Dextroanfetamina

Dextroanfetamina
POSADA :Dexanfetamina

Datos clínicos
Pronunciación	/ ˌ d ɛ k s t r oʊ æ m ˈ f ɛ t ə m iː n /
Nombres comerciales	Dexedrina, otros
Otros nombres	d-Anfetamina, (S)-Anfetamina, S(+)-Anfetamina
AHFS / Drogas.com	Monografía
MedlinePlus	a605027
Datos de licencia	US  DailyMed :  Dextroanfetamina
Categoría de embarazo	Australia : B3
Responsabilidad por dependencia	Moderado [1] [2] – alto [3] [4] [5]
Responsabilidad por adicción	Moderado [1] [2] – alto [3] [4] [5]
Vías de administración	Por vía oral , transdérmica
Clase de droga	Estimulante
Código ATC	N06BA02 ( OMS )
Estatus legal
Estatus legal	AU : S8 (Medicamento controlado) [7] [8] BR : Clase A3 (drogas psicoactivas) [9] CA : ℞-sólo / Anexo G (CDSA I) [10] DE : Anlage III (se requiere formulario de prescripción especial) Reino Unido : Clase B EE.UU .: ADVERTENCIA [6] Anexo II [11] [12] ONU : Lista II de sustancias sicotrópicas UE : Solo con receta médica [13] ES: Fortalecimiento II
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad	Oral: ~90% [14]
Unión de proteínas	15–40% [15]
Metabolismo	CYP2D6 , [20] DBH , [26] FMO3 [27]
Inicio de la acción	Dosificación IR : 0,5–1,5 horas [16] [17] Dosificación XR : 1,5–2 horas [18] [19]
Vida media de eliminación	9–11 horas [20] [21] Depende del pH : 7–34 horas [22]
Duración de la acción	Dosificación IR : 3–6 horas [18] [23] Dosificación XR : 8–12 horas [24] [18] [23]
Excreción	Riñón (45%); [25] pH urinario dependiente
Identificadores
Nombre IUPAC (2 S )-1-Fenilpropan-2-amina
Número CAS	51-64-9 Y
Identificador de centro de PubChem	5826
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS	2147
Banco de medicamentos	DB01576 Y
Araña química	5621 Y
UNIVERSIDAD	TZ47U051FI
BARRIL	D03740 Y
EBICh	CHEBI:4469 Y
Química biológica	ChEMBL612 Y
Panel de control CompTox ( EPA )	DTXSID8022907
Tarjeta informativa de la ECHA	100.000.103
Datos químicos y físicos
Fórmula	C9H13N​​​​
Masa molar	135,210  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )	Imagen interactiva
Quiralidad	Enantiómero dextrógiro
Densidad	0,913 g/ cm3
Punto de ebullición	201,5 °C (394,7 °F)
Solubilidad en agua	20
SONRISAS C[C@@H](Cc1ccccc1)N
InChI InChI=InChI=1S/C9H13N/c1-8(10)7-9-5-3-2-4-6-9/h2-6,8H,7,10H2,1H3/t8-/m0/s1 norte Clave:KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N Y
norteY (¿que es esto?) (verificar)

La dextroanfetamina ( DCI : dexanfetamina ) es un potente estimulante del sistema nervioso central (SNC) y enantiómero ^{[nota 1]} de la anfetamina que se prescribe para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia . ^{[11] [28]} También se utiliza como potenciador del rendimiento atlético y cognitivo , y de forma recreativa como afrodisíaco y euforizante . La dextroanfetamina se considera generalmente como el estimulante prototípico .

La molécula de anfetamina existe como dos enantiómeros, ^{[nota 1]} levoanfetamina y dextroanfetamina. La dextroanfetamina es el enantiómero dextrorrotatorio , o "diestro", y exhibe efectos más pronunciados en el sistema nervioso central que la levoanfetamina. El sulfato de dextroanfetamina farmacéutico está disponible tanto como medicamento de marca como genérico en una variedad de formas de dosificación . La dextroanfetamina a veces se prescribe como el profármaco inactivo lisdexanfetamina , que se convierte en dextroanfetamina después de la absorción.

Los efectos secundarios de la dextroanfetamina en dosis terapéuticas incluyen estado de ánimo elevado , disminución del apetito , sequedad de boca , rechinamiento excesivo de los dientes , dolor de cabeza , aumento de la frecuencia cardíaca , aumento de la vigilia o insomnio , ansiedad e irritabilidad , entre otros. ^[30] En dosis excesivamente altas, puede producirse psicosis (es decir, alucinaciones , delirios ), adicción y rápida degradación muscular . Sin embargo, para las personas con trastornos psicóticos preexistentes, puede haber un riesgo de psicosis incluso en dosis terapéuticas. ^[31]

La dextroanfetamina, al igual que otras anfetaminas, produce sus efectos estimulantes a través de varias acciones distintas: inhibe o revierte las proteínas transportadoras de los neurotransmisores monoamínicos (a saber, los transportadores de serotonina , noradrenalina y dopamina ) ya sea a través del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) o de manera independiente de TAAR1 cuando hay altas concentraciones citosólicas de los neurotransmisores monoamínicos ^[32] y libera estos neurotransmisores de las vesículas sinápticas a través del transportador vesicular de monoaminas 2. [ ^33] También comparte muchas propiedades químicas y farmacológicas con las aminas traza humanas , particularmente la fenetilamina y la N -metilfenetilamina , siendo esta última un isómero de la anfetamina producida dentro del cuerpo humano. Está disponible como medicamento genérico . ^[30] En 2022, las sales mixtas de anfetamina (Adderall) fueron el decimocuarto medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 34  millones de recetas. ^{[34] [35]}

La dextroanfetamina se utiliza para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia (un trastorno del sueño ), ^[11] y a veces se prescribe fuera de etiqueta para la depresión y la obesidad . ^[28]

La dextroanfetamina reduce los síntomas negativos de la esquizofrenia y se ha demostrado que mejora los efectos del entrenamiento de discriminación auditiva en pacientes esquizofrénicos. ^{[36] [37]} También se ha demostrado que la dextroanfetamina prescrita reduce las tasas de hospitalización en pacientes con esquizofrenia, aunque dosis elevadas repetidas pueden provocar psicosis . ^[38]

Se sabe que la exposición prolongada a dosis suficientemente altas de anfetaminas en algunas especies animales produce un desarrollo anormal del sistema de dopamina o daño nervioso, ^{[39] [40]} pero, en humanos con TDAH, el uso prolongado de anfetaminas farmacéuticas en dosis terapéuticas parece mejorar el desarrollo cerebral y el crecimiento nervioso. ^{[41] [42] [43]} Las revisiones de estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) sugieren que el tratamiento prolongado con anfetaminas disminuye las anomalías en la estructura y función cerebral encontradas en sujetos con TDAH y mejora la función en varias partes del cerebro, como el núcleo caudado derecho de los ganglios basales . ^{[41] [42] [43]}

Las revisiones de la investigación clínica sobre estimulantes han establecido la seguridad y eficacia del uso continuo de anfetaminas a largo plazo para el tratamiento del TDAH. ^{[44] [45] [46]} Los ensayos controlados aleatorios de terapia estimulante continua para el tratamiento del TDAH que abarcan 2 años han demostrado la eficacia y seguridad del tratamiento. ^{[44] [45]} Dos revisiones han indicado que la terapia estimulante continua a largo plazo para el TDAH es eficaz para reducir los síntomas centrales del TDAH (es decir, hiperactividad, falta de atención e impulsividad), mejorar la calidad de vida y el rendimiento académico, y producir mejoras en una gran cantidad de resultados funcionales ^{[nota 2]} en 9 categorías de resultados relacionados con lo académico, el comportamiento antisocial , la conducción, el uso de drogas no medicinales, la obesidad, la ocupación, la autoestima , el uso de servicios (es decir, académicos, ocupacionales, de salud, financieros y legales) y la función social. ^{[44] [46]} Una revisión destacó un ensayo controlado aleatorio de nueve meses de tratamiento con anfetaminas para el TDAH en niños que encontró un aumento promedio de 4,5  puntos de CI , aumentos continuos en la atención y disminuciones continuas en conductas disruptivas e hiperactividad. ^[45] Otra revisión indicó que, con base en los estudios de seguimiento más largos realizados hasta la fecha, la terapia estimulante de por vida que comienza durante la infancia es continuamente efectiva para controlar los síntomas del TDAH y reduce el riesgo de desarrollar un trastorno por consumo de sustancias en la edad adulta. ^[44]

Los modelos actuales del TDAH sugieren que está asociado con deterioros funcionales en algunos de los sistemas de neurotransmisores del cerebro ; ^[47] estos deterioros funcionales implican una alteración de la neurotransmisión de dopamina en la proyección mesocorticolímbica y de la neurotransmisión de noradrenalina en las proyecciones noradrenérgicas desde el locus coeruleus hasta la corteza prefrontal . ^[47] Los estimulantes como el metilfenidato y la anfetamina son eficaces en el tratamiento del TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. ^{[48] [47] [49]} Aproximadamente el 80% de los que usan estos estimulantes ven mejoras en los síntomas del TDAH. ^[50] Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y familiares, tienen un mejor desempeño en la escuela, son menos distraídos e impulsivos y tienen períodos de atención más largos. ^{[51] [52]} Las revisiones Cochrane ^{[nota 3]} sobre el tratamiento del TDAH en niños, adolescentes y adultos con anfetaminas farmacéuticas afirmaron que los estudios a corto plazo han demostrado que estos fármacos disminuyen la gravedad de los síntomas, pero tienen tasas de interrupción más altas que los medicamentos no estimulantes debido a sus efectos secundarios adversos . ^{[54] [55]} Una revisión Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños con trastornos de tics como el síndrome de Tourette indicó que los estimulantes en general no empeoran los tics , pero las dosis altas de dextroanfetamina podrían exacerbar los tics en algunos individuos. ^[56]

La narcolepsia es un trastorno crónico del sueño y la vigilia que se asocia con somnolencia diurna excesiva, cataplejía y parálisis del sueño . ^[57] Los pacientes con narcolepsia son diagnosticados como tipo 1 o tipo 2, y solo los primeros presentan síntomas de cataplejía. ^[58] La narcolepsia tipo 1 resulta de la pérdida de aproximadamente 70.000 neuronas liberadoras de orexina en el hipotálamo lateral , lo que conduce a niveles significativamente reducidos de orexina cerebroespinal ; ^{[59] [60]} esta reducción es un biomarcador diagnóstico para la narcolepsia tipo 1. ^[58] Las neuronas de orexina del hipotálamo lateral inervan cada componente del sistema activador reticular ascendente (ARAS), que incluye núcleos noradrenérgicos , dopaminérgicos , histaminérgicos y serotoninérgicos que promueven la vigilia . ^{[60] [61]}

El modo de acción terapéutico de la anfetamina en la narcolepsia implica principalmente aumentar la actividad del neurotransmisor monoamínico en el ARAS. ^{[59] [62] [63]} Esto incluye neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus , neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral , neuronas histaminérgicas en el núcleo tuberomamilar y neuronas serotoninérgicas en el núcleo del rafe dorsal . ^{[61] [63]} La dextroanfetamina, el enantiómero más dopaminérgico de la anfetamina, es particularmente eficaz para promover la vigilia porque la liberación de dopamina tiene la mayor influencia en la activación cortical y la excitación cognitiva, en relación con otras monoaminas. ^[59] Por el contrario, la levoanfetamina puede tener un mayor efecto sobre la cataplejía, un síntoma más sensible a los efectos de la noradrenalina y la serotonina. ^[59] Los núcleos noradrenérgicos y serotoninérgicos en el ARAS están involucrados en la regulación del ciclo del sueño REM y funcionan como células "REM-off", con el efecto de la anfetamina sobre la noradrenalina y la serotonina contribuyendo a la supresión del sueño REM y una posible reducción de la cataplejía en dosis altas. ^{[59] [58] [61]}

La guía de práctica clínica de 2021 de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM) recomienda condicionalmente la dextroanfetamina para el tratamiento de la narcolepsia tipo 1 y tipo 2. ^[64] El tratamiento con anfetaminas farmacéuticas generalmente es menos preferido en relación con otros estimulantes (p. ej., modafinilo ) y se considera una opción de tratamiento de tercera línea . ^{[65] [66] [67]} Las revisiones médicas indican que la anfetamina es segura y eficaz para el tratamiento de la narcolepsia. ^{[59] [65] [64]} La anfetamina parece ser más eficaz para mejorar los síntomas asociados con la hipersomnolencia , y tres revisiones encontraron reducciones clínicamente significativas en la somnolencia diurna en pacientes con narcolepsia. ^{[59] [65] [64]} Además, estas revisiones sugieren que la anfetamina puede mejorar de forma dosis-dependiente los síntomas de cataplejía. ^{[59] [65] [64]} Sin embargo, la calidad de la evidencia de estos hallazgos es baja y, en consecuencia, se refleja en la recomendación condicional de la AASM de la dextroanfetamina como una opción de tratamiento para la narcolepsia. ^[64]

En 2015, una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos clínicos de alta calidad encontraron que, cuando se usa en dosis bajas (terapéuticas), la anfetamina produce mejoras modestas pero inequívocas en la cognición, incluida la memoria de trabajo , la memoria episódica a largo plazo , el control inhibitorio y algunos aspectos de la atención , en adultos sanos normales; ^{[68] [69]} Se sabe que estos efectos de mejora de la cognición de la anfetamina están parcialmente mediados por la activación indirecta tanto del receptor de dopamina D ₁ como del receptor α ₂ -adrenérgico en la corteza prefrontal . ^{[48] [68]} Una revisión sistemática de 2014 encontró que las dosis bajas de anfetamina también mejoran la consolidación de la memoria , lo que a su vez conduce a una mejor recuperación de la información . ^[70] Las dosis terapéuticas de anfetamina también mejoran la eficiencia de la red cortical, un efecto que media mejoras en la memoria de trabajo en todos los individuos. ^{[48] ​​[71]} La anfetamina y otros estimulantes del TDAH también mejoran la relevancia de la tarea (motivación para realizar una tarea) y aumentan la excitación (vigilia), lo que a su vez promueve el comportamiento dirigido a objetivos. ^{[48] [72] [73]} Los estimulantes como la anfetamina pueden mejorar el rendimiento en tareas difíciles y aburridas y algunos estudiantes los utilizan como ayuda para estudiar y realizar exámenes. ^{[48] [73] [74]} Según estudios sobre el uso ilícito de estimulantes autoinformados, entre el 5 y el 35 % de los estudiantes universitarios utilizan estimulantes desviados para el TDAH, que se utilizan principalmente para mejorar el rendimiento académico en lugar de como drogas recreativas. ^{[75] [76] [77]} Sin embargo, las dosis altas de anfetamina que están por encima del rango terapéutico pueden interferir con la memoria de trabajo y otros aspectos del control cognitivo. ^{[48] [73]}

La anfetamina es utilizada por algunos atletas por sus efectos psicológicos y de mejora del rendimiento atlético , como el aumento de la resistencia y el estado de alerta; ^{[78] [79]} sin embargo, el uso no médico de anfetamina está prohibido en eventos deportivos que están regulados por agencias antidopaje universitarias, nacionales e internacionales. ^{[80] [81]} En personas sanas en dosis terapéuticas orales, se ha demostrado que la anfetamina aumenta la fuerza muscular , la aceleración, el rendimiento atlético en condiciones anaeróbicas y la resistencia (es decir, retrasa la aparición de la fatiga ), al tiempo que mejora el tiempo de reacción . ^{[78] [82] [83]} La anfetamina mejora la resistencia y el tiempo de reacción principalmente a través de la inhibición de la recaptación y la liberación de dopamina en el sistema nervioso central. ^{[82] [83] [84]} La anfetamina y otras drogas dopaminérgicas también aumentan la potencia de salida a niveles fijos de esfuerzo percibido al anular un "interruptor de seguridad", lo que permite que el límite de temperatura central aumente para acceder a una capacidad de reserva que normalmente está fuera de los límites. ^{[83] [85] [86]} En dosis terapéuticas, los efectos adversos de la anfetamina no impiden el rendimiento atlético; ^{[78] [82]} sin embargo, en dosis mucho más altas, la anfetamina puede inducir efectos que perjudican gravemente el rendimiento, como la rápida degradación muscular y la temperatura corporal elevada . ^{[87] [82]}

La dextroanfetamina también se utiliza de forma recreativa como euforizante y afrodisíaco, y al igual que otras anfetaminas se utiliza como droga de club por su efecto energético y eufórico. Se considera que la dextroanfetamina tiene un alto potencial de mal uso de forma recreativa ya que las personas suelen informar que se sienten eufóricas , más alertas y con más energía después de tomar la droga. ^{[88] [89] [90] Las propiedades} dopaminérgicas (gratificantes) de la dextroanfetamina afectan al circuito mesocorticolímbico ; un grupo de estructuras neuronales responsables de la prominencia del incentivo (es decir, "querer"; deseo o ansia de una recompensa y motivación), el refuerzo positivo y las emociones con valencia positiva , particularmente las que implican placer . ^[91] Grandes dosis recreativas de dextroanfetamina pueden producir síntomas de sobredosis de dextroanfetamina. ^[90] Los usuarios recreativos a veces abren las cápsulas de dexedrina y trituran el contenido para insuflarlo (inhalarlo) o luego disolverlo en agua e inyectarlo. ^[90] Las formulaciones de liberación inmediata tienen un mayor potencial de abuso por insuflación (inhalación) o inyección intravenosa debido a un perfil farmacocinético más favorable y una fácil triturabilidad (especialmente tabletas). ^{[92] [93]}

La razón para usar espátulas trituradas para métodos de insuflación e inyección se debe evidentemente a las formas de "liberación instantánea" de la droga que se observan en preparaciones de tabletas que a menudo contienen una cantidad considerable de aglutinantes y rellenos inactivos junto con la d-anfetamina activa , como la dextrosa . ^[94] La inyección en el torrente sanguíneo puede ser peligrosa porque los rellenos insolubles dentro de las tabletas pueden bloquear los vasos sanguíneos pequeños. ^[90] El uso excesivo crónico de dextroanfetamina puede provocar una dependencia grave de la droga , lo que resulta en síntomas de abstinencia cuando se interrumpe el consumo de la droga. ^[90]

Según el Programa Internacional de Seguridad Química (IPCS) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), ^{[nota 4]} la anfetamina está contraindicada en personas con antecedentes de abuso de drogas , ^{[nota 5]} enfermedad cardiovascular , agitación severa o ansiedad severa. ^{[96] [87] [97]} También está contraindicada en individuos con arteriosclerosis avanzada (endurecimiento de las arterias), glaucoma (aumento de la presión ocular), hipertiroidismo (producción excesiva de hormona tiroidea) o hipertensión moderada a severa . ^{[96] [87] [97]} Estas agencias indican que las personas que han experimentado reacciones alérgicas a otros estimulantes o que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) no deben tomar anfetamina, ^{[96] [87] [97]} aunque se ha documentado el uso concurrente seguro de anfetamina e inhibidores de la monoaminooxidasa. ^{[98] [99]} Estas agencias también establecen que cualquier persona con anorexia nerviosa , trastorno bipolar , depresión, hipertensión, problemas hepáticos o renales, manía , psicosis , fenómeno de Raynaud , convulsiones , problemas de tiroides , tics o síndrome de Tourette debe controlar sus síntomas mientras toma anfetamina. ^{[87] [97]} La ​​evidencia de estudios en humanos indica que el uso terapéutico de anfetamina no causa anomalías del desarrollo en el feto o los recién nacidos (es decir, no es un teratógeno humano ), pero el abuso de anfetaminas sí plantea riesgos para el feto. ^[97] También se ha demostrado que la anfetamina pasa a la leche materna, por lo que el IPCS y la FDA aconsejan a las madres que eviten la lactancia materna cuando la usen. ^{[87] [97]} Debido al potencial de alteraciones reversibles del crecimiento, ^{[nota 6]} la FDA aconseja controlar la altura y el peso de los niños y adolescentes a los que se les prescribe un fármaco de anfetamina. ^[87]

Los efectos secundarios cardiovasculares pueden incluir hipertensión o hipotensión debido a una respuesta vasovagal , fenómeno de Raynaud (flujo sanguíneo reducido a las manos y los pies) y taquicardia (aumento de la frecuencia cardíaca). ^{[87] [79] [100]} Los efectos secundarios sexuales en los hombres pueden incluir disfunción eréctil , erecciones frecuentes o erecciones prolongadas . ^[87] Los efectos secundarios gastrointestinales pueden incluir dolor abdominal , estreñimiento , diarrea y náuseas . ^{[5] [87] [101]} Otros posibles efectos secundarios físicos incluyen pérdida de apetito , visión borrosa , boca seca , rechinamiento excesivo de dientes , hemorragia nasal, sudoración profusa, rinitis medicamentosa (congestión nasal inducida por fármacos), umbral convulsivo reducido , tics (un tipo de trastorno del movimiento) y pérdida de peso . ^{[fuentes 1]} Los efectos secundarios físicos peligrosos son raros en dosis farmacéuticas típicas. ^[79]

La anfetamina estimula los centros respiratorios medulares , produciendo respiraciones más rápidas y profundas. ^[79] En una persona normal en dosis terapéuticas, este efecto no suele ser perceptible, pero cuando la respiración ya está comprometida, puede ser evidente. ^[79 ] La anfetamina también induce la contracción en el esfínter de la vejiga urinaria , el músculo que controla la micción, lo que puede provocar dificultad para orinar. ^[79] Este efecto puede ser útil para tratar la enuresis y la pérdida del control de la vejiga . ^[79] Los efectos de la anfetamina en el tracto gastrointestinal son impredecibles. ^[79] Si la actividad intestinal es alta, la anfetamina puede reducir la motilidad gastrointestinal (la velocidad a la que el contenido se mueve a través del sistema digestivo); ^[79] sin embargo, la anfetamina puede aumentar la motilidad cuando el músculo liso del tracto está relajado. ^[79] La anfetamina también tiene un ligero efecto analgésico y puede mejorar los efectos analgésicos de los opioides . ^{[5] [79]}

Estudios encargados por la FDA en 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos no existe asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves ( muerte súbita , ataque cardíaco y accidente cerebrovascular ) y el uso médico de anfetaminas u otros estimulantes del TDAH. ^{[fuentes 2]} Sin embargo, los fármacos de anfetamina están contraindicados en personas con enfermedad cardiovascular . ^{[fuentes 3]}

En dosis terapéuticas normales, los efectos secundarios psicológicos más comunes de la anfetamina incluyen aumento del estado de alerta , aprensión, concentración , iniciativa, confianza en uno mismo y sociabilidad, cambios de humor ( estado de ánimo eufórico seguido de estado de ánimo levemente deprimido ), insomnio o vigilia y disminución de la sensación de fatiga. ^{[87] [79]} Los efectos secundarios menos comunes incluyen ansiedad , cambio en la libido , grandiosidad , irritabilidad , comportamientos repetitivos u obsesivos e inquietud; ^{[fuentes 4]} estos efectos dependen de la personalidad del usuario y del estado mental actual. ^[79] La psicosis por anfetamina (p. ej., delirios y paranoia ) puede ocurrir en usuarios habituales. ^{[87] [109] [110]} Aunque es muy poco común, esta psicosis también puede ocurrir en dosis terapéuticas durante la terapia a largo plazo. ^{[87] [110] [111]} Según la FDA, "no hay evidencia sistemática" de que los estimulantes produzcan comportamiento agresivo u hostilidad. ^[87]

También se ha demostrado que la anfetamina produce una preferencia condicionada por el lugar en los seres humanos que toman dosis terapéuticas, ^{[54] [112]} lo que significa que los individuos adquieren una preferencia por pasar el tiempo en lugares donde han consumido anfetamina previamente. ^{[112] [113]}

Cascada de señalización en el núcleo accumbens que provoca adicción a las anfetaminas en a mi Nota: el texto en color contiene enlaces a artículos. Poro nuclear Membrana nuclear Membrana plasmática Ca v 1.2 NMDAR AMPAR DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 G s G e/s C.A. acampar acampar PKA Leva CamKII DARPP-32 PP1 PP2B CREB ΔFosB Junio ​​D c-Fos SIRT1 HDAC1 [Leyenda de colores 1] Este diagrama representa los eventos de señalización en el centro de recompensa del cerebro que son inducidos por la exposición crónica a dosis altas de psicoestimulantes que aumentan la concentración de dopamina sináptica, como la anfetamina , la metanfetamina y la fenetilamina . Después de la coliberación presináptica de dopamina y glutamato por dichos psicoestimulantes, [116] [117] los receptores postsinápticos para estos neurotransmisores desencadenan eventos de señalización interna a través de una vía dependiente de AMPc y una vía dependiente de calcio que finalmente resultan en un aumento de la fosforilación de CREB . [116] [118] [119] El CREB fosforilado aumenta los niveles de ΔFosB, que a su vez reprime el gen c-Fos con la ayuda de correpresores ; [116] [120] [121] la represión de c-Fos actúa como un interruptor molecular que permite la acumulación de ΔFosB en la neurona. [122] Una forma altamente estable (fosforilada) de ΔFosB, que persiste en las neuronas durante 1 a 2  meses, se acumula lentamente después de la exposición repetida a dosis altas de estimulantes a través de este proceso. [120] [121] ΔFosB funciona como "una de las proteínas de control maestro" que produce cambios estructurales relacionados con la adicción en el cerebro , y tras una acumulación suficiente, con la ayuda de sus objetivos posteriores (por ejemplo, el factor nuclear kappa B ), induce un estado adictivo. [120] [121]

La adicción es un riesgo grave con el uso recreativo intenso de anfetaminas, pero es poco probable que ocurra con el uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas; ^{[123] [124] [65]} de hecho, la terapia estimulante de por vida para el TDAH que comienza durante la infancia reduce el riesgo de desarrollar trastornos por uso de sustancias en la edad adulta. ^[44] La hiperactivación patológica de la vía mesolímbica , una vía de dopamina que conecta el área tegmental ventral con el núcleo accumbens , juega un papel central en la adicción a las anfetaminas. ^{[125] [126]} Las personas que frecuentemente se autoadministran altas dosis de anfetamina tienen un alto riesgo de desarrollar una adicción a las anfetaminas, ya que el uso crónico en dosis altas aumenta gradualmente el nivel de ΔFosB accumbal , un "interruptor molecular" y "proteína de control maestro" para la adicción. ^{[114] [127] [128]} Una vez que el ΔFosB del núcleo accumbens se sobreexpresa lo suficiente, comienza a aumentar la gravedad de la conducta adictiva (es decir, la búsqueda compulsiva de la droga) con aumentos adicionales en su expresión. ^{[127] [129]} Si bien actualmente no existen medicamentos efectivos para tratar la adicción a las anfetaminas, la participación regular en ejercicio aeróbico sostenido parece reducir el riesgo de desarrollar dicha adicción. ^{[130] [131]} La terapia con ejercicios mejora los resultados del tratamiento clínico y puede usarse como terapia complementaria con terapias conductuales para la adicción. ^{[130] [132] [fuentes 5]}

El uso crónico de anfetamina en dosis excesivas provoca alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica , que surgen a través de mecanismos transcripcionales y epigenéticos . ^{[128] [133] [134]} Los factores de transcripción más importantes ^{[nota 7]} que producen estas alteraciones son el homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino Delta FBJ ( ΔFosB ), la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc ( CREB ) y el factor nuclear kappa B ( NF-κB ). ^[128] ΔFosB es el mecanismo biomolecular más significativo en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormalmente alto de expresión génica que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen ) en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente ^{[nota 8]} para muchas de las adaptaciones neuronales y regula múltiples efectos conductuales (p. ej., sensibilización a la recompensa y autoadministración creciente de drogas ) involucrados en la adicción. ^{[114] [127] [128]} Una vez que ΔFosB se sobreexpresa suficientemente, induce un estado adictivo que se vuelve cada vez más grave con mayores aumentos en la expresión de ΔFosB. ^{[114] [127]} Se ha implicado en adicciones al alcohol , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otros. ^{[fuentes 6]}

ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una enzima metiltransferasa de histonas , se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. ^{[114] [128] [138]} La sobreexpresión suficiente de ΔJunD en el núcleo accumbens con vectores virales puede bloquear por completo muchas de las alteraciones neuronales y conductuales observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). ^[128] De manera similar, la hiperexpresión de G9a accumbal resulta en una dimetilación marcadamente aumentada del residuo 9 de lisina de la histona 3 ( H3K9me2 ) y bloquea la inducción de plasticidad neuronal y conductual mediada por ΔFosB por el uso crónico de drogas, ^{[fuentes 7]} que ocurre a través de la represión mediada por H3K9me2 de factores de transcripción para ΔFosB y la represión mediada por H3K9me2 de varios objetivos transcripcionales de ΔFosB (por ejemplo, CDK5 ). ^{[128] [138] [139]} ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida sabrosa, el sexo y el ejercicio. ^{[129] [128] [142]} Dado que tanto las recompensas naturales como las drogas adictivas inducen la expresión de ΔFosB (es decir, hacen que el cerebro produzca más), la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico similar de adicción. ^{[129] [128]} En consecuencia, ΔFosB es el factor más significativo involucrado tanto en la adicción a las anfetaminas como en las adicciones sexuales inducidas por anfetaminas , que son conductas sexuales compulsivas que resultan de la actividad sexual excesiva y el uso de anfetaminas. ^{[129] [143] [144]} Estas adicciones sexuales están asociadas con un síndrome de desregulación de la dopamina que ocurre en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos . ^{[129] [142]}

Los efectos de la anfetamina sobre la regulación genética dependen tanto de la dosis como de la vía de administración. ^[134] La mayor parte de la investigación sobre la regulación genética y la adicción se basa en estudios en animales con administración intravenosa de anfetamina en dosis muy altas. ^[134] Los pocos estudios que han utilizado dosis terapéuticas humanas equivalentes (ajustadas al peso) y administración oral muestran que estos cambios, si ocurren, son relativamente menores. ^[134] Esto sugiere que el uso médico de la anfetamina no afecta significativamente a la regulación genética. ^[134]

A diciembre de 2019, ^[actualizar]no existe una farmacoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. ^{[145] [146] [147]} Las revisiones de 2015 y 2016 indicaron que los agonistas selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo como tratamiento para las adicciones a los psicoestimulantes; ^{[148] [149]} sin embargo, a febrero de 2016, ^[actualizar]los únicos compuestos que se sabe que funcionan como agonistas selectivos de TAAR1 son medicamentos experimentales . ^{[148] [149]} La adicción a las anfetaminas está mediada en gran medida por una mayor activación de los receptores de dopamina y los receptores NMDA co-localizados ^{[nota 9]} en el núcleo accumbens; ^[126] los iones de magnesio inhiben los receptores NMDA al bloquear el canal de calcio del receptor . ^{[126] [150]} Una revisión sugirió que, basándose en pruebas con animales, el uso patológico (que induce adicción) de psicoestimulantes reduce significativamente el nivel de magnesio intracelular en todo el cerebro. [ ^126] Se ha demostrado que el tratamiento con magnesio suplementario ^{[nota 10] reduce} la autoadministración de anfetaminas (es decir, las dosis que uno mismo se administra) en humanos, pero no es una monoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. ^[126]

Una revisión sistemática y un metanálisis de 2019 evaluaron la eficacia de 17 farmacoterapias diferentes utilizadas en ensayos controlados aleatorios (ECA) para la adicción a la anfetamina y la metanfetamina; ^[146] solo encontró evidencia de baja fuerza de que el metilfenidato podría reducir la autoadministración de anfetamina o metanfetamina. ^[146] Hubo evidencia de baja a moderada fuerza de que no hubo beneficio para la mayoría de los otros medicamentos utilizados en ECA, que incluyeron antidepresivos (bupropión, mirtazapina , sertralina ), antipsicóticos ( aripiprazol ), anticonvulsivos ( topiramato , baclofeno , gabapentina ), naltrexona , vareniclina , citicolina , ondansetrón , prometa , riluzol , atomoxetina , dextroanfetamina y modafinilo . ^[146]

Una revisión sistemática y un metanálisis en red de 2018 de 50 ensayos que involucraron 12 intervenciones psicosociales diferentes para la adicción a la anfetamina, la metanfetamina o la cocaína encontraron que la terapia combinada con un enfoque de manejo de contingencias y refuerzo comunitario tuvo la mayor eficacia (es decir, tasa de abstinencia) y aceptabilidad (es decir, tasa de abandono más baja). ^[151] Otras modalidades de tratamiento examinadas en el análisis incluyeron monoterapia con manejo de contingencias o enfoque de refuerzo comunitario, terapia cognitivo conductual , programas de 12 pasos , terapias basadas en recompensas no contingentes, terapia psicodinámica y otras terapias combinadas que involucran estos. ^[151]

Además, la investigación sobre los efectos neurobiológicos del ejercicio físico sugiere que el ejercicio aeróbico diario, especialmente el ejercicio de resistencia (p. ej., correr maratones ), previene el desarrollo de la adicción a las drogas y es una terapia complementaria eficaz (es decir, un tratamiento complementario) para la adicción a las anfetaminas. ^{[fuentes 5]} El ejercicio conduce a mejores resultados del tratamiento cuando se utiliza como tratamiento complementario, en particular para las adicciones a los psicoestimulantes. ^{[130] [132] [152]} En particular, el ejercicio aeróbico disminuye la autoadministración de psicoestimulantes, reduce el restablecimiento (es decir, la recaída) de la búsqueda de drogas e induce una mayor densidad del receptor de dopamina D ₂ (DRD2) en el cuerpo estriado . ^{[129] [152]} Esto es lo opuesto al uso patológico de estimulantes, que induce una disminución de la densidad del DRD2 estriatal. ^[129] Una revisión señaló que el ejercicio también puede prevenir el desarrollo de una adicción a las drogas al alterar la inmunorreactividad de ΔFosB o c-Fos en el cuerpo estriado u otras partes del sistema de recompensa . ^[131]

La tolerancia a las drogas se desarrolla rápidamente en el abuso de anfetaminas (es decir, uso recreativo de anfetaminas), por lo que los períodos de abuso prolongado requieren dosis cada vez mayores de la droga para lograr el mismo efecto. ^{[153] [154]} Según una revisión Cochrane sobre la abstinencia en personas que consumen anfetaminas y metanfetaminas compulsivamente, "cuando los grandes consumidores crónicos interrumpen abruptamente el consumo de anfetaminas, muchos informan un síndrome de abstinencia limitado en el tiempo que ocurre dentro de las 24 horas posteriores a su última dosis". ^[155] Esta revisión señaló que los síntomas de abstinencia en los consumidores crónicos de dosis altas son frecuentes, ocurren en aproximadamente el 88% de los casos y persisten durante 3 a 4  semanas con una marcada fase de "caída" que ocurre durante la primera semana. ^[155] Los síntomas de abstinencia de anfetaminas pueden incluir ansiedad, ansia por la droga , estado de ánimo deprimido , fatiga , aumento del apetito , aumento del movimiento o disminución del movimiento , falta de motivación, insomnio o somnolencia y sueños lúcidos . ^[155] La revisión indicó que la gravedad de los síntomas de abstinencia está correlacionada positivamente con la edad del individuo y el grado de dependencia. ^[155] Los síntomas de abstinencia leves por la interrupción del tratamiento con anfetaminas en dosis terapéuticas se pueden evitar reduciendo gradualmente la dosis. ^[5]

Una sobredosis de anfetamina puede provocar muchos síntomas diferentes, pero rara vez es mortal con el cuidado adecuado. ^{[5] [97] [156]} La gravedad de los síntomas de sobredosis aumenta con la dosis y disminuye con la tolerancia a la droga anfetamina. ^{[79] [97]} Se sabe que las personas tolerantes toman hasta 5 gramos de anfetamina en un día, que es aproximadamente 100 veces la dosis terapéutica diaria máxima. ^[97] Los síntomas de una sobredosis moderada y extremadamente grande se enumeran a continuación; la intoxicación mortal por anfetamina generalmente también implica convulsiones y coma . ^{[87] [79]} En 2013, la sobredosis de anfetamina, metanfetamina y otros compuestos implicados en un " trastorno por consumo de anfetaminas " resultó en un estimado de 3.788 muertes en todo el mundo ( 3.425–4.145  muertes, 95% de confianza ). ^{[nota 11] [157]}

En roedores y primates, dosis suficientemente altas de anfetamina causan neurotoxicidad dopaminérgica , o daño a las neuronas de dopamina, que se caracteriza por la degeneración terminal de la dopamina y la reducción de la función del transportador y receptor. ^{[160] [161]} No hay evidencia de que la anfetamina sea directamente neurotóxica en humanos. ^{[162] [163]} Sin embargo, grandes dosis de anfetamina pueden causar neurotoxicidad dopaminérgica indirectamente como resultado de la hiperpirexia , la formación excesiva de especies reactivas de oxígeno y el aumento de la autooxidación de la dopamina. ^{[fuentes 9]} Los modelos animales de neurotoxicidad por exposición a altas dosis de anfetamina indican que la aparición de hiperpirexia (es decir, temperatura corporal central  ≥ 40 °C) es necesaria para el desarrollo de la neurotoxicidad inducida por anfetamina. ^[161] Las elevaciones prolongadas de la temperatura cerebral por encima de los 40 °C probablemente promueven el desarrollo de neurotoxicidad inducida por anfetamina en animales de laboratorio al facilitar la producción de especies reactivas de oxígeno, alterar la función de las proteínas celulares y aumentar transitoriamente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica . ^[161]

Una sobredosis de anfetamina puede provocar una psicosis estimulante que puede implicar una variedad de síntomas, como delirios y paranoia. ^{[109] [110]} Una revisión Cochrane sobre el tratamiento de la psicosis por anfetamina, dextroanfetamina y metanfetamina afirma que entre el 5 y el 15 % de los usuarios no se recuperan por completo. ^{[109] [166]} Según la misma revisión, hay al menos un ensayo que muestra que los medicamentos antipsicóticos resuelven eficazmente los síntomas de la psicosis anfetamínica aguda. ^[109] La psicosis rara vez surge del uso terapéutico. ^{[87] [110] [111]}

Se sabe que muchos tipos de sustancias interactúan con la anfetamina, lo que resulta en una acción alterada del fármaco o del metabolismo de la anfetamina, la sustancia interactuante o ambos. ^{[20] [167] [31]} Los inhibidores de las enzimas que metabolizan la anfetamina (p. ej., CYP2D6 y FMO3 ) prolongarán su vida media de eliminación , lo que significa que sus efectos durarán más. ^{[27] [167] [31]} La anfetamina también interactúa con los IMAO , particularmente los inhibidores de la monoaminooxidasa A , ya que tanto los IMAO como la anfetamina aumentan las catecolaminas plasmáticas (es decir, noradrenalina y dopamina); ^{[167] [31]} por lo tanto, el uso concurrente de ambos es peligroso. ^{[167] [31]} La anfetamina modula la actividad de la mayoría de las drogas psicoactivas. En particular, la anfetamina puede disminuir los efectos de los sedantes y depresores y aumentar los efectos de los estimulantes y antidepresivos . ^{[167] [31]} La anfetamina también puede disminuir los efectos de los antihipertensivos y antipsicóticos debido a sus efectos sobre la presión arterial y la dopamina respectivamente. ^{[167] [31]} La suplementación con zinc puede reducir la dosis mínima efectiva de anfetamina cuando se utiliza para el tratamiento del TDAH. ^{[nota 12] [171]}

Farmacodinamia de la anfetamina en una neurona dopaminérgica en a mi a través de AADC La anfetamina entra en la neurona presináptica a través de la membrana neuronal o a través de DAT . [32] Una vez dentro, se une a TAAR1 o entra en vesículas sinápticas a través de VMAT2 . [32] [33] Cuando la anfetamina entra en vesículas sinápticas a través de VMAT2, colapsa el gradiente de pH vesicular, lo que a su vez hace que la dopamina se libere en el citosol (área de color tostado claro) a través de VMAT2. [33] [180] Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la tasa de disparo de la neurona dopaminérgica a través de los canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteína G (GIRK) y activa la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), que posteriormente fosforilan DAT. [32] [181] [182] La fosforilación de PKA hace que DAT se retire a la neurona presináptica ( internalizar ) y cese el transporte. [32] La DAT fosforilada por PKC puede funcionar a la inversa o, como la DAT fosforilada por PKA , internalizarse y dejar de transportarse. [32] También se sabe que la anfetamina aumenta el calcio intracelular, un efecto que está asociado con la fosforilación de DAT a través de una vía dependiente de CAMKIIα , que a su vez produce un eflujo de dopamina. [183] ​​[184]

La anfetamina y sus enantiómeros han sido identificados como potentes agonistas completos del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1), un GPCR , descubierto en 2001, que es importante para la regulación de los sistemas monoaminérgicos en el cerebro. ^{[185] [186]} La activación de TAAR1 aumenta la producción de AMPc a través de la activación de la adenilil ciclasa e inhibe la función del transportador de dopamina , el transportador de noradrenalina y el transportador de serotonina , además de inducir la liberación de estos neurotransmisores de monoamina (eflujo). ^{[32] [185] [187]} Los enantiómeros de anfetamina también son sustratos para un transportador de captación de vesículas sinápticas neuronales específico llamado VMAT2 . ^[33] Cuando la anfetamina es captada por VMAT2 , la vesícula libera (eflujos) dopamina, noradrenalina y serotonina, entre otras monoaminas, en el citosol a cambio. ^[33]

La dextroanfetamina (el enantiómero dextrógiro ) y la levoanfetamina (el enantiómero levógiro ) tienen una farmacodinámica idéntica, pero sus afinidades de unión a sus objetivos biomoleculares varían. ^{[186] [188]} La dextroanfetamina es un agonista más potente de TAAR1 que la levoanfetamina. ^[186] En consecuencia, la dextroanfetamina produce aproximadamente de tres a cuatro veces más estimulación del sistema nervioso central (SNC) que la levoanfetamina; ^{[186] [188]} sin embargo, la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente mayores. ^[188]

La anfetamina tiene una estructura y función muy similar a las aminas traza endógenas, que son moléculas neuromoduladoras naturales producidas en el cuerpo y el cerebro humanos. ^{[32] [189] [190]} Entre este grupo, los compuestos más estrechamente relacionados son la fenetilamina , el compuesto original de la anfetamina, y la N -metilfenetilamina , un isómero estructural de la anfetamina (es decir, tiene una fórmula molecular idéntica). ^{[32] [189] [191]} En los seres humanos, la fenetilamina se produce directamente a partir de L-fenilalanina por la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), que también convierte L-DOPA ^{en dopamina. [189] [191]} A su vez, la N -metilfenetilamina se metaboliza a partir de fenetilamina por la feniletanolamina N -metiltransferasa , la misma enzima que metaboliza la noradrenalina en epinefrina. ^{[189] [191]} Al igual que la anfetamina, tanto la fenetilamina como la N -metilfenetilamina regulan la neurotransmisión de monoamina a través de TAAR1 ; ^{[32] [190] [191]} a diferencia de la anfetamina, ambas sustancias son descompuestas por la monoaminooxidasa B y, por lo tanto, tienen una vida media más corta que la anfetamina. ^{[189] [191]}

La biodisponibilidad oral de la anfetamina varía con el pH gastrointestinal; ^[87] se absorbe bien en el intestino y la biodisponibilidad es típicamente del 90%. ^[14] La anfetamina es una base débil con un p K _a de 9,9; ^[20] en consecuencia, cuando el pH es básico, más del fármaco está en su forma de base libre soluble en lípidos y más se absorbe a través de las membranas celulares ricas en lípidos del epitelio intestinal . ^{[20] [87] Por el contrario, un pH ácido significa que el fármaco está predominantemente en una forma} catiónica (sal) soluble en agua y se absorbe menos. ^[20] Aproximadamente el 20% de la anfetamina que circula en el torrente sanguíneo está unida a las proteínas plasmáticas . ^[15] Después de la absorción, la anfetamina se distribuye fácilmente en la mayoría de los tejidos del cuerpo, con altas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral . ^[22]

Las vidas medias de los enantiómeros de anfetamina difieren y varían con el pH de la orina. ^[20] A un pH urinario normal, las vidas medias de la dextroanfetamina y la levoanfetamina son de 9 a 11  horas y de 11 a 14  horas, respectivamente. ^[20] La orina muy ácida reducirá las vidas medias de los enantiómeros a 7 horas; ^[22] la orina muy alcalina aumentará las vidas medias hasta 34 horas. ^[22] Las variantes de liberación inmediata y liberación prolongada de las sales de ambos isómeros alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a las 3 y 7 horas después de la dosis respectivamente. ^[20] La anfetamina se elimina por los riñones , y entre el 30 y el 40 % de la droga se excreta sin cambios a un pH urinario normal. ^[20] Cuando el pH urinario es básico, la anfetamina está en su forma de base libre, por lo que se excreta menos. ^[20] Cuando el pH de la orina es anormal, la recuperación urinaria de anfetamina puede variar desde un mínimo de 1% hasta un máximo de 75%, dependiendo principalmente de si la orina es demasiado básica o ácida, respectivamente. ^[20] Después de la administración oral, la anfetamina aparece en la orina dentro de las 3 horas. ^[22] Aproximadamente el 90% de la anfetamina ingerida se elimina 3 días después de la última dosis oral. ^[22]

CYP2D6 , dopamina β-hidroxilasa (DBH), monooxigenasa que contiene flavina 3 (FMO3), butirato-CoA ligasa (XM-ligasa) y glicina N -aciltransferasa (GLYAT) son las enzimas conocidas por metabolizar la anfetamina o sus metabolitos en humanos. ^{[fuentes 10]} La anfetamina tiene una variedad de productos metabólicos excretados, incluyendo 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzoico , ácido hipúrico , norefedrina y fenilacetona . ^{[20] [192]} Entre estos metabolitos, los simpaticomiméticos activos son 4-hidroxianfetamina , ^[193] 4-hidroxinorefedrina , ^[194] y norefedrina. ^[195] Las principales vías metabólicas implican la parahidroxilación aromática, la alfa y beta hidroxilación alifática, la N -oxidación, la N -desalquilación y la desaminación. ^{[20] [196]} Las vías metabólicas conocidas, los metabolitos detectables y las enzimas metabolizadoras en humanos incluyen los siguientes:

Vías metabólicas de la anfetamina en humanos [fuentes 10] 4-Hidroxifenilacetona Fenilacetona Ácido benzoico Ácido hipúrico Anfetamina Norefedrina 4-Hidroxianfetamina 4-Hidroxinorefedrina Para- hidroxilación Para- hidroxilación Para- hidroxilación CYP2D6 CYP2D6 no identificado Beta- hidroxilación Beta- hidroxilación DAP (diámetro del pecho) DBH [nota 13] Desaminación oxidativa FMO3 Oxidación no identificado Conjugación de glicina XM-ligasa GLYAT Los metabolitos activos primarios de la anfetamina son la 4-hidroxianfetamina y la norefedrina; [192] a un pH urinario normal, alrededor del 30-40% de la anfetamina se excreta sin cambios y aproximadamente el 50% se excreta como metabolitos inactivos (fila inferior). [20] El 10-20% restante se excreta como metabolitos activos. [20] El ácido benzoico es metabolizado por la XM-ligasa en un producto intermedio, benzoil-CoA , que luego es metabolizado por GLYAT en ácido hipúrico. [201]

La anfetamina racémica fue sintetizada por primera vez bajo el nombre químico "fenilisopropilamina" en Berlín en 1887 por el químico rumano Lazăr Edeleanu . No se comercializó ampliamente hasta 1932, cuando la compañía farmacéutica Smith, Kline & French (ahora conocida como GlaxoSmithKline ) la introdujo en forma de inhalador Benzedrine para su uso como broncodilatador . Cabe destacar que la anfetamina contenida en el inhalador Benzedrine era la base libre líquida, ^{[nota 14]} no una sal de cloruro o sulfato.

Tres años después, en 1935, la comunidad médica se dio cuenta de las propiedades estimulantes de la anfetamina, específicamente del isómero dextroanfetamina, y en 1937 Smith, Kline y French introdujeron tabletas bajo la marca Dexedrine . ^[205] En los Estados Unidos, Dexedrine fue aprobado para tratar la narcolepsia y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). ^[11] En Canadá, las indicaciones alguna vez incluyeron la epilepsia y el parkinsonismo. ^[206] La dextroanfetamina se comercializó en varias otras formas en las décadas siguientes, principalmente por Smith, Kline y French, como varios medicamentos combinados que incluían una mezcla de dextroanfetamina y amobarbital (un barbitúrico ) vendido bajo la marca Dexamyl y, en la década de 1950, una cápsula de liberación prolongada (la "Spansule"). ^[207] Las preparaciones que contenían dextroanfetamina también se utilizaron en la Segunda Guerra Mundial como tratamiento contra la fatiga . ^[28]

Rápidamente se hizo evidente que la dextroanfetamina y otras anfetaminas tenían un alto potencial de mal uso , aunque no fueron fuertemente controladas hasta 1970, cuando el Congreso de los Estados Unidos aprobó la Ley Integral de Prevención y Control del Abuso de Drogas . La dextroanfetamina, junto con otros simpaticomiméticos, fue finalmente clasificada como Lista II, la categoría más restrictiva posible para una droga con un uso médico reconocido y sancionado por el gobierno. ^[208] A nivel internacional, ha estado disponible bajo los nombres de AmfeDyn (Italia), Curban (EE. UU.), Obetrol (Suiza), Simpamina (Italia), Dexedrine/GSK (EE. UU. y Canadá), Dexedrine/UCB (Reino Unido), Dextropa (Portugal) y Stild (España). ^[209] Se hizo popular en la escena mod en Inglaterra a principios de la década de 1960, y se trasladó a la escena Northern Soul en el norte de Inglaterra hasta finales de la década de 1970.

En octubre de 2010, GlaxoSmithKline vendió los derechos de Dexedrine Spansule a Amedra Pharmaceuticals (una subsidiaria de CorePharma). ^[210]

La Fuerza Aérea de los Estados Unidos utiliza la dextroanfetamina como una de sus "pastillas para la acción", que se les da a los pilotos en misiones largas para ayudarlos a permanecer concentrados y alertas. Por el contrario, las "pastillas para la acción" se utilizan una vez finalizada la misión, para combatir los efectos de la misión y de las "pastillas para la acción". ^{[211] [212] [213]} Los informes de los medios vincularon el incidente de la granja Tarnak con el uso de esta droga en pilotos fatigados a largo plazo. Los militares no aceptaron esta explicación, citando la falta de incidentes similares. Se están investigando nuevos medicamentos estimulantes o agentes que promueven el estado de vigilia con diferentes perfiles de efectos secundarios, como el modafinilo , y a veces se prescriben por este motivo. ^[212]

La dextroanfetamina está disponible como un parche transdérmico que contiene base de dextroanfetamina bajo la marca Xelstrym. ^[12]

En los Estados Unidos, las formulaciones de liberación inmediata (IR) de sulfato de dextroanfetamina están disponibles genéricamente como tabletas de 5 mg y 10 mg, comercializadas por Barr ( Teva Pharmaceutical Industries ), Mallinckrodt Pharmaceuticals , Wilshire Pharmaceuticals, Aurobindo Pharmaceutical USA y CorePharma. Las tabletas IR anteriores vendidas bajo las marcas Dexedrine y Dextrostat han sido descontinuadas, pero en 2015, las tabletas IR comenzaron a estar disponibles bajo la marca Zenzedi, ofrecidas como tabletas de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg y 30 mg. ^[226] El sulfato de dextroanfetamina también está disponible como una preparación de cápsula de liberación controlada (CR) en concentraciones de 5 mg, 10 mg y 15 mg bajo la marca Dexedrine Spansule, con versiones genéricas comercializadas por Barr y Mallinckrodt. Existe una solución oral con sabor a chicle disponible bajo la marca ProCentra, fabricada por FSC Pediatrics, que está diseñada para ser un método de administración más fácil en niños que tienen dificultad para tragar comprimidos; cada 5 ml contiene 5 mg de dextroanfetamina. ^[227] La ​​tasa de conversión entre el sulfato de dextroanfetamina y la base libre de anfetamina es de 0,728. ^[228]

En Australia, la dexanfetamina está disponible en frascos de 100 comprimidos de liberación instantánea de 5 mg como fármaco genérico ^[229] o los preparados de dextroanfetamina de liberación lenta pueden ser elaborados por químicos individuales. ^[230] En el Reino Unido, está disponible en comprimidos de sulfato de liberación instantánea de 5 mg bajo el nombre genérico de sulfato de dexanfetamina, así como en comprimidos de 10 mg y 20 mg bajo la marca Amfexa. También está disponible en jarabe oral genérico sin azúcar de sulfato de dexanfetamina de 5 mg/ml. ^[231] La marca Dexedrine estaba disponible en el Reino Unido antes de que UCB Pharma desinvirtiera el producto a otra empresa farmacéutica ( Auden Mckenzie ). ^[232]

La dextroanfetamina es el metabolito activo del profármaco lisdexanfetamina (L-lisina-dextroanfetamina), disponible bajo la marca Vyvanse (Elvanse en el mercado europeo) (Venvanse en el mercado brasileño) (lisdexanfetamina di mesilato ). La dextroanfetamina se libera de la lisdexanfetamina enzimáticamente después del contacto con los glóbulos rojos. La conversión está limitada por la enzima, lo que evita altas concentraciones sanguíneas de dextroanfetamina y reduce el gusto por la lisdexanfetamina y el potencial de abuso en dosis clínicas. ^{[233] [234]} Vyvanse se comercializa como una dosis de una vez al día, ya que proporciona una liberación lenta de dextroanfetamina en el cuerpo. Vyvanse está disponible en cápsulas y tabletas masticables, y en siete concentraciones; 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg y 70 mg. La tasa de conversión entre dimesilato de lisdexanfetamina (Vyvanse) y dextroanfetamina base es del 29,5 %. ^{[235] [236] [237]}

Otro fármaco que contiene dextroanfetamina es conocido comúnmente por la marca Adderall. ^{[167] [31]} Está disponible en comprimidos de liberación inmediata (IR) y cápsulas de liberación prolongada (XR). ^{[167] [31]} Adderall contiene cantidades iguales de cuatro sales de anfetamina: ^{[167] [31]}

• Aspartato de (d,l-)anfetamina racémica monohidrato de un cuarto
• Sacarato de dextroanfetamina de un cuarto
• Un cuarto de sulfato de dextroanfetamina
• Sulfato de (d,l-)anfetamina racémica de un cuarto

La equivalencia total de la base de anfetamina en Adderall es del 63 %. ^{[167] [31]} Si bien la relación enantiomérica entre las sales de dextroanfetamina y las sales de levoanfetamina es de 3:1, el contenido de base de anfetamina es de 75,9 % de dextroanfetamina y 24,1 % de levoanfetamina. ^{[nota 16]}

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