Duloxetina
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| Datos clínicos | |
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| Nombres comerciales | Cymbalta, Ariclaim, Yentreve, otros [1] |
| AHFS / Drogas.com | Monografía |
| MedlinePlus | a604030 |
| Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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| Vías de administración | Por la boca |
| Clase de droga | Inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina |
| Código ATC |
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| Estatus legal | |
| Estatus legal |
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| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | ~ 50% (32% a 80%) |
| Unión de proteínas | ~ 95% |
| Metabolismo | Hígado , dos isoenzimas P450, CYP2D6 y CYP1A2 |
| Vida media de eliminación | 12 horas |
| Excreción | 70% en orina, 20% en heces |
| Identificadores | |
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| Número CAS |
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| Identificador de centro de PubChem |
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| Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS |
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| Banco de medicamentos |
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| Araña química |
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| UNIVERSIDAD |
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| BARRIL |
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| EBICh |
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| Química biológica |
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| Ligando PDB |
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| Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Tarjeta informativa de la ECHA | 100.116.825 |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 18 H 19 NO S |
| Masa molar | 297,42 g·mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
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 norte Y (¿que es esto?) (verificar) | |
La duloxetina , que se vende bajo la marca Cymbalta entre otras, [1] es un medicamento utilizado para tratar el trastorno depresivo mayor , el trastorno de ansiedad generalizada , el trastorno obsesivo compulsivo , la fibromialgia , el dolor neuropático y la sensibilización central . [7] [8] Se toma por vía oral. [7]
La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). [9] Al igual que los ISRS y otros IRSN , no se conoce el mecanismo preciso de sus efectos antidepresivos y ansiolíticos. [7]
Los efectos secundarios comunes incluyen boca seca , náuseas, sensación de cansancio, mareos, agitación, problemas sexuales y aumento de la sudoración. [7] Los efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo de suicidio , síndrome serotoninérgico , manía y problemas hepáticos . [7] Puede ocurrir síndrome de abstinencia de antidepresivos si se suspende el tratamiento. [7] Existe la preocupación de que el uso durante la última parte del embarazo pueda dañar al feto en desarrollo. [7]
La duloxetina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos y en la Unión Europea en 2004. [5] [6] [7] Está disponible como medicamento genérico . [9] En 2022, fue el 31.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 18 millones de recetas. [10] [11]
Usos médicos
Los principales usos de la duloxetina son en el trastorno depresivo mayor , el trastorno de ansiedad generalizada , el dolor neuropático , el dolor musculoesquelético crónico y la fibromialgia . [4] [7] [12] [13]
La duloxetina es recomendada como agente de primera línea para el tratamiento de la neuropatía inducida por quimioterapia por la Sociedad Americana de Oncología Clínica [14] , como terapia de primera línea para la fibromialgia en presencia de trastornos del estado de ánimo por la Asociación Interdisciplinaria Alemana para la Terapia del Dolor [15] , como recomendación de Grado B para el tratamiento de la neuropatía diabética por la Asociación Americana de Neurología [16] y como recomendación de nivel A en ciertos estados neuropáticos por la Federación Europea de Sociedades Neurológicas [17] .
Neuropatía periférica diabética dolorosa
Una revisión Cochrane de 2014 concluyó que la duloxetina es beneficiosa en el tratamiento de la neuropatía diabética y la fibromialgia, pero que se necesitan más estudios comparativos con otros medicamentos. [18] La revista médica francesa Prescrire concluyó que la duloxetina no es mejor que otros agentes disponibles y tiene un mayor riesgo de efectos secundarios. [19] Mientras que la duloxetina ha demostrado eficacia en el tratamiento de la neuropatía periférica diabética dolorosa al bloquear los canales de iones de sodio Nav 1.7 tardíos y aumentar la noradrenalina, la serotonina y la dopamina en el SNC y al mismo tiempo mejorar las puntuaciones medias de NPRS y lograr una respuesta al dolor ≥50% en más pacientes en comparación con placebo, se ha asociado con reacciones adversas potencialmente graves que incluyen hepatotoxicidad, síndrome serotoninérgico, reacciones cutáneas graves, mayor riesgo de sangrado, aumento de la presión arterial y disfunción sexual. [20]
Trastorno depresivo mayor
La duloxetina fue aprobada para el tratamiento de la depresión mayor en 2004. [4] [5] Si bien la duloxetina ha demostrado una mejoría en los síntomas relacionados con la depresión en comparación con placebo , las comparaciones de la duloxetina con otros medicamentos antidepresivos han sido menos exitosas. Una revisión Cochrane de 2012 no encontró una mayor eficacia de la duloxetina en comparación con los ISRS y los antidepresivos más nuevos. Además, la revisión encontró evidencia de que la duloxetina ha aumentado los efectos secundarios y reducido la tolerabilidad en comparación con otros antidepresivos. Por lo tanto, no recomendó la duloxetina como tratamiento de primera línea para el trastorno depresivo mayor, dado el (entonces) alto costo de la duloxetina en comparación con los antidepresivos económicos fuera de patente y la falta de mayor eficacia. [21] La duloxetina parece menos tolerable que algunos otros antidepresivos. [22] La duloxetina genérica estuvo disponible en 2013. [23]
Trastorno de ansiedad generalizada
La duloxetina es más eficaz que el placebo en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG). [24] Una revisión de Annals of Internal Medicine incluye a la duloxetina entre los tratamientos farmacológicos de primera línea junto con el citalopram , el escitalopram , la sertralina , la paroxetina y la venlafaxina . [25]
Dolor neuropático
La duloxetina fue aprobada por la FDA de los EE. UU. para el dolor asociado con la neuropatía periférica diabética (DPN). [26] [27] [28] La respuesta se logra en las primeras dos semanas de tratamiento con el medicamento. La duloxetina aumentó ligeramente la glucosa sérica en ayunas . [29]
La eficacia comparativa de la duloxetina y los medicamentos para aliviar el dolor establecidos para la DPN no está clara. Una revisión sistemática señaló que los antidepresivos tricíclicos ( imipramina y amitriptilina ), los anticonvulsivos tradicionales y los opioides tienen una mejor eficacia que la duloxetina. La duloxetina, los antidepresivos tricíclicos y los anticonvulsivos tienen una tolerabilidad similar, mientras que los opioides causaron más efectos secundarios. [30] Otra revisión en Prescrire International consideró que el alivio moderado del dolor logrado con duloxetina era clínicamente insignificante y los resultados de los ensayos clínicos poco convincentes. El revisor no vio ninguna razón para prescribir duloxetina en la práctica. [31] Los datos comparativos recopilados por los revisores en BMC Neurology indicaron que la amitriptilina, otros antidepresivos tricíclicos y la venlafaxina pueden ser más efectivos. Sin embargo, los autores señalaron que la evidencia a favor de la duloxetina es mucho más sólida. [32] Una revisión Cochrane concluyó que la evidencia que respalda la eficacia de la duloxetina en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa era adecuada y que los ensayos futuros deberían centrarse en comparaciones con otros medicamentos. [18] Un ensayo cruzado encontró que la duloxetina, la pregabalina y la amitriptilina ofrecían niveles similares de alivio del dolor. El tratamiento combinado de duloxetina y pregabalina ofrecía un alivio adicional del dolor para las personas cuyo dolor no se controla adecuadamente con un solo medicamento y era seguro. [33] [34]
La duloxetina también es una opción para el tratamiento del dolor neuropático en pacientes con esclerosis múltiple . [35]
Fibromialgia y dolor crónico
Una revisión de la duloxetina encontró que redujo el dolor y la fatiga y mejoró el rendimiento físico y mental en comparación con el placebo. [36]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el medicamento para el tratamiento de la fibromialgia en junio de 2008. [37] [38]
Puede ser útil para el dolor crónico causado por la osteoartritis . [39] [40]
El 4 de noviembre de 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la duloxetina para tratar el dolor musculoesquelético crónico, incluidas las molestias causadas por la osteoartritis y el dolor lumbar crónico. [41] [42]
Incontinencia urinaria de esfuerzo
La duloxetina no recibió la aprobación en los EE. UU. para la incontinencia urinaria de esfuerzo en medio de preocupaciones sobre toxicidad hepática y eventos suicidas; sin embargo, fue aprobada para este uso en el Reino Unido , donde se recomienda como medicación complementaria para la incontinencia urinaria de esfuerzo en lugar de cirugía. [43]
La seguridad y utilidad de la duloxetina en el tratamiento de la incontinencia se ha evaluado en una serie de metanálisis y guías de práctica.
- Un metaanálisis de 2017 concluyó que los daños son al menos tan grandes como los beneficios, o incluso mayores. [44]
- Un metaanálisis de 2013 concluyó que la duloxetina redujo los episodios de incontinencia más que el placebo, y que las personas que recibieron placebo tenían un 56 % más de probabilidades de experimentar una reducción del 50 % en los episodios. El 83 % de los sujetos tratados con duloxetina y el 45 % de los sujetos tratados con placebo experimentaron efectos adversos. [45]
- Una revisión y guía de práctica de 2012 publicada por la Asociación Europea de Urología concluyó que los datos de los ensayos clínicos proporcionan evidencia de grado 1a de que la duloxetina mejora pero no cura la incontinencia urinaria, y que causa una alta tasa de efectos secundarios gastrointestinales (principalmente náuseas y vómitos) que conducen a una alta tasa de interrupción del tratamiento. [46]
- El Instituto Nacional para la Excelencia Clínica y Sanitaria recomienda (a partir de septiembre de 2013) que la duloxetina no se ofrezca de forma sistemática como tratamiento de primera línea, y que sólo se ofrezca como terapia de segunda línea a las mujeres que deseen evitar la terapia. La directriz establece además que se debe asesorar a las mujeres sobre los efectos secundarios del fármaco. [47]
Contraindicaciones
El fabricante enumera las siguientes contraindicaciones : [48]
- Hipersensibilidad: la duloxetina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la duloxetina o a cualquiera de los ingredientes inactivos.
- Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): está contraindicado su uso concomitante en pacientes que toman IMAO.
- Glaucoma de ángulo estrecho no controlado : en ensayos clínicos , el uso de Cymbalta se asoció con un mayor riesgo de midriasis (dilatación de la pupila); por lo tanto, se debe evitar su uso en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho no controlado , en el que la midriasis puede causar un empeoramiento repentino.
- Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central (SNC): dados los efectos primarios de la duloxetina sobre el SNC, se debe utilizar con precaución cuando se toma en combinación con otros fármacos de acción central o cuando se sustituyen por ellos, incluidos aquellos con un mecanismo de acción similar.
- No se debe administrar simultáneamente duloxetina y tioridazina . [nota 1]
Además, la FDA ha informado sobre interacciones medicamentosas potencialmente mortales que pueden ser posibles cuando se administran conjuntamente con triptanes y otros medicamentos que actúan sobre las vías de la serotonina, lo que aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico . [50]
La duloxetina también debe evitarse en casos de insuficiencia hepática como la cirrosis. [51]
Efectos adversos
Las náuseas , la somnolencia , el insomnio y los mareos son los principales efectos secundarios , reportados por aproximadamente el 10% al 20% de los pacientes. [52]
En un ensayo sobre el trastorno depresivo mayor (TDM), los efectos adversos más frecuentes que surgieron durante el tratamiento entre los pacientes tratados con duloxetina fueron náuseas (34,7 %), sequedad de boca (22,7 %), dolor de cabeza (20,0 %) y mareos (18,7 %), y, a excepción del dolor de cabeza , estos se notificaron con una frecuencia significativamente mayor que en el grupo placebo. [53] En un estudio a largo plazo de pacientes con fibromialgia que recibieron duloxetina, la frecuencia y el tipo de efectos adversos fueron similares a los notificados en el ensayo de TDM anterior. Los efectos secundarios tendieron a ser de leves a moderados y tendieron a disminuir en intensidad con el tiempo. [54] [55]
Disfunción sexual
En cuatro ensayos clínicos de duloxetina para el tratamiento del TDM, la disfunción sexual se produjo con una frecuencia significativamente mayor en pacientes tratados con duloxetina que en aquellos tratados con placebo, y esta diferencia se produjo solo en hombres. [56] [55] Específicamente, los efectos secundarios comunes incluyen dificultad para excitarse, falta de interés en el sexo y anorgasmia (dificultad para alcanzar el orgasmo). También se informan pérdida o disminución de la respuesta a los estímulos sexuales y anhedonia eyaculatoria. [57] La frecuencia de disfunción sexual emergente del tratamiento fue similar para duloxetina e ISRS cuando se comparó en un estudio observacional de 6 meses en pacientes deprimidos. [58] Las tasas de disfunción sexual en pacientes con TDM tratados con duloxetina versus escitalopram no difirieron significativamente a las 4, 8 y 12 semanas de tratamiento, aunque la tendencia favoreció a la duloxetina (el 33,3% de los pacientes con duloxetina experimentaron efectos secundarios sexuales en comparación con el 43,6% de los que recibieron escitalopram y el 25% de los que recibieron placebo). [57]
Aumento de la sudoración
La duloxetina también puede causar sudoración mayor a la habitual ( hiperhidrosis ). [59] [60] El mecanismo exacto detrás de por qué la duloxetina aumenta la sudoración aún no se entiende completamente. Sin embargo, una posible explicación está en la acción de la duloxetina sobre el sistema nervioso simpático. Los nervios simpáticos controlan la termorregulación y la sudoración en humanos; cuando hay niveles elevados de noradrenalina (como se ve con los IRSN), esto puede estimular la actividad de las glándulas sudoríparas, lo que lleva a un aumento de la transpiración. La liberación de noradrenalina también puede causar una mayor disponibilidad de serotonina que resulta de la inhibición de la recaptación mejora y facilita aún más la activación de los α-adrenoceptores postsinápticos por la noradrenalina, que puede estimular la actividad de las glándulas sudoríparas, lo que lleva a cantidades más significativas de secreción de líquido copiosa principalmente a dosis más altas de duloxetina por encima de ciertos umbrales. El grado de "tono" noradrenérgico determinado por la interacción entre las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas puede determinar la cantidad de sudoración experimentada; Por lo tanto, en dosis o concentraciones más altas, el suero resultante de pacientes en tratamiento terapéutico con antidepresivos puede mostrar un exceso de transpiración de lo habitual en comparación con dosis bajas. [61]
Síndrome de discontinuación
Durante la comercialización de otros ISRS e IRSN , ha habido informes espontáneos de eventos adversos que ocurren tras la interrupción de estos medicamentos, particularmente cuando es abrupta, incluyendo los siguientes: estado de ánimo disfórico , irritabilidad, agitación, mareos, alteraciones sensoriales (p. ej., parestesias como sensaciones de descarga eléctrica cerebral ), ansiedad, confusión, dolor de cabeza, letargo, labilidad emocional , insomnio , hipomanía , tinnitus y convulsiones. El síndrome de abstinencia de duloxetina se parece al síndrome de interrupción de ISRS .
Al interrumpir el tratamiento con duloxetina, el fabricante recomienda una reducción gradual de la dosis, en lugar de una interrupción brusca, siempre que sea posible. Si aparecen síntomas intolerables tras una reducción de la dosis o al interrumpir el tratamiento, se puede considerar la posibilidad de reanudar la dosis prescrita anteriormente. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis, pero a un ritmo más gradual.
En ensayos clínicos controlados con placebo de hasta nueve semanas de duración en pacientes con TDM, una evaluación sistemática de los síntomas de interrupción en pacientes que tomaban duloxetina después de una interrupción abrupta encontró que los siguientes síntomas ocurrían a una tasa mayor o igual al 2% y a una tasa significativamente mayor en pacientes tratados con duloxetina en comparación con aquellos que interrumpieron el tratamiento con placebo: mareos, náuseas, dolor de cabeza, parestesia, vómitos, irritabilidad y pesadillas. [62]
En 2012, el Instituto de Prácticas Médicas Seguras (ISMP) publicó un informe: "Duloxetina y síntomas graves de abstinencia". El informe destaca los primeros estudios clínicos que descubrieron que "la interrupción abrupta mostró que los efectos de abstinencia se produjeron en el 40-50% de los pacientes, que el 10% de ellos fueron graves y aproximadamente la mitad no se resolvieron cuando el seguimiento de los efectos secundarios había finalizado después de una o dos semanas".
Los síntomas de abstinencia enumerados en 48 informes de casos (en el primer trimestre de 2012) incluyeron ira, llanto, mareos e ideación suicida.
El informe concluyó que no había suficiente información ni advertencias claras sobre los efectos de suspender la duloxetina y que en muchos casos los síntomas de abstinencia pueden ser "graves, persistentes o ambos", y agregó que "la información de prescripción para médicos y farmacéuticos no proporciona cronogramas realistas para la reducción gradual ni un panorama claro de la probable incidencia de estas reacciones".
Tendencia suicida
En los Estados Unidos, todos los antidepresivos, incluida la duloxetina, llevan una advertencia de recuadro negro que indica que los antidepresivos pueden aumentar el riesgo de suicidio en personas menores de 25 años. Esta advertencia se basa en análisis estadísticos realizados por dos grupos independientes de expertos de la FDA que encontraron un aumento de dos veces en la ideación y el comportamiento suicida en niños y adolescentes, y un aumento de 1,5 veces en la tendencia suicida en el grupo de edad de 18 a 24 años. [63] [64] [65] Para obtener resultados estadísticamente significativos , la FDA combinó los resultados de 295 ensayos de 11 antidepresivos para indicaciones psiquiátricas. Como la ideación y el comportamiento suicida en los ensayos clínicos son poco frecuentes, los resultados de cualquier fármaco tomado por separado generalmente no alcanzan la significación estadística.
En 2005, la FDA de los Estados Unidos publicó un aviso de salud pública en el que se señalaba que se habían registrado once informes de intentos de suicidio y tres informes de tendencias suicidas en mujeres, en su mayoría de mediana edad, que participaban en los ensayos de extensión abiertos de duloxetina para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE). La FDA describió el papel potencial de los factores de estrés social confusos como "poco claro". Se calculó que la tasa de intentos de suicidio en la población del estudio de IUE (basada en 9.400 pacientes) era de 400 por 100.000 personas-año. Esta tasa es mayor que la tasa de intentos de suicidio entre mujeres estadounidenses de mediana edad que se ha informado en estudios publicados, es decir, de 150 a 160 por 100.000 personas-año. Además, se informó de una muerte por suicidio en un estudio de farmacología clínica de Cymbalta en una voluntaria sana sin IUE. No se informó de un aumento de la tendencia suicida en ensayos controlados de Cymbalta para la depresión o el dolor neuropático diabético. [66]
Informes postcomercialización
Los eventos adversos notificados que se correlacionaron temporalmente con la terapia con duloxetina incluyen erupción cutánea, notificada raramente, y los siguientes eventos adversos, notificados muy raramente: aumento de la alanina aminotransferasa , aumento de la fosfatasa alcalina , reacción anafiláctica , edema angioneurótico , aumento de la aspartato aminotransferasa , aumento de la bilirrubina , glaucoma , hepatotoxicidad , hiponatremia , ictericia , hipotensión ortostática (especialmente al inicio del tratamiento), síndrome de Stevens-Johnson , síncope (especialmente al inicio del tratamiento) y urticaria . [67]
Farmacología
Mecanismo de acción
| Receptor | K yo (nM) |
|---|---|
| Sertificacion | 0,7 ~ 0,8 |
| NETO | 7.5 |
| Eso es | 240 |
| 5- HT2A | 504 |
| 5- HT2C | 916 |
| 5- HT6 | 419 |
La duloxetina inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina (NE) en el sistema nervioso central. La duloxetina aumenta la dopamina (DA) específicamente en la corteza prefrontal, donde hay pocas bombas de recaptación de DA, a través de la inhibición de las bombas de recaptación de NE (NET), que se cree que median la recaptación de DA y NE. [70] Sin embargo, la duloxetina no tiene una afinidad significativa por los transportadores de recaptación dopaminérgicos, colinérgicos, histaminérgicos, opioides, glutamato y GABA, y por lo tanto puede considerarse un inhibidor selectivo de la recaptación en los transportadores 5-HT y NE. La duloxetina sufre un metabolismo extenso , pero los principales metabolitos circulantes no contribuyen significativamente a la actividad farmacológica. [71] [72]
Los estudios de unión in vitro utilizando preparaciones sinaptosómicas aisladas de la corteza cerebral de ratas indicaron que la duloxetina era aproximadamente tres veces más potente para inhibir la captación de serotonina que la captación de noradrenalina . [73]
Farmacocinética
Absorción : La duloxetina es lábil al ácido y está formulada con un recubrimiento entérico para evitar su degradación en el estómago. La duloxetina tiene una buena biodisponibilidad oral, con un promedio del 50% después de una dosis de 60 mg. Hay un retraso promedio de 2 horas hasta que comienza la absorción y las concentraciones plasmáticas máximas se producen aproximadamente 6 horas después de la dosis. Los alimentos no afectan la Cmax de la duloxetina, pero retrasan el tiempo para alcanzar la concentración máxima de 6 a 10 horas. [72]
Distribución : La duloxetina se une en gran medida (>90%) a las proteínas del plasma humano, uniéndose principalmente a la albúmina y a la glucoproteína ácida α1. El volumen de distribución es de 1640 l. [74]
Metabolismo : La duloxetina sufre un metabolismo predominantemente hepático a través de dos isoenzimas del citocromo P450, CYP2D6 y CYP1A2. Los metabolitos circulantes son farmacológicamente inactivos. La duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6. [74]
Eliminación : Administrada en sujetos varones jóvenes sanos en dosis entre 20 y 40 mg dos veces al día, tuvo una vida media de 12,5 horas y su farmacocinética es proporcional a la dosis en el rango terapéutico . El estado estacionario se alcanza generalmente después de 3 días. Solo cantidades traza (<1%) de duloxetina inalterada están presentes en la orina y la mayor parte de la dosis (aproximadamente el 70%) aparece en la orina como metabolitos de duloxetina con aproximadamente el 20% excretado en las heces. [74]
El tabaquismo se asocia con una disminución de la concentración de duloxetina. [75] [76] [77]
Direcciones de investigación
Se cree que el trastorno depresivo mayor se debe en parte a un aumento de las citocinas proinflamatorias dentro del sistema nervioso central. [78] [79] Los antidepresivos, incluidos los que tienen un mecanismo de acción similar al de la duloxetina, es decir, la inhibición del metabolismo de la serotonina, causan una disminución de la actividad de las citocinas proinflamatorias y un aumento de las citocinas antiinflamatorias; [80] este mecanismo puede aplicarse a la duloxetina en su efecto sobre la depresión, pero la investigación sobre las citocinas específicas de la terapia con duloxetina es insuficiente. [81] [82] Las citocinas son moléculas inmunorreguladoras que desempeñan un papel clave en la respuesta inmunitaria humana. Algunas citocinas son proinflamatorias y contribuyen al desarrollo de la inflamación, mientras que otras son antiinflamatorias y ayudan a controlar la respuesta proinflamatoria. [83] La duloxetina puede reducir la producción de citocinas proinflamatorias como la interleucina-1 beta (IL-1β), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 6 (IL-6) y puede aumentar la producción de citocinas antiinflamatorias como la interleucina 10 (IL-10), sin embargo, los mecanismos detrás de estos efectos no están bien dilucidados, ha habido hallazgos mixtos con respecto al impacto de la duloxetina en la producción de citocinas en diferentes contextos y los resultados no son concluyentes. [84] [85] [86] [87]
Se está investigando la duloxetina por su potencial para disminuir el uso de opioides en el período perioperatorio, ya que su administración puede ayudar a reducir el consumo de opioides y mitigar el riesgo de efectos secundarios y dependencia relacionados con los opioides. En la artroplastia total de cadera (ATC) o la artroplastia total de rodilla (ATR), se investiga la duloxetina para aliviar el dolor; los estudios demostraron que puede reducir el dolor durante varias semanas después de la cirugía sin un mayor riesgo de eventos adversos del medicamento, lo que sugiere que la duloxetina podría ser un componente valioso de un régimen de manejo multimodal para pacientes sometidos a ATC o ATR. [88] Además, la duloxetina puede reducir las náuseas y los vómitos posoperatorios después de la ATC o la ATR, que son efectos secundarios comunes de la anestesia y los opioides: este beneficio adicional podría mejorar la comodidad y la satisfacción del paciente, mejorando potencialmente los resultados de la recuperación. [88]
Historia
La duloxetina fue creada por investigadores de Eli Lilly and Company . David Robertson; David Wong, codescubridor de la fluoxetina ; y Joseph Krushinski figuran como inventores en la solicitud de patente presentada en 1986 y concedida en 1990. [89] La primera publicación sobre el descubrimiento de la forma racémica de la duloxetina conocida como LY227942, se realizó en 1988. [90] El enantiómero (+) , asignado LY248686, fue elegido para estudios posteriores, porque inhibe la recaptación de serotonina en sinaptosomas de ratas al doble del grado del enantiómero (–). Esta molécula posteriormente se denominó duloxetina. [91]
En 2001, Lilly presentó una solicitud de nuevo fármaco (NDA) para la duloxetina ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos . Sin embargo, en 2003, la FDA "recomendó que esta solicitud no fuera aprobable desde el punto de vista de la fabricación y el control" debido a "violaciones significativas de las buenas prácticas de fabricación actuales en las instalaciones de fabricación de productos terminados" de Eli Lilly en Indianápolis. Además, la "posible toxicidad hepática" y la prolongación del intervalo QTc parecieron ser una preocupación. Los expertos de la FDA concluyeron que "la duloxetina puede causar hepatotoxicidad en forma de elevaciones de las transaminasas. También puede ser un factor que provoque lesiones hepáticas más graves, pero no hay casos en la base de datos de la NDA que lo demuestren claramente. El uso de duloxetina en presencia de etanol puede potenciar el efecto nocivo del etanol sobre el hígado". La FDA también recomendó "control rutinario de la presión arterial ", ya que hubo un aumento dependiente de la dosis en las lecturas de presión arterial elevada, incluso en la nueva dosis máxima recomendada de 120 mg "donde el 24% de los pacientes tuvieron una o más lecturas de presión arterial [elevadas] de 140/90 frente al 9% de los pacientes que recibieron placebo". [92] [93]
Después de que se resolvieron los problemas de fabricación, se incluyó la advertencia de toxicidad hepática en la información de prescripción y los estudios de seguimiento mostraron que la duloxetina no causa prolongación del intervalo QTc, la duloxetina fue aprobada por la FDA para la depresión y la neuropatía diabética en 2004. [94] En 2007, Health Canada aprobó la duloxetina para el tratamiento de la depresión y el dolor neuropático periférico diabético. [95]
La duloxetina fue aprobada para su uso en la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) en la UE en 2004. [6] En 2005, Lilly retiró la solicitud de duloxetina para la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) en los EE. UU., afirmando que las conversaciones con la FDA indicaban que "la agencia no está preparada en este momento para otorgar la aprobación... basándose en el paquete de datos presentado". Un año después, Lilly abandonó la búsqueda de esta indicación en el mercado estadounidense. [96] [97]
La FDA aprobó la duloxetina para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en febrero de 2007. [98]
Cymbalta generó ventas de casi US$5 mil millones en 2012, de los cuales US$4 mil millones en los EE. UU., pero su protección de patente terminó el 1 de enero de 2014. Lilly recibió una extensión de seis meses más allá del 30 de junio de 2013, después de realizar pruebas para el tratamiento de la depresión en adolescentes, lo que puede producir US$1.5 mil millones en ventas adicionales. [99] [100]
La primera duloxetina genérica fue comercializada por la compañía farmacéutica india Dr. Reddy's Laboratories . [101]
Véase también
Notas explicativas
- ^ La duloxetina inhibe moderadamente el CYP2D6, lo que disminuye la tasa metabólica y, por lo tanto, aumenta la concentración de tioridazina. Esto aumenta el riesgo de arritmias ventriculares letales en el paciente. [49]
Referencias
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- ^ "Lista de todos los medicamentos con advertencias de recuadro negro obtenida por la FDA (use los enlaces Descargar resultados completos y Ver consulta)". nctr-crs.fda.gov . FDA . Consultado el 22 de octubre de 2023 .
- ^ "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diário Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). 31 de marzo de 2023. Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
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