha detectado fluoxetina en ecosistemas acuáticos, especialmente en América del Norte. [166] Hay un creciente número de investigaciones que abordan los efectos de la exposición a la fluoxetina (entre otros ISRS) en especies acuáticas no objetivo. [167] [168] [169] [170]

En 2003, uno de los primeros estudios abordó en detalle los posibles efectos de la fluoxetina en la vida silvestre acuática; esta investigación concluyó que la exposición a concentraciones ambientales presentaba poco riesgo para los sistemas acuáticos si se aplicaba un enfoque de cociente de riesgo a la evaluación de riesgos. [169] Sin embargo, también indicaron la necesidad de realizar más investigaciones que abordaran las consecuencias subletales de la fluoxetina, centrándose específicamente en la sensibilidad de las especies en estudio, las respuestas conductuales y los puntos finales modulados por el sistema de serotonina . [169]

La fluoxetina, al igual que otros ISRS, induce un comportamiento reproductivo en algunos mariscos en concentraciones tan bajas como 10 -10 M , o 30 partes por billón . [171] : 21 

Desde 2003, varios estudios han informado sobre los impactos inducidos por la fluoxetina en una serie de puntos finales conductuales y fisiológicos, induciendo un comportamiento antidepredador, [172] [173] [174] la reproducción, [175] [176] y la búsqueda de alimento [177] [178] en concentraciones detectadas en el campo o por debajo de ellas. Sin embargo, una revisión de 2014 sobre la ecotoxicología de la fluoxetina concluyó que, en ese momento, no se pudo alcanzar un consenso sobre la capacidad de las dosis ambientalmente realistas para afectar el comportamiento de la vida silvestre. [168] En concentraciones ambientalmente realistas, la fluoxetina altera el momento de emergencia de los insectos . [179] Richmond et al. , 2019 encuentran que en concentraciones bajas acelera la emergencia de los dípteros , mientras que en concentraciones inusualmente altas no tiene un efecto perceptible. [179]

Se sabe que varias plantas comunes absorben fluoxetina. [180] Se han probado varios cultivos, y Redshaw et al. 2008 encontraron que la coliflor absorbe grandes cantidades en el tallo y la hoja, pero no en la cabeza o la raíz. [180] Wu et al. 2012 encontraron que la lechuga y la espinaca también absorben cantidades detectables, mientras que Carter et al. 2014 encontraron que el rábano ( Raphanus sativus ), el raigrás ( Lolium perenne ) - y Wu et al. 2010 encontraron que la soja ( Glycine max ) - absorben poco. [180] Wu probó todos los tejidos de soja y todos mostraron solo bajas concentraciones. [180] Por el contrario, varios Reinhold et al. 2010 encontraron que las lentejas de agua tienen una alta absorción de fluoxetina y muestran promesa para la biorremediación de agua contaminada, especialmente Lemna minor y Landoltia punctata . [180] La ecotoxicidad para los organismos involucrados en la acuicultura está bien documentada. [181] : 275–276  La fluoxetina afecta tanto a los invertebrados como a los vertebrados de acuicultura e inhibe los microbios del suelo , incluido un gran efecto antibacteriano . [181] Para aplicaciones de esto, consulte § Otros usos.

Política

Durante la campaña de 1990 para gobernador de Florida , se reveló que uno de los candidatos, Lawton Chiles , tenía depresión y había vuelto a tomar fluoxetina, lo que llevó a sus oponentes políticos a cuestionar su idoneidad para servir como gobernador. [182]

Pilotos de aviones estadounidenses

A partir de abril de 2010, la fluoxetina se convirtió en uno de los cuatro antidepresivos que la FAA permitió a los pilotos con autorización de un médico forense de aviación . Los otros antidepresivos permitidos son la sertralina (Zoloft), el citalopram (Celexa) y el escitalopram (Lexapro). [183] ​​Estos cuatro siguen siendo los únicos antidepresivos permitidos por la FAA a partir del 2 de diciembre de 2016. [184][árbitro]

La sertralina, el citalopram y el escitalopram son los únicos antidepresivos permitidos para la certificación médica de la EASA , a partir de enero de 2019. [185] [186]

Investigación

El efecto antibacteriano descrito anteriormente (§ Efectos ambientales) podría aplicarse contra biotipos multiresistentes en enfermedades bacterianas de cultivos y enfermedades bacterianas de acuicultura . [181] En un mutante de pez cebra defectuoso en el receptor de glucocorticoides ( Danio rerio ) con un comportamiento exploratorio reducido , la fluoxetina rescató el comportamiento exploratorio normal. [187] Esto demuestra las relaciones entre los glucocorticoides, la fluoxetina y la exploración en este pez. [187]

La fluoxetina tiene un efecto antinematodo . [188] Choy et al. , 1999, encontró que parte de este efecto se debe a la interferencia con ciertas proteínas transmembrana . [188]

Uso veterinario

La fluoxetina se utiliza comúnmente y es eficaz en el tratamiento de conductas relacionadas con la ansiedad y la ansiedad por separación en perros, especialmente cuando se administra como complemento para la modificación de la conducta . [189] [190]

Véase también

Referencias

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  190. ^ Sargisson RJ (30 de octubre de 2014). "Ansiedad por separación canina: estrategias para el tratamiento y la gestión". Medicina veterinaria: investigación e informes . 5 : 143–151. doi : 10.2147/VMRR.S60424 . PMC 7521022 . PMID  33062616. 

Lectura adicional

  • Shorter E (2014). "El 25 aniversario del lanzamiento del Prozac nos hace reflexionar: ¿en qué nos hemos equivocado?". The British Journal of Psychiatry . 204 (5): 331–2. doi : 10.1192/bjp.bp.113.129916 . PMID  24785765.
  • Haberman C (21 de septiembre de 2014). "Vender Prozac como la cura para los problemas mentales que mejora la calidad de vida". The New York Times .
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