Amitriptilina
Antidepresivo tricíclico

Amitriptilina
Datos clínicos
Pronunciación/ ˌ æ m ɪ ˈ t r ɪ p t ɪ l iː n / [ 1]
Nombres comercialesElavil, otros
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa682388
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : C [2]
Vías de
administración		Inyección intramuscular oral
Clase de drogaAntidepresivos tricíclicos (ATC)
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • BR : Clase C1 (Otras sustancias controladas) [4]
  • CA : ℞-solo
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [3] Solo con receta médica
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad45% [5] -53% [6]
Unión de proteínas96% [7]
MetabolismoHígado (CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4) [9] [6] [10]
Metabolitosnortriptilina, ( E )-10-hidroxinortriptilina
Vida media de eliminación21 horas [5]
ExcreciónOrina : 12–80% después de 48 horas; [8] heces: no estudiadas
Identificadores
  • 3-(10,11-dihidro-5 H -dibenzo[ a , d ]ciclohepteno-5-ilideno)- N , N -dimetilpropan-1-amina
Número CAS
Identificador de centro de PubChem
  • 2160
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 200
Banco de medicamentos
  • DB00321 controlarY
Araña química
  • 2075 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 1806D8D52K
BARRIL
  • D07448 controlarY
EBICh
  • CHEBI:2666 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL629 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID7022594
Tarjeta informativa de la ECHA100.000.038
Datos químicos y físicos
FórmulaC20H23N​​​​
Masa molar277,411  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Punto de fusión197,5 °C (387,5 °F) [11]
  • c3cc2c(/C(c1c(cccc1)CC2)=C\CCN(C)C)cc3
  • InChI=1S/C20H23N/c1-21(2)15-7-12-20-18-10-5-3-8-16(18)13-14-17-9-4-6-11-19( 17)20/h3-6,8-12H,7,13-15H2,1-2H3 controlarY
  • Clave:KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

La amitriptilina , que se comercializa bajo la marca Elavil , entre otras, es un antidepresivo tricíclico que se utiliza principalmente para tratar el trastorno depresivo mayor y una variedad de síndromes de dolor como el dolor neuropático , la fibromialgia , la migraña y los dolores de cabeza tensionales . [12] Debido a la frecuencia y la prominencia de los efectos secundarios, la amitriptilina se considera generalmente una terapia de segunda línea para estas indicaciones. [13] [14] [15] [16]

Los efectos secundarios más comunes son sequedad de boca, somnolencia, mareos, estreñimiento y aumento de peso. El glaucoma , la toxicidad hepática y los ritmos cardíacos anormales son efectos secundarios poco frecuentes pero graves. Los niveles sanguíneos de amitriptilina varían significativamente de una persona a otra [17] y la amitriptilina interactúa con muchos otros medicamentos, lo que puede agravar sus efectos secundarios.

La amitriptilina fue descubierta a fines de la década de 1950 por científicos de Merck y aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1961. [18] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [19] Está disponible como medicamento genérico . [20] En 2022, fue el 87.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 7  millones de recetas. [21] [22]

Usos médicos

La amitriptilina está indicada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor , el dolor neuropático y para la prevención de la migraña y la cefalea tensional crónica . Puede utilizarse para el tratamiento de la enuresis nocturna en niños mayores de 6 años después de que otros tratamientos hayan fracasado. [12]

Depresión

La amitriptilina es eficaz para la depresión, [23] pero rara vez se utiliza como antidepresivo de primera línea debido a su mayor toxicidad en caso de sobredosis y, en general, a su peor tolerabilidad. [24] Se puede probar para la depresión como terapia de segunda línea, después del fracaso de otros tratamientos. [13] Para la depresión adolescente resistente al tratamiento [25] o para la depresión relacionada con el cáncer [26], la amitriptilina no es mejor que el placebo; sin embargo, el número de pacientes tratados en ambos estudios fue pequeño. A veces se utiliza para el tratamiento de la depresión en la enfermedad de Parkinson , [27] pero faltan pruebas que respalden esto. [28]

Dolor

La amitriptilina alivia la neuropatía diabética dolorosa . Se recomienda en diversas pautas como tratamiento de primera o segunda línea. [14] Es tan eficaz para esta indicación como la gabapentina o la pregabalina , pero se tolera peor. [29] La amitriptilina es tan eficaz para aliviar el dolor como la duloxetina . El tratamiento combinado de amitriptilina y pregabalina ofrece un alivio adicional del dolor para las personas cuyo dolor no se controla adecuadamente con un medicamento y, por lo general, es seguro. [30] [31] La amitriptilina en ciertas formulaciones también puede inducir el nivel de bloqueo del nervio ciático necesario para la anestesia local en este caso. [32] Aquí, se ha demostrado que tiene una potencia superior a la bupivacaína , un anestésico local habitual de acción prolongada.

Las dosis bajas de amitriptilina mejoran moderadamente los trastornos del sueño y reducen el dolor y la fatiga asociados con la fibromialgia . [33] La Asociación de Sociedades Médicas Científicas de Alemania la recomienda para la fibromialgia acompañada de depresión [33] y la Liga Europea Contra el Reumatismo la recomienda como una opción de segunda línea para la fibromialgia, siendo el ejercicio la opción de primera línea . [15] Las combinaciones de amitriptilina y fluoxetina o melatonina pueden reducir el dolor de la fibromialgia mejor que cualquiera de los medicamentos por separado. [34]

Hay algunas pruebas (de baja calidad) de que la amitriptilina puede reducir el dolor en pacientes con cáncer. Se recomienda únicamente como terapia de segunda línea para el dolor neuropático o neuropático mixto no inducido por quimioterapia, si los opioides no produjeron el efecto deseado. [35]

Existe evidencia moderada a favor del uso de amitriptilina para el dolor facial atípico . [36] La amitriptilina es ineficaz para la neuropatía asociada al VIH. [29]

En la esclerosis múltiple se utiliza con frecuencia para tratar parestesias dolorosas en brazos y piernas (p. ej., sensaciones de ardor, hormigueo, dolores punzantes) causadas por daños en las vías reguladoras del dolor del cerebro y la médula espinal. [37]

Dolor de cabeza

La amitriptilina es probablemente eficaz para la prevención de la migraña periódica en adultos. La amitriptilina tiene una eficacia similar a la venlafaxina y al topiramato, pero conlleva una mayor carga de efectos adversos que el topiramato. [16] Para muchos pacientes, incluso dosis muy pequeñas de amitriptilina son útiles, lo que puede permitir minimizar los efectos secundarios. [38] La amitriptilina no es significativamente diferente del placebo cuando se utiliza para la prevención de la migraña en niños. [39]

La amitriptilina puede reducir la frecuencia y duración de la cefalea tensional crónica , pero se asocia con efectos adversos peores que la mirtazapina . En general, se recomienda la amitriptilina para la profilaxis de la cefalea tensional , junto con consejos sobre el estilo de vida, que deben incluir evitar los analgésicos y la cafeína. [40]

Otras indicaciones

La amitriptilina es eficaz para el tratamiento del síndrome del intestino irritable ; sin embargo, debido a sus efectos secundarios, debe reservarse para pacientes seleccionados para quienes otros agentes no funcionan. [41] [42] [43] No hay evidencia suficiente para apoyar su uso para el dolor abdominal en niños con trastornos gastrointestinales funcionales. [44]

Los antidepresivos tricíclicos disminuyen la frecuencia, la gravedad y la duración de los episodios de síndrome de vómitos cíclicos . La amitriptilina, el fármaco más utilizado, se recomienda como fármaco de primera línea para su tratamiento. [45]

La amitriptilina puede mejorar el dolor y la intensidad de la urgencia asociados con el síndrome de dolor vesical y puede utilizarse en el tratamiento de este síndrome. [46] [47] La ​​amitriptilina puede utilizarse en el tratamiento de la enuresis nocturna en niños. Sin embargo, su efecto no se mantiene una vez finalizado el tratamiento. La terapia con alarmas ofrece mejores resultados a corto y largo plazo. [48]

En los EE. UU., la amitriptilina se usa comúnmente en niños con TDAH como complemento de medicamentos estimulantes sin ninguna evidencia o guía que respalde esta práctica. [49] Muchos médicos en el Reino Unido (y también en los EE. UU.) prescriben comúnmente amitriptilina para el insomnio ; [50] sin embargo, los revisores Cochrane no pudieron encontrar ningún estudio controlado aleatorio que apoyara o refutara esta práctica. [51] De manera similar, una importante revisión sistemática y metanálisis en red de medicamentos para el tratamiento del insomnio publicado en 2022 encontró poca evidencia para informar el uso de amitriptilina para el insomnio. [52] Sin embargo, los conocidos efectos sedantes de la amitriptilina requieren comprensión y una justificación discutible para esta práctica. Puede funcionar de manera similar a la doxepina en este sentido, aunque la evidencia a favor de la doxepina es más sólida. [53] La trimipramina puede ser una alternativa más novedosa dada su tendencia a no suprimir sino iluminar el sueño REM. [54] [55] [56]

Contraindicaciones y precauciones

Las contraindicaciones conocidas de la amitriptilina son: [12]

La amitriptilina debe utilizarse con precaución en pacientes con epilepsia , deterioro de la función hepática, feocromocitoma , retención urinaria , agrandamiento de próstata , hipertiroidismo y estenosis pilórica . [12]

En pacientes con una afección poco frecuente, como la cámara anterior del globo ocular poco profunda y el ángulo de la cámara anterior estrecho , la amitriptilina puede provocar ataques de glaucoma agudo debido a la dilatación de la pupila. Puede agravar la psicosis , si se utiliza para la depresión con esquizofrenia , o precipitar el cambio a la manía en aquellos con trastorno bipolar . [12]

Los metabolizadores lentos del CYP2D6 deben evitar la amitriptilina debido al aumento de efectos secundarios. Si es necesario, se recomienda usar la mitad de la dosis. [57] La ​​amitriptilina se puede utilizar durante el embarazo y la lactancia cuando se ha demostrado que los ISRS no funcionan. [58]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más frecuentes, que se presentan en el 20% o más de los usuarios, son sequedad de boca, somnolencia, mareos, estreñimiento y aumento de peso (en promedio 1,8 kg [59] ). [23] Otros efectos secundarios comunes son problemas de dolor de cabeza ( ambliopía , visión borrosa), taquicardia , aumento del apetito, temblor , fatiga/ astenia /sensación de lentitud y dispepsia . [23]

Un efecto secundario menos común de la amitriptilina son los problemas para orinar (8,7%). [23]

La amitriptilina puede aumentar los pensamientos y comportamientos suicidas en personas menores de 24 años y la FDA de los EE. UU. exigió que se agregara una advertencia enmarcada en la etiqueta de la receta. [60] [61] La disfunción sexual asociada a la amitriptilina (que ocurre con una frecuencia del 6,9 %) parece estar confinada principalmente a los hombres con depresión y se expresa predominantemente como disfunción eréctil y trastorno de baja libido , con una menor frecuencia de problemas eyaculatorios y orgásmicos. La tasa de disfunción sexual en hombres tratados por indicaciones distintas a la depresión y en mujeres no es significativamente diferente del placebo. [62]

Las anomalías en las pruebas hepáticas se producen en el 10-12% de los pacientes que toman amitriptilina, pero suelen ser leves, asintomáticas y transitorias, [63] con una elevación constante de la alanina transaminasa en el 3% de todos los pacientes. [64] [65] Los aumentos de las enzimas por encima del umbral de toxicidad hepática de tres veces son poco frecuentes y los casos de toxicidad hepática clínicamente evidente son raros; [63] no obstante, la amitriptilina se coloca en el grupo de antidepresivos con mayores riesgos de toxicidad hepática. [64]

La amitriptilina prolonga el intervalo QT . [66] Esta prolongación es relativamente pequeña en dosis terapéuticas [67] pero se vuelve grave en caso de sobredosis. [68]

Sobredosis

Los síntomas y el tratamiento de una sobredosis son en gran medida los mismos que para los otros ATC, incluyendo la presentación del síndrome serotoninérgico y efectos cardíacos adversos. El Formulario Nacional Británico señala que la amitriptilina puede ser particularmente peligrosa en caso de sobredosis, [69] por lo que este y otros ATC ya no se recomiendan como terapia de primera línea para la depresión. El tratamiento de la sobredosis es principalmente de apoyo ya que no hay disponible un antídoto específico para la sobredosis de amitriptilina. El carbón activado puede reducir la absorción si se administra dentro de 1-2 horas de la ingestión. Si la persona afectada está inconsciente o tiene un reflejo nauseoso alterado, se puede utilizar una sonda nasogástrica para administrar el carbón activado al estómago. La monitorización del ECG para detectar anomalías de la conducción cardíaca es esencial y, si se encuentran, se recomienda una monitorización estrecha de la función cardíaca. La temperatura corporal debe regularse con medidas como mantas térmicas si es necesario. Se recomienda la monitorización cardíaca durante al menos cinco días después de la sobredosis. Se recomiendan benzodiazepinas para controlar las convulsiones. La diálisis no es de utilidad debido al alto grado de unión a proteínas con la amitriptilina. [7]

Interacciones

Dado que la amitriptilina y su metabolito activo nortriptilina se metabolizan principalmente por los citocromos CYP2D6 y CYP2C19 (véase Amitriptilina#Farmacología), se espera que los inhibidores de estas enzimas muestren interacciones farmacocinéticas con la amitriptilina. Según la información de prescripción, la interacción con inhibidores de CYP2D6 puede aumentar el nivel plasmático de amitriptilina. [12] Sin embargo, los resultados en la otra literatura son inconsistentes: [9] la coadministración de amitriptilina con un potente inhibidor de CYP2D6 paroxetina aumenta los niveles plasmáticos de amitriptilina dos veces y del principal metabolito activo nortriptilina 1,5 veces, [70] pero la combinación con inhibidores menos potentes de CYP2D6 tioridazina o levomepromazina no afecta los niveles de amitriptilina y aumenta la nortriptilina aproximadamente 1,5 veces; [71] Un inhibidor moderado del CYP2D6, la fluoxetina, no parece tener un efecto significativo sobre los niveles de amitriptilina o nortriptilina. [72] [73] Se ha informado de un caso de interacción clínicamente significativa con el potente inhibidor del CYP2D6, la terbinafina . [74]

Un potente inhibidor del CYP2C19 y otros citocromos, la fluvoxamina, duplica el nivel de amitriptilina y reduce ligeramente el de nortriptilina. [72] Se producen cambios similares con un inhibidor moderado del CYP2C19 y otros citocromos, la cimetidina : el nivel de amitriptilina aumenta aproximadamente un 70%, mientras que el de nortriptilina disminuye un 50%. [75] El inhibidor del CYP3A4, el ketoconazol, eleva el nivel de amitriptilina aproximadamente en una cuarta parte. [10] Por otro lado, los inductores del citocromo P450, como la carbamazepina y la hierba de San Juan, reducen los niveles tanto de amitriptilina como de nortriptilina [71] [76]

Los anticonceptivos orales pueden aumentar el nivel de amitriptilina en sangre hasta en un 90%. [77] El valproato aumenta moderadamente los niveles de amitriptilina y nortriptilina a través de un mecanismo poco claro. [78]

La información de prescripción advierte que la combinación de amitriptilina con inhibidores de la monoaminooxidasa puede causar un síndrome serotoninérgico potencialmente letal ; [12] sin embargo, esto ha sido discutido. [79] La información de prescripción advierte que algunos pacientes pueden experimentar un gran aumento en la concentración de amitriptilina en presencia de topiramato. [60] Sin embargo, otra literatura afirma que hay poca o ninguna interacción: en un estudio farmacocinético, el topiramato solo aumentó el nivel de amitriptilina en un 20% y el de nortriptilina en un 33%. [80]

La amitriptilina contrarresta la acción antihipertensiva de la guanetidina . [7] [81] Cuando se administra con amitriptilina, otros agentes anticolinérgicos pueden provocar hiperpirexia o íleo paralítico . [60] No se recomienda la administración conjunta de amitriptilina y disulfiram debido al potencial desarrollo de delirio tóxico. [7] [82] La amitriptilina causa un tipo inusual de interacción con el anticoagulante fenprocumón durante la cual se han observado grandes fluctuaciones del tiempo de protrombina . [83]

Farmacología

Farmacodinamia

Objetivos moleculares de la amitriptilina (AMI) y su principal metabolito activo, la nortriptilina (NTI) [84]
SitioIAMNTIInformación sobre herramientas NortriptilinaEspeciesÁrbitro
SertificacionDescripción emergente Transportador de serotonina2.8–3615–279Humano[85] [86]
NETODescripción de herramienta Transportador de noradrenalina19–1021.8–21Humano[85] [86]
Eso esDescripción emergente Transportador de dopamina3.2501.140Humano[85]
5-HT 1A450–1.800294Humano[87] [88]
5-HT 1B840DAKOTA DEL NORTERata[89]
5- HT2A18–2341Humano[87] [88]
5- HT2B174DAKOTA DEL NORTEHumano[90]
5- HT2C4-88.5Rata[91] [92]
5- HT34301.400Rata[93]
5- HT665–141148Humano/rata[94] [95] [96]
5- HT792,8–123DAKOTA DEL NORTERata[97]
alfa 1A6.5–2518–37Humano[98] [99]
alfa 1B600–1700850–1300Humano[98] [99]
alfa 1D5601500Humano[99]
alfa 2114–6902.030Humano[86] [87]
alfa 2A88DAKOTA DEL NORTEHumano[100]
alfa 2B>1000DAKOTA DEL NORTEHumano[100]
alfa2C​120DAKOTA DEL NORTEHumano[100]
β>10.000>10.000Rata[101] [92]
D1​89210 (rata)Humano/rata[102] [92]
D2​196–1.4602.570Humano[87] [102]
D3​206DAKOTA DEL NORTEHumano[102]
D4​DAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
D5​170DAKOTA DEL NORTEHumano[102]
H1​0,5–1,13.0–15Humano[102] [103] [104]
H2​66646Humano[103]
H3​75.900;>100045.700Humano[102] [103]
H4​34–26.3006.920Humano[103] [105]
M 111,0–14,740Humano[106] [107]
M2​11.8110Humano[106]
M3​12.8–3950Humano[106] [107]
M 47.284Humano[106]
M 515.7–2497Humano[106] [107]
σ1​287–3002.000Conejillo de indias/rata[108] [109]
hERGDescripción de herramienta Gen relacionado con el éter humano3.26031.600Humano[110] [111]
PARP11650DAKOTA DEL NORTEHumano[112]
TrkA3.000
(agonista)		DAKOTA DEL NORTEHumano[113]
TrkB14.000
(agonista)		DAKOTA DEL NORTEHumano[113]
Los valores se expresan en K i (nM), a menos que se indique lo contrario. Cuanto menor sea el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio.

La amitriptilina inhibe el transportador de serotonina (SERT) y el transportador de noradrenalina (NET). Se metaboliza a nortriptilina , un inhibidor más potente de la recaptación de noradrenalina , lo que aumenta aún más los efectos de la amitriptilina sobre la recaptación de noradrenalina (véase la tabla de esta sección).

La amitriptilina actúa además como un potente inhibidor de los receptores de serotonina 5-HT 2A , 5-HT 2C , α 1A -adrenérgico , histamínico H 1 y muscarínico M 1 -M 5 acetilcolina (véase la tabla de esta sección).

La amitriptilina es un bloqueador no selectivo de múltiples canales iónicos, en particular, los canales de sodio dependientes de voltaje Na v 1.3 , Na v 1.5 , Na v 1.6 , Na v 1.7 y Na v 1.8 , [114] [115] [116] canales de potasio dependientes de voltaje K v 7.2 / K v 7.3 , [117] K v 7.1 , K v 7.1 / KCNE1 , [118] y hERG . [110]

Mecanismo de acción

La inhibición de los transportadores de serotonina y noradrenalina por la amitriptilina produce interferencias en la recaptación neuronal de serotonina y noradrenalina . Dado que el proceso de recaptación es importante fisiológicamente para terminar la actividad de transmisión, esta acción puede potenciar o prolongar la actividad de las neuronas serotoninérgicas y adrenérgicas y se cree que subyace a la actividad antidepresiva de la amitriptilina. [60]

La inhibición de la recaptación de noradrenalina, que conduce a un aumento de la concentración de noradrenalina en la columna gris posterior de la médula espinal, parece ser la principal responsable de la acción analgésica de la amitriptilina. El aumento del nivel de noradrenalina aumenta la actividad basal de los receptores adrenérgicos alfa-2 , que median un efecto analgésico al aumentar la transmisión del ácido gamma-aminobutírico entre las interneuronas espinales . El efecto bloqueador de la amitriptilina sobre los canales de sodio también puede contribuir a su eficacia en las condiciones de dolor. [6]

Farmacocinética

La amitriptilina se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal (90-95%). [6] La absorción es gradual y la concentración máxima en el plasma sanguíneo se alcanza después de aproximadamente 4 horas. [5] El metabolismo extenso en el primer paso a través del hígado conduce a una biodisponibilidad promedio de aproximadamente el 50% (45% [5] -53% [6] ). La amitriptilina se metaboliza principalmente por CYP2C19 en nortriptilina y por CYP2D6 , lo que conduce a una variedad de metabolitos hidroxilados , siendo el principal de ellos ( E )-10-hidroxinortriptilina [9] (ver esquema de metabolismo), [6] y, en menor grado, por CYP3A4 . [10]

Metabolismo de la amitriptilina a los principales metabolitos activos.

La nortriptilina , el principal metabolito activo de la amitriptilina, es un antidepresivo por sí mismo. La nortriptilina alcanza un nivel 10% más alto en el plasma sanguíneo que el fármaco original amitriptilina y un área bajo la curva 40% mayor , y su acción es una parte importante de la acción general de la amitriptilina. [5] [9]

Otro metabolito activo es la ( E )-10-hidroxinortriptilina, que es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina cuatro veces más débil que la nortriptilina. El nivel de ( E )-10-hidroxinortriptilina en sangre es comparable al de la nortriptilina, pero su nivel en el líquido cefalorraquídeo , que es un indicador cercano de la concentración cerebral de un fármaco, es dos veces mayor que el de la nortriptilina. En base a esto, se sugirió que la ( E )-10-hidroxinortriptilina contribuía significativamente a los efectos antidepresivos de la amitriptilina. [119]

Los niveles sanguíneos de amitriptilina y nortriptilina y la farmacocinética de la amitriptilina en general, con una diferencia de aclaramiento de hasta 10 veces, varían ampliamente entre individuos. [120] La variabilidad del área bajo la curva en estado estacionario también es alta, lo que hace necesaria una titulación ascendente lenta de la dosis. [17]

En la sangre, la amitriptilina se une a las proteínas plasmáticas en un 96%, la nortriptilina en un 93-95% y la ( E )-10-hidroxinortiptilina en un 60% aproximadamente. [7] [121] [119] La amitriptilina tiene una vida media de eliminación de 21 horas, [5] la nortriptilina, de 23-31 horas, [122] y la ( E )-10-hidroxinortiptilina, de 8-10 horas. [119] En 48 horas, entre el 12 y el 80% de la amitriptilina se elimina en la orina, principalmente como metabolitos. [8] El 2% del fármaco inalterado se excreta en la orina. [123] Aparentemente, no se ha estudiado la eliminación en las heces.

Los niveles terapéuticos de amitriptilina varían de 75 a 175 ng/mL (270–631 nM), [124] o de 80 a 250 ng/mL tanto de amitriptilina como de su metabolito nortriptilina. [125]

Farmacogenética

Dado que la amitriptilina se metaboliza principalmente por CYP2D6 y CYP2C19, las variaciones genéticas dentro de los genes que codifican estas enzimas pueden afectar su metabolismo, lo que lleva a cambios en las concentraciones del fármaco en el cuerpo. [126] El aumento de las concentraciones de amitriptilina puede aumentar el riesgo de efectos secundarios, incluidos efectos adversos anticolinérgicos y del sistema nervioso, mientras que la disminución de las concentraciones puede reducir la eficacia del fármaco. [127] [128] [129] [130]

Las personas pueden clasificarse en diferentes tipos de metabolizadores de CYP2D6 o CYP2C19 según las variaciones genéticas que porten. Estos tipos de metabolizadores incluyen metabolizadores lentos, intermedios, rápidos y ultrarrápidos. La mayoría de las personas (alrededor del 77-92%) son metabolizadores rápidos, [57] y tienen un metabolismo "normal" de la amitriptilina. Los metabolizadores lentos e intermedios tienen un metabolismo reducido del fármaco en comparación con los metabolizadores rápidos; los pacientes con estos tipos de metabolizadores pueden tener una mayor probabilidad de experimentar efectos secundarios. Los metabolizadores ultrarrápidos utilizan la amitriptilina mucho más rápido que los metabolizadores rápidos; los pacientes con este tipo de metabolizador pueden tener una mayor probabilidad de experimentar un fracaso farmacológico. [127] [128] [57] [130]

El Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica recomienda evitar la amitriptilina en pacientes que son metabolizadores ultrarrápidos o lentos del CYP2D6, debido al riesgo de falta de eficacia y efectos secundarios, respectivamente. El consorcio también recomienda considerar un fármaco alternativo no metabolizado por el CYP2C19 en pacientes que son metabolizadores ultrarrápidos del CYP2C19. Se recomienda una reducción de la dosis inicial para pacientes que son metabolizadores intermedios del CYP2D6 y metabolizadores lentos del CYP2C19. Si se justifica el uso de amitriptilina, se recomienda la monitorización terapéutica del fármaco para guiar los ajustes de dosis. [57] El Grupo de Trabajo de Farmacogenética Holandés también recomienda seleccionar un fármaco alternativo o monitorizar las concentraciones plasmáticas de amitriptilina en pacientes que son metabolizadores lentos o ultrarrápidos del CYP2D6 , y seleccionar un fármaco alternativo o reducir la dosis inicial en pacientes que son metabolizadores intermedios del CYP2D6 . [131]

Química

Síntesis química de amitriptilina.

La amitriptilina es una molécula altamente lipofílica que tiene un coeficiente de partición octanol-agua (pH 7,4) de 3,0, [132] mientras que el log P de la base libre se informó como 4,92. [133] La solubilidad de la base libre amitriptilina en agua es de 14 mg/L. [134] La amitriptilina se prepara haciendo reaccionar dibenzosuberano con cloruro de 3-(dimetilamino)propilmagnesio y luego calentando el producto intermedio resultante con ácido clorhídrico para eliminar el agua. [6]

Historia

La amitriptilina fue desarrollada por primera vez por la compañía farmacéutica estadounidense Merck a fines de la década de 1950. En 1958, Merck se acercó a varios investigadores clínicos proponiendo realizar ensayos clínicos de amitriptilina para la esquizofrenia. Uno de estos investigadores, Frank Ayd , en cambio, sugirió usar amitriptilina para la depresión. Ayd trató a 130 pacientes y, en 1960, informó que la amitriptilina tenía propiedades antidepresivas similares a otro antidepresivo tricíclico, el único conocido en ese momento, la imipramina . [135] Después de esto, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó la amitriptilina para la depresión en 1961. [18]

En Europa, debido a una peculiaridad de la ley de patentes de la época que permitía patentes sólo sobre la síntesis química pero no sobre el fármaco en sí, Roche y Lundbeck pudieron desarrollar y comercializar independientemente la amitriptilina a principios de los años 1960. [136]

Según una investigación realizada por el historiador de la psicofarmacología David Healy , la amitriptilina se convirtió en un fármaco de venta mucho mayor que su precursora, la imipramina, debido a dos factores. En primer lugar, la amitriptilina tiene un efecto ansiolítico mucho más fuerte. En segundo lugar, Merck llevó a cabo una campaña de marketing para concienciar a los médicos sobre la depresión como una entidad clínica. [136] [135]

Sociedad y cultura

Dos cajas de amitriptilina (Endep; producida por Alphapharm , mercado australiano) en dosis de 10 y 25 mg

En la película de 2021 The Many Saints of Newark , la amitriptilina (conocida por la marca Elavil) es parte de la trama de la película. [137]

Nombres

Amitriptilina es el nombre genérico en inglés y francés del medicamento y su DCI.Tooltip Nombre común internacional, PROHIBICIÓNDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, y DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa, mientras que el clorhidrato de amitriptilina es su USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, USPInformación sobre herramientas de la Farmacopea de los Estados Unidos, BANCODescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, y ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés. [138] [139] [140] [141] Su nombre genérico en español e italiano y su DCITInformación sobre herramientas Denominación Comune Italianason amitriptilina , en alemán es Amitriptylin , y en latín es amitriptylinum . [139] [141] La sal de embonato se conoce como embonato de amitriptilina, que es su BANM, o como pamoato de amitriptilina de manera extraoficial. [139]

Entre 1998 y 2017, junto con la imipramina , la amitriptilina fue el primer antidepresivo recetado con mayor frecuencia a niños de 5 a 11 años en Inglaterra. También fue el antidepresivo más recetado (junto con la fluoxetina ) a jóvenes de 12 a 17 años. [142]

Investigación

Los pocos ensayos controlados aleatorios que investigan la eficacia de la amitriptilina en los trastornos alimentarios han sido desalentadores. [143]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

  • Dean L (marzo de 2017). "Terapia con amitriptilina y genotipo CYP2D6 y CYP2C19". En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, Scott SA, Dean LC, Kattman BL, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica. Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID  28520380.
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