Vía de señalización de Wnt
Grupo de vías de transducción de señales implicadas en el desarrollo embrionario

En biología celular, las vías de señalización de Wnt son un grupo de vías de transducción de señales que comienzan con proteínas que pasan señales a una célula a través de receptores de la superficie celular . El nombre Wnt es un acrónimo creado a partir de los nombres Wingless e Int-1. [1] Las vías de señalización de Wnt utilizan la comunicación entre células cercanas ( paracrina ) o la comunicación entre células del mismo tipo ( autocrina ). Están altamente conservadas evolutivamente en los animales, lo que significa que son similares en todas las especies animales, desde las moscas de la fruta hasta los humanos. [2] [3]

Se han caracterizado tres vías de señalización de Wnt: la vía Wnt canónica , la vía de polaridad celular planar no canónica y la vía Wnt/calcio no canónica . Las tres vías se activan mediante la unión de un ligando de proteína Wnt a un receptor de la familia Frizzled , que pasa la señal biológica a la proteína Dishevelled dentro de la célula. La vía Wnt canónica conduce a la regulación de la transcripción genética y se cree que está regulada negativamente en parte por el gen SPATS1 . [4] La vía de polaridad celular planar no canónica regula el citoesqueleto que es responsable de la forma de la célula. La vía Wnt/calcio no canónica regula el calcio dentro de la célula.

La señalización de Wnt se identificó primero por su papel en la carcinogénesis , luego por su función en el desarrollo embrionario . Los procesos embrionarios que controla incluyen la formación de patrones del eje corporal , la especificación del destino celular , la proliferación celular y la migración celular . Estos procesos son necesarios para la formación adecuada de tejidos importantes, incluidos los huesos, el corazón y los músculos. Su papel en el desarrollo embrionario se descubrió cuando las mutaciones genéticas en las proteínas de la vía Wnt produjeron embriones anormales de mosca de la fruta . Investigaciones posteriores descubrieron que los genes responsables de estas anomalías también influían en el desarrollo del cáncer de mama en ratones. La señalización de Wnt también controla la regeneración tisular en la médula ósea, la piel y el intestino adultos. [5]

La importancia clínica de esta vía fue demostrada por mutaciones que conducen a varias enfermedades, incluyendo cáncer de mama y próstata , glioblastoma , diabetes tipo II y otras. [6] [7] En los últimos años, los investigadores informaron el primer uso exitoso de inhibidores de la vía Wnt en modelos de enfermedad en ratones. [8]

Historia y etimología

El descubrimiento de la señalización de Wnt estuvo influenciado por la investigación sobre retrovirus oncogénicos (causantes de cáncer) . En 1982, Roel Nusse y Harold Varmus infectaron ratones con el virus del tumor mamario murino para mutar genes murinos y ver qué genes mutados podían causar tumores mamarios. Identificaron un nuevo protooncogén murino al que llamaron int1 (integración 1). [3] [9]

El int1 está altamente conservado en múltiples especies, incluidos los humanos y la Drosophila . Su presencia en D. melanogaster llevó a los investigadores a descubrir en 1987 que el gen int1 en Drosophila era en realidad el gen de Drosophila ya conocido y caracterizado conocido como Wingless (Wg). [3] Dado que las investigaciones previas de Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus (que les valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1995) ya habían establecido la función de Wg como un gen de polaridad de segmento involucrado en la formación del eje corporal durante el desarrollo embrionario , los investigadores determinaron que el int1 de mamífero descubierto en ratones también está involucrado en el desarrollo embrionario. [10]

La investigación continua condujo al descubrimiento de otros genes relacionados con int1; sin embargo, debido a que esos genes no se identificaron de la misma manera que int1, la nomenclatura del gen int era inadecuada. Por lo tanto, la familia int/Wingless se convirtió en la familia Wnt e int1 se convirtió en Wnt1. El nombre Wnt es una combinación de int y Wg y significa "sitio de integración relacionado con Wingless". [3]

Proteínas

Estructura cristalina de Wnt8 unida al dominio rico en cisteína de Frizzled8. Wnt se parece a una mano que "aprieta" a Frizzled con el pulgar y el índice.
Estructura cristalina de Wnt8 (coloración arco iris) unida al dominio rico en cisteína de Frizzled8 (verde).

Wnt comprende una familia diversa de glicoproteínas de señalización modificadas por lípidos secretadas que tienen una longitud de 350 a 400 aminoácidos . [11] La modificación lipídica de todos los Wnt es la palmitoleoilación de un único residuo de cisteína totalmente conservado. [12] La palmitoleoilación es necesaria porque es necesaria para que Wnt se una a su proteína transportadora Wntless (WLS) para que pueda transportarse a la membrana plasmática para su secreción [13] y permite que la proteína Wnt se una a su receptor Frizzled [14] [15] Las proteínas Wnt también experimentan glicosilación , que une un carbohidrato para garantizar una secreción adecuada. [16] En la señalización de Wnt, estas proteínas actúan como ligandos para activar las diferentes vías de Wnt a través de rutas paracrinas y autocrinas. [2] [7]

Estas proteínas están altamente conservadas entre especies. [3] Se pueden encontrar en ratones, humanos, Xenopus , pez cebra , Drosophila y muchos otros. [17]

EspeciesProteínas Wnt
Homo sapiensWNT1 , WNT2 , WNT2B , WNT3 , WNT3A , WNT4 , WNT5A , WNT5B , WNT6 , WNT7A , WNT7B , WNT8A , WNT8B , WNT9A , WNT9B , WNT10A , WNT10B , WNT11 , WNT16
Mus musculus (Proteínas idénticas a las del H. sapiens)Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
XenopusWnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R
Danio rerioWnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
DrosophilaWg, DWnt2, DWnt3/5, DWnt 4, DWnt6, WntD/DWnt8, DWnt10
Hidrahywnt1, hywnt5a, hywnt8, hywnt7, hywnt9/10a, hywnt9/10b, hywnt9/10c, hywnt11, hywnt16
C. elegansmamá-2, lin-44, egl-20, cwn-1, cwn-2 [18]

Mecanismo

Figura 2. Wnt se une al receptor (lo activa). La axina se elimina del "complejo de destrucción". La β-Cat se desplaza hacia el núcleo, se une a un factor de transcripción del ADN y activa la transcripción de una proteína. "P" representa fosfato .
Figura 1. Wnt no se une al receptor. Axin, GSK y APC forman un "complejo de destrucción" y β-Cat se destruye.

Base

La señalización de Wnt comienza cuando una proteína Wnt se une al dominio extracelular rico en cisteína N-terminal de un receptor de la familia Frizzled (Fz). [19] Estos receptores abarcan la membrana plasmática siete veces y constituyen una familia distinta de receptores acoplados a proteína G (GPCR). [20] Sin embargo, para facilitar la señalización de Wnt, pueden requerirse correceptores junto con la interacción entre la proteína Wnt y el receptor Fz. Los ejemplos incluyen la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína ( LRP )-5/6, el receptor de tirosina quinasa (RTK) y ROR2 . [7] Tras la activación del receptor, se envía una señal a la fosfoproteína Dishevelled (Dsh), que se encuentra en el citoplasma . Esta señal se transmite a través de una interacción directa entre Fz y Dsh. Las proteínas Dsh están presentes en todos los organismos y todas ellas comparten los siguientes dominios proteicos altamente conservados : un dominio DIX amino-terminal, un dominio PDZ central y un dominio DEP carboxi-terminal . Estos diferentes dominios son importantes porque después de Dsh, la señal de Wnt puede ramificarse en múltiples vías y cada vía interactúa con una combinación diferente de los tres dominios. [21]

Vías canónicas y no canónicas

Las tres vías de señalización de Wnt mejor caracterizadas son la vía Wnt canónica, la vía de polaridad celular planar no canónica y la vía Wnt/calcio no canónica. Como sugieren sus nombres, estas vías pertenecen a una de dos categorías: canónicas o no canónicas. La diferencia entre las categorías es que una vía canónica involucra a la proteína beta-catenina (β-catenina), mientras que una vía no canónica opera independientemente de ella. [19]

Vía Wnt canónica

Vía canónica

La vía Wnt canónica (o vía Wnt/ β-catenina ) es la vía Wnt que provoca una acumulación de β-catenina en el citoplasma y su eventual translocación al núcleo para actuar como coactivador transcripcional de factores de transcripción que pertenecen a la familia TCF/LEF . Sin Wnt, la β-catenina no se acumularía en el citoplasma ya que un complejo de destrucción normalmente la degradaría. Este complejo de destrucción incluye las siguientes proteínas: Axin , adenomatosis polyposis coli (APC), proteína fosfatasa 2A (PP2A), glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) y caseína quinasa 1 α (CK1α). [22] [23] Degrada la β-catenina dirigiéndola para la ubiquitinación , que posteriormente la envía al proteasoma para ser digerida. [19] [24] Sin embargo, tan pronto como Wnt se une a Fz y LRP5 / 6 , la función del complejo de destrucción se interrumpe. Esto se debe a que Wnt provoca la translocación del regulador negativo de Wnt, Axin, y el complejo de destrucción a la membrana plasmática. La fosforilación por otras proteínas en el complejo de destrucción posteriormente une a Axin a la cola citoplasmática de LRP5/6. Axin se desfosforila y su estabilidad y niveles disminuyen. Dsh luego se activa a través de la fosforilación y sus dominios DIX y PDZ inhiben la actividad GSK3 del complejo de destrucción. Esto permite que la β-catenina se acumule y se localice en el núcleo y posteriormente induzca una respuesta celular a través de la transducción génica junto con los factores de transcripción TCF/LEF (factor de células T/factor potenciador linfoide) [25] . [24] La β-catenina recluta otros coactivadores transcripcionales, como BCL9 , Pygopus [26] y Parafibromin/Hyrax. [27] La ​​complejidad del complejo transcripcional ensamblado por la β-catenina está comenzando a emerger gracias a nuevos estudios proteómicos de alto rendimiento . [28] Sin embargo, aún falta una teoría unificada de cómo la β-catenina impulsa la expresión del gen objetivo, y los actores específicos del tejido podrían ayudar a la β-catenina a definir sus genes objetivo. [29] La extensividad de la β-cateninaLas proteínas que interactúan complican nuestra comprensión: la β-catenina puede ser fosforilada directamente en Ser552 por Akt, lo que provoca su disociación de los contactos célula-célula y su acumulación en el citosol, y después 14-3-3ζ interactúa con la β-catenina (pSer552) y mejora su translocación nuclear. [30] De hecho, se ha informado que BCL9 y Pygopus poseen varias funciones independientes de la β-catenina (por lo tanto, probablemente independientes de la señalización de Wnt). [31] [32] [33]

Vía PCP no canónica

Vías no canónicas

La vía de polaridad celular planar no canónica (PCP) no involucra a la β-catenina. No utiliza LRP-5/6 como su correceptor y se cree que utiliza NRH1, Ryk , PTK7 o ROR2 . La vía PCP se activa a través de la unión de Wnt a Fz y su correceptor. Luego, el receptor recluta a Dsh , que utiliza sus dominios PDZ y DIX para formar un complejo con el activador asociado a Dishevelled de la morfogénesis 1 ( DAAM1 ). Luego, Daam1 activa la pequeña proteína G Rho a través de un factor de intercambio de guanina . Rho activa la quinasa asociada a Rho (ROCK), que es uno de los principales reguladores del citoesqueleto . Dsh también forma un complejo con rac1 y media la unión de la profilina a la actina . Rac1 activa JNK y también puede conducir a la polimerización de actina . La unión de la profilina a la actina puede provocar la reestructuración del citoesqueleto y la gastrulación . [7] [34]

Vía no canónica Wnt/calcio

La vía no canónica Wnt/calcio tampoco involucra a la β-catenina . Su función es ayudar a regular la liberación de calcio del retículo endoplasmático (RE) para controlar los niveles intracelulares de calcio. Al igual que otras vías Wnt, al unirse al ligando, el receptor Fz activado interactúa directamente con Dsh y activa dominios específicos de la proteína Dsh. Los dominios involucrados en la señalización Wnt/calcio son los dominios PDZ y DEP. [7] Sin embargo, a diferencia de otras vías Wnt, el receptor Fz interactúa directamente con una proteína G trimérica. Esta coestimulación de Dsh y la proteína G puede conducir a la activación de PLC o PDE específica de cGMP . Si se activa PLC, el componente de la membrana plasmática PIP2 se escinde en DAG e IP3 . Cuando IP3 se une a su receptor en el RE, se libera calcio. Las concentraciones aumentadas de calcio y DAG pueden activar Cdc42 a través de PKC . Cdc42 es un importante regulador de la formación de patrones ventrales. El aumento de calcio también activa la calcineurina y la CaMKII . La CaMKII induce la activación del factor de transcripción NFAT , que regula la adhesión celular, la migración y la separación de tejidos. [7] La ​​calcineurina activa la quinasa TAK1 y NLK , que puede interferir con la señalización TCF/β-Catenina en la vía Wnt canónica. [35] Sin embargo, si se activa la PDE, se inhibe la liberación de calcio del RE. La PDE media esto a través de la inhibición de la PKG, que posteriormente causa la inhibición de la liberación de calcio. [7]

Vía Wnt integrada

La distinción binaria de las vías de señalización de Wnt canónicas y no canónicas ha sido objeto de escrutinio y se ha propuesto una vía de Wnt convergente e integrada. [36] Se encontró cierta evidencia de esto para un ligando de Wnt (Wnt5A). [37] Se describió evidencia de una vía de señalización de Wnt convergente que muestra la activación integrada de la señalización de Wnt/Ca2+ y Wnt/ β-catenina , para múltiples ligandos de Wnt, en líneas celulares de mamíferos. [38]

Otras vías

La señalización de Wnt también regula una serie de otras vías de señalización que no han sido tan ampliamente dilucidadas. Una de estas vías incluye la interacción entre Wnt y GSK3 . Durante el crecimiento celular, Wnt puede inhibir GSK3 para activar mTOR en ausencia de β-catenina. Sin embargo, Wnt también puede servir como un regulador negativo de mTOR a través de la activación del supresor tumoral TSC2 , que se regula positivamente a través de la interacción de Dsh y GSK3. [39] Durante la miogénesis , Wnt utiliza PA y CREB para activar los genes MyoD y Myf5 . [40] Wnt también actúa junto con Ryk y Src para permitir la regulación de la repulsión neuronal durante la guía axonal . Wnt regula la gastrulación cuando CK1 actúa como un inhibidor de Rap1-ATPasa para modular el citoesqueleto durante la gastrulación. Se logra una mayor regulación de la gastrulación cuando Wnt utiliza ROR2 junto con la vía CDC42 y JNK para regular la expresión de PAPC . La Dsh también puede interactuar con aPKC, Pa3, Par6 y LGl para controlar la polaridad celular y el desarrollo del citoesqueleto de microtúbulos . Si bien estas vías se superponen con componentes asociados con la señalización de PCP y Wnt/calcio, se consideran vías distintas porque producen respuestas diferentes. [7]

Regulación

Para garantizar un funcionamiento adecuado, la señalización de Wnt se regula constantemente en varios puntos a lo largo de sus vías de señalización. [41] Por ejemplo, las proteínas Wnt están palmitoiladas . La proteína porcupine media este proceso, lo que significa que ayuda a regular cuándo se secreta el ligando Wnt al determinar cuándo está completamente formado. La secreción se controla aún más con proteínas como GPR177 (wntless) y evenness interrumpido y complejos como el complejo retromer . [7] [24]

Tras la secreción , se puede evitar que el ligando llegue a su receptor mediante la unión de proteínas como los estabilizadores Dally y glipicano 3 (GPC3), que inhiben la difusión. En las células cancerosas, tanto las cadenas de sulfato de heparán [42] [43] como la proteína central [44] [45] de GPC3 participan en la regulación de la unión y activación de Wnt para la proliferación celular. [46] [47] Wnt reconoce una estructura de sulfato de heparán en GPC3, que contiene IdoA2S y GlcNS6S, y la 3-O-sulfatación en GlcNS6S3S mejora la unión de Wnt al glipicano de sulfato de heparán. [48] Se ha identificado un dominio rico en cisteína en el lóbulo N de GPC3 para formar un surco hidrofóbico de unión a Wnt que incluye fenilalanina-41 que interactúa con Wnt. [45] [49] El bloqueo del dominio de unión de Wnt utilizando un nanocuerpo llamado HN3 puede inhibir la activación de Wnt. [45]

En el receptor Fz, la unión de proteínas distintas de Wnt puede antagonizar la señalización. Los antagonistas específicos incluyen Dickkopf (Dkk), factor inhibidor de Wnt 1 (WIF-1), [50] [51] proteínas relacionadas con Frizzled secretadas (SFRP), Cerberus , Frzb , Wise , SOST y Naked cuticle . Estos constituyen inhibidores de la señalización de Wnt. Sin embargo, otras moléculas también actúan como activadores. Norrin y R-Spondin2 activan la señalización de Wnt en ausencia del ligando de Wnt.

Las interacciones entre las vías de señalización de Wnt también regulan la señalización de Wnt. Como se mencionó anteriormente, la vía Wnt/calcio puede inhibir TCF/β-catenina, lo que impide la señalización de la vía canónica de Wnt. [7] [24] La prostaglandina E2 (PGE2) es un activador esencial de la vía de señalización canónica de Wnt. La interacción de PGE2 con sus receptores E2/E4 estabiliza la β-catenina a través de la fosforilación mediada por cAMP/PKA. La síntesis de PGE2 es necesaria para los procesos mediados por la señalización de Wnt, como la regeneración tisular y el control de la población de células madre en el pez cebra y el ratón. [5] Curiosamente, las regiones no estructuradas de varias proteínas intrínsecamente desordenadas de gran tamaño desempeñan papeles cruciales en la regulación de la señalización de Wnt. [52]

Respuestas celulares inducidas

Desarrollo embrionario

La señalización de Wnt desempeña un papel fundamental en el desarrollo embrionario. Opera tanto en vertebrados como en invertebrados , incluidos humanos, ranas, pez cebra, C. elegans , Drosophila y otros. Se encontró por primera vez en la polaridad del segmento de Drosophila, donde ayuda a establecer polaridades anterior y posterior. Está implicado en otros procesos de desarrollo . Como sugiere su función en Drosophila , desempeña un papel clave en la formación del eje corporal , particularmente en la formación de los ejes anteroposterior y dorsoventral . Está involucrado en la inducción de la diferenciación celular para impulsar la formación de órganos importantes como los pulmones y los ovarios . Wnt asegura además el desarrollo de estos tejidos a través de la regulación adecuada de la proliferación y migración celular . Las funciones de señalización de Wnt se pueden dividir en patrón de ejes, especificación del destino celular, proliferación celular y migración celular. [53]

Patrones de ejes

En el desarrollo embrionario temprano, la formación de los ejes corporales primarios es un paso crucial para establecer el plan corporal general del organismo. Los ejes incluyen el eje anteroposterior, el eje dorsoventral y el eje derecha-izquierda. La señalización de Wnt está implicada en la formación de los ejes anteroposterior y dorsoventral (DV). La actividad de señalización de Wnt en el desarrollo anteroposterior se puede ver en mamíferos, peces y ranas. En los mamíferos, la línea primitiva y otros tejidos circundantes producen los compuestos morfogénicos Wnts, BMPs , FGFs , Nodal y ácido retinoico para establecer la región posterior durante la gástrula tardía . Estas proteínas forman gradientes de concentración. Las áreas de mayor concentración establecen la región posterior, mientras que las áreas de menor concentración indican la región anterior. En peces y ranas, la β-catenina producida por la señalización canónica de Wnt causa la formación de centros organizadores, que, junto con BMP, provocan la formación posterior. La participación de Wnt en la formación del eje DV se puede ver en la actividad de la formación del organizador de Spemann , que establece la región dorsal. La producción de β-catenina, que es la señalización canónica de Wnt, induce la formación de este organizador a través de la activación de los genes twin y siamois. [36] [53] De manera similar, en la gastrulación aviar, las células de la hoz de Koller expresan diferentes genes marcadores mesodérmicos que permiten el movimiento diferencial de las células durante la formación de la línea primitiva. La señalización de Wnt activada por los FGF es responsable de este movimiento. [54] [55]

La señalización de Wnt también está involucrada en la formación del eje de partes corporales y sistemas de órganos específicos más adelante en el desarrollo. En vertebrados, los gradientes de señalización morfogenética de sonic hedgehog (Shh) y Wnt establecen el eje dorsoventral del sistema nervioso central durante la formación del patrón axial del tubo neural . La señalización alta de Wnt establece la región dorsal mientras que la señalización alta de Shh indica la región ventral. [56] Wnt está involucrado en la formación de DV del sistema nervioso central a través de su participación en la guía de axones . Las proteínas Wnt guían los axones de la médula espinal en una dirección anteroposterior. [57] Wnt también está involucrado en la formación del eje DV de las extremidades. Específicamente, Wnt7a ayuda a producir el patrón dorsal de la extremidad en desarrollo. [36] [53]

En el modelo de desarrollo de las ondas de diferenciación embrionaria , Wnt desempeña un papel fundamental como parte de un complejo de señalización en células competentes listas para diferenciarse. Wnt reacciona a la actividad del citoesqueleto, estabilizando el cambio inicial creado por una onda de contracción o expansión pasajera y, simultáneamente, envía señales al núcleo mediante el uso de sus diferentes vías de señalización sobre en qué onda ha participado la célula individual. La actividad de Wnt, por tanto, amplifica la señalización mecánica que se produce durante el desarrollo. [58] [59]

Especificación del destino celular

La especificación del destino celular o la diferenciación celular es un proceso en el que las células indiferenciadas pueden convertirse en un tipo de célula más especializada. La señalización de Wnt induce la diferenciación de células madre pluripotentes en células progenitoras del mesodermo y el endodermo . [60] Estas células progenitoras se diferencian aún más en tipos de células como los linajes endoteliales, cardíacos y de músculo liso vascular. [61] La señalización de Wnt induce la formación de sangre a partir de células madre. Específicamente, Wnt3 conduce a células comprometidas con el mesodermo con potencial hematopoyético . [62] Wnt1 antagoniza la diferenciación neuronal y es un factor importante en la autorrenovación de las células madre neuronales. Esto permite la regeneración de las células del sistema nervioso, lo que es una prueba más de un papel en la promoción de la proliferación de células madre neuronales. [60] La señalización de Wnt está involucrada en la determinación de células germinales , la especificación del tejido intestinal , el desarrollo del folículo piloso , el desarrollo del tejido pulmonar, la diferenciación de las células de la cresta neural del tronco , el desarrollo de la nefrona , el desarrollo del ovario y la determinación del sexo . [53] La señalización de Wnt también antagoniza la formación del corazón, y se ha demostrado que la inhibición de Wnt es un inductor crítico del tejido cardíaco durante el desarrollo, [63] [64] [65] y los inhibidores de Wnt de moléculas pequeñas se utilizan rutinariamente para producir cardiomiocitos a partir de células madre pluripotentes. [66] [67]

Proliferación celular

Para que se produzca la diferenciación masiva de células necesaria para formar los tejidos celulares específicos de diferentes organismos, debe producirse la proliferación y el crecimiento de células madre embrionarias . Este proceso está mediado por la señalización Wnt canónica, que aumenta la β-catenina nuclear y citoplasmática. El aumento de β-catenina puede iniciar la activación transcripcional de proteínas como la ciclina D1 y c-myc , que controlan la transición de la fase G1 a la S en el ciclo celular . La entrada en la fase S provoca la replicación del ADN y, en última instancia, la mitosis , que son responsables de la proliferación celular. [68] Este aumento de la proliferación está directamente relacionado con la diferenciación celular porque, a medida que las células madre proliferan, también se diferencian. Esto permite el crecimiento y el desarrollo generales de sistemas de tejidos específicos durante el desarrollo embrionario. Esto es evidente en sistemas como el sistema circulatorio, donde Wnt3a conduce a la proliferación y expansión de las células madre hematopoyéticas necesarias para la formación de glóbulos rojos. [69]

La bioquímica de las células madre cancerosas es sutilmente diferente de la de otras células tumorales. Estas células llamadas adictas a Wnt secuestran y dependen de la estimulación constante de la vía Wnt para promover su crecimiento, supervivencia y migración descontrolados. En el cáncer , la señalización de Wnt puede volverse independiente de los estímulos regulares, a través de mutaciones en oncogenes descendentes y genes supresores de tumores que se activan permanentemente aunque el receptor normal no haya recibido una señal. La β-catenina se une a factores de transcripción como la proteína TCF4 y en combinación las moléculas activan los genes necesarios. LF3 inhibe fuertemente esta unión in vitro, en líneas celulares y redujo el crecimiento tumoral en modelos de ratón. Previno la replicación y redujo su capacidad de migrar, todo ello sin afectar a las células sanas. No quedaron células madre cancerosas después del tratamiento. El descubrimiento fue el producto del " diseño racional de fármacos ", que involucró tecnologías AlphaScreens y ELISA. [70]

Migración celular

La migración celular durante el desarrollo embrionario permite el establecimiento de ejes corporales, la formación de tejidos, la inducción de extremidades y varios otros procesos. La señalización de Wnt ayuda a mediar este proceso, particularmente durante la extensión convergente. La señalización tanto de la vía PCP de Wnt como de la vía Wnt canónica es necesaria para una extensión convergente adecuada durante la gastrulación. La extensión convergente está regulada además por la vía Wnt/calcio, que bloquea la extensión convergente cuando se activa. La señalización de Wnt también induce la migración celular en etapas posteriores del desarrollo a través del control del comportamiento migratorio de neuroblastos , células de la cresta neural , miocitos y células traqueales. [71]

La señalización de Wnt está involucrada en otro proceso clave de migración conocido como transición epitelial-mesenquimal (EMT). Este proceso permite que las células epiteliales se transformen en células mesenquimales de modo que ya no se mantengan en su lugar en la laminina . Implica la regulación negativa de la cadherina para que las células puedan desprenderse de la laminina y migrar. La señalización de Wnt es un inductor de la EMT, particularmente en el desarrollo mamario. [72]

Sensibilidad a la insulina

Diagrama que ilustra la interacción entre las vías de señalización de Wnt y la insulina.

La insulina es una hormona peptídica que interviene en la homeostasis de la glucosa en ciertos organismos. En concreto, provoca la regulación positiva de los transportadores de glucosa en la membrana celular para aumentar la captación de glucosa del torrente sanguíneo . Este proceso está parcialmente mediado por la activación de la señalización Wnt/β-catenina, que puede aumentar la sensibilidad a la insulina de una célula. En particular, Wnt10b es una proteína Wnt que aumenta esta sensibilidad en las células del músculo esquelético. [73]

Implicaciones clínicas

Cáncer

Desde su descubrimiento inicial, la señalización de Wnt ha estado asociada con el cáncer . Cuando se descubrió Wnt1, se identificó por primera vez como un protooncogén en un modelo de ratón para el cáncer de mama. El hecho de que Wnt1 sea un homólogo de Wg muestra que está involucrado en el desarrollo embrionario, que a menudo requiere una rápida división y migración celular. La mala regulación de estos procesos puede conducir al desarrollo de tumores a través de una proliferación celular excesiva. [3]

La actividad de la vía Wnt canónica está involucrada en el desarrollo de tumores mamarios benignos y malignos . El papel de la vía Wnt en la quimiorresistencia tumoral también ha sido bien documentado, así como su papel en el mantenimiento de una subpoblación distinta de células iniciadoras de cáncer. [74] Su presencia se revela por niveles elevados de β-catenina en el núcleo y/o citoplasma, que pueden detectarse con tinción inmunohistoquímica y Western blot . El aumento de la expresión de β-catenina se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama. Esta acumulación puede deberse a factores como mutaciones en β-catenina , deficiencias en el complejo de destrucción de β-catenina, más frecuentemente por mutaciones en regiones estructuralmente desordenadas de APC , sobreexpresión de ligandos Wnt, pérdida de inhibidores y/o disminución de la actividad de las vías reguladoras (como la vía Wnt/calcio). [52] [75] [76] Los tumores de mama pueden hacer metástasis debido a la participación de Wnt en la EMT. Las investigaciones que analizaron la metástasis del cáncer de mama de tipo basal a los pulmones mostraron que la represión de la señalización de Wnt/β-catenina puede prevenir la EMT, que puede inhibir la metástasis. [77]

La señalización de Wnt se ha implicado en el desarrollo de otros cánceres, así como en la fibromatosis desmoide . [78] Los cambios en la expresión de CTNNB1 , que es el gen que codifica la β-catenina, se pueden medir en cáncer de mama, colorrectal , melanoma , próstata , pulmón y otros cánceres. Se observó una mayor expresión de proteínas ligando de Wnt como Wnt1, Wnt2 y Wnt7A en el desarrollo de glioblastoma , cáncer de esófago y cáncer de ovario respectivamente. Otras proteínas que causan múltiples tipos de cáncer en ausencia de un funcionamiento adecuado incluyen ROR1, ROR2, SFRP4 , Wnt5A, WIF1 y las de la familia TCF/LEF. [79] La señalización de Wnt está implicada además en la patogénesis de la metástasis ósea del cáncer de mama y próstata con estudios que sugieren estados discretos de encendido y apagado. Wnt es regulado negativamente durante la etapa de latencia por DKK1 autocrino para evitar la vigilancia inmunológica, [80] así como durante las etapas de diseminación por Dact1 intracelular. [81] Mientras tanto, Wnt es activado durante la fase de crecimiento temprano por E-selectina . [82]

El vínculo entre PGE2 y Wnt sugiere que un aumento crónico relacionado con la inflamación de PGE2 puede conducir a la activación de la vía Wnt en diferentes tejidos, lo que resulta en carcinogénesis . [5]

Diabetes tipo II

La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad común que causa una secreción reducida de insulina y un aumento de la resistencia a la insulina en la periferia. Produce un aumento de los niveles de glucosa en sangre, o hiperglucemia , que puede ser fatal si no se trata. Dado que la señalización de Wnt está involucrada en la sensibilidad a la insulina, el mal funcionamiento de su vía podría estar involucrado. La sobreexpresión de Wnt5b, por ejemplo, puede aumentar la susceptibilidad debido a su papel en la adipogénesis , ya que la obesidad y la diabetes tipo II tienen una alta comorbilidad . [83] La señalización de Wnt es un fuerte activador de la biogénesis mitocondrial . Esto conduce a una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) que se sabe que causan daño celular y del ADN. [84] Este daño inducido por ROS es significativo porque puede causar resistencia a la insulina hepática aguda o resistencia a la insulina inducida por lesión. [85] Las mutaciones en los factores de transcripción asociados a la señalización de Wnt, como TCF7L2 , están relacionadas con una mayor susceptibilidad. [86]

Véase también

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Lectura adicional

  • Milosevic V, et al. (enero de 2020). "Los circuitos autocrinos Wnt/IL-1β/IL-8 controlan la quimiorresistencia en las células iniciadoras del mesotelioma mediante la inducción de ABCB5". Int. J. Cancer . 146 (1): 192–207. doi :10.1002/ijc.32419. hdl : 2318/1711962 . PMID  31107974. S2CID  160014053.
  • Dinasarapu AR, Saunders B, Ozerlat I, Azam K, Subramaniam S (junio de 2011). "Páginas de moléculas de puerta de enlace de señalización: una perspectiva de modelo de datos". Bioinformática . 27 (12): 1736–8. doi :10.1093/bioinformatics/btr190. PMC  3106186 . PMID  21505029.
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