Proteína 1 relacionada con frizzled secretada
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
SFRP1
Identificadores
AliasSFRP1 , FRP, FRP-1, FRP1, FrzA, SARP2, proteína relacionada con frizzled secretada 1
Identificaciones externasOMIM : 604156; MGI : 892014; HomoloGene : 2266; Tarjetas genéticas : SFRP1; OMA :SFRP1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

6422

20377

Conjunto

ENSG00000104332

ENSMUSG00000031548

Protección unificada

Q8N474

Q8C4U3

RefSeq (ARNm)

Número nuevo_003012

Número nuevo_013834

RefSeq (proteína)

NP_003003

NP_038862

Ubicación (UCSC)Crónicas 8: 41.26 – 41.31 MbCrónicas 8: 23.9 – 23.94 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La proteína 1 secretada relacionada con frizzled , también conocida como SFRP1 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SFRP1 . [5]

Función

La proteína 1 relacionada con Frizzled secretada (SFRP1) es un miembro de la familia SFRP que contiene un dominio rico en cisteína homólogo al supuesto sitio de unión de Wnt de las proteínas Frizzled . Las SFRP actúan como moduladores solubles de la señalización de Wnt . SFRP1 y SFRP5 pueden estar implicadas en la determinación de la polaridad de las células fotorreceptoras en la retina. SFRP1 se expresa en varios tejidos humanos, con los niveles más altos en el corazón. [5]

La familia de proteínas relacionadas con frizzled secretadas (SFRP) consta de cinco glicoproteínas secretadas en humanos (SFRP1, SFRP2 , SFRP3 , SFRP4 , SFRP5 ) que actúan como ligandos de señalización extracelular. Cada SFRP tiene una longitud de ~300 aminoácidos y contiene un dominio rico en cisteína (CRD) que comparte una homología de secuencia del 30 al 50 % con el CRD de los receptores Frizzled (Fz). Las SFRP pueden unirse a las proteínas Wnt y a los receptores Fz en el compartimento extracelular. La interacción entre las SFRP y las proteínas Wnt evita que estas últimas se unan a los receptores Fz. [6] Las SFRP también pueden regular a la baja la señalización de Wnt mediante la formación de un complejo inhibidor con los receptores Frizzled. [7] La ​​vía Wnt desempeña un papel clave en el desarrollo embrionario, la diferenciación celular y la proliferación celular. Se ha demostrado que la desregulación de esta vía de desarrollo crítica ocurre en varias entidades tumorales humanas. [8]

SFRP1 es un miembro prototípico de 35 kDa de la familia SFRP. Actúa como un modulador bifásico de la señalización de Wnt, contrarrestando los efectos inducidos por Wnt en altas concentraciones y promoviéndolos en concentraciones más bajas. [9] Se encuentra en una región cromosómica (8p12-p11.1) que se elimina con frecuencia en el cáncer de mama y se cree que alberga un gen supresor de tumores. [10]

Supresión tumoral

Hay 3 tipos de genes supresores de tumores : [11]

  • Genes que afectan el crecimiento celular
  • Genes que limitan el ciclo celular e inducen apoptosis
  • Genes que reparan el ADN dañado

SFRP1 parece caer en la primera categoría de genes, aquellos que afectan el crecimiento celular.

Se ha propuesto el papel de SFRP1 como supresor tumoral en muchos tipos de cáncer, basándose en su pérdida en los tumores de los pacientes. Su inactivación frecuente por silenciamiento inducido por metilación es coherente con su comportamiento como supresor tumoral. [12] Además, el gen SFRP1 se encuentra en una región del cromosoma 8 que se pierde con frecuencia en muchos tipos de cáncer. [13] Los niveles de expresión de varios objetivos de las vías de señalización de Wnt aumentan en el tejido tumoral en comparación con el normal, y la expresión de SFRP1 se pierde en muestras de tumores de pacientes. El papel de la señalización Wnt/β-catenina en el cáncer ha sido bien definido: la β-catenina impulsa la transcripción de genes que contribuyen al fenotipo tumoral regulando procesos como la proliferación, la supervivencia y la invasión. [12]

Gumz et al. demostraron que la expresión de SFRP1 en células UMRC3 (línea celular de carcinoma renal de células claras) resultó en un fenotipo de crecimiento inhibido. La expresión de SFRP1 no solo redujo la expresión de los genes diana de Wnt, sino que también inhibió notablemente el crecimiento de células tumorales en cultivo, agar blando y xenoinjertos en ratones desnudos atímicos. El crecimiento en cultivo y el crecimiento independiente del anclaje se inhibieron en células UMRC3 que expresaban SFRP1. Los efectos inhibidores del crecimiento de SFRP1 se debieron principalmente a una menor proliferación celular en lugar de un aumento de la apoptosis. [12] Esto fue consistente con el efecto de SFRP1 en la proliferación celular como se vio en el cáncer de próstata, donde la expresión de SFRP1 mediada por retrovirus resultó en una proliferación celular inhibida pero no tuvo efecto en la apoptosis. [14] Además, la restauración de la expresión de SFRP1 atenuó el fenotipo maligno del cRCC; Además, otros estudios mostraron que la reexpresión de SFRP1 resultó en una disminución de la formación de colonias en modelos de cáncer de colon y pulmón. [15] [16]

Señalización dependiente de Wnt

Las vías de señalización de Wnt se inician con la unión del ligando Wnt al receptor Fz. Existen tres vías moleculares diferentes que se desarrollan después de la interacción Wnt/Fz. La mayoría de las investigaciones se han centrado en la vía Wnt/ β-catenina (también conocida como la vía Wnt "canónica"), que gestiona la determinación del destino celular regulando la expresión génica. Las vías Wnt/Ca 2+ y Wnt/polaridad se conocen como las "vías no canónicas". La decisión de qué vía se activa probablemente depende de qué ligando Wnt y receptor Fz estén presentes, así como del contexto celular. Se han descrito diecinueve ligandos Wnt y diez miembros diferentes de la familia de receptores de siete transmembrana Fz en el genoma humano. Como resultado, se podría iniciar una gran variedad de respuestas a partir de las interacciones Wnt/Fz. [17]

La vía Wnt/β-catenina comienza con la unión de Wnt a un complejo receptor que abarca un receptor Fz y un correceptor LRP. Después de que Wnt se une, una proteína intracelular llamada Dishevelled (Dvl) se activa mediante fosforilación. Los complejos de degradación de β-catenina en el citoplasma están compuestos por adenomatous polyposis coli (APC), glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK3β) y Axin. APC promueve la degradación de β-catenina al aumentar la afinidad del complejo de degradación por β-catenina. Axin es una proteína de andamiaje que mantiene unido el complejo de degradación. El Dvl activado se asocia con Axin y evita que GSK3β y caseína quinasa 1α (CK1α) fosforilen sustratos críticos, como β-catenina. La fosforilación de la β-catenina marca la proteína para su ubiquitinación y rápida degradación por los proteosomas. De este modo, la unión de Wnt al receptor da lugar a una forma no fosforilada de β-catenina que se localiza en el núcleo y, tras desplazar a la proteína correpresora de Groucho, forma un complejo con los factores de transcripción Tcf/Lef y coactivadores (como la proteína de unión a CREB) e induce la expresión de genes diana posteriores. [17]

La β-catenina se estabiliza activamente en más del 50% de los cánceres de mama y su localización nuclear se correlaciona con un mal pronóstico para los pacientes. Varios genes diana de la vía de señalización de Wnt, como la ciclina D1, se activan en una proporción significativa de tumores de mama. [6] Se ha demostrado que la transcripción de SFRP1 puede ser impulsada por la β-catenina en células epiteliales intestinales normales. Las células epiteliales neoplásicas se trataron con cloruro de litio , que inhibe GSK3B y, por lo tanto, estabiliza la β-catenina. El cloruro de litio se usa ampliamente para imitar la señalización de Wnt. En lugar de suprimir la expresión de SFRP1, la actividad de β-catenina/TCF se asoció con la inducción de SFRP1. Esto es consistente con una respuesta de retroalimentación negativa que restringe la exposición de una célula normal a una señal prolongada del factor de crecimiento Wnt. [18]

La señalización Hedgehog en el epitelio intestinal reprime la señalización Wnt canónica para restringir la expresión de los genes diana de Wnt a las células madre o progenitoras. Se pensaba que la vía de señalización Hedgehog hace esto a través de la inducción del inhibidor de Wnt de tipo secretado. Katoh et al. buscaron el sitio de unión de GLI dentro de la región promotora de los genes inhibidores de Wnt. Los GLI son factores de transcripción que activan la transcripción de los genes diana de Hedgehog. El sitio de unión de GLI se identificó dentro de la región promotora flanqueante 5' del gen SFRP1 humano. El sitio de unión de GLI se conservó entre las regiones promotoras de los ortólogos de SFRP1 de mamíferos . Estos hechos indican que el gen SFRP1 se identificó como el objetivo conservado evolutivamente de la vía de señalización Hedgehog-GLI. Se encontró que SFRP1 se expresaba en células mesenquimales. Hedgehog se secreta a partir de células epiteliales diferenciadas para inducir la expresión de SFRP1 en células mesenquimales, lo que mantiene a las células epiteliales diferenciadas alejadas del efecto de la señalización Wnt canónica. Por lo tanto, es muy probable que SFRP1 sea el objetivo de Hedgehog para confinar la señalización Wnt canónica dentro de las células madre o progenitoras. La hipermetilación epigenética de CpG del promotor SFRP1 durante la inflamación persistente crónica y el envejecimiento conduce a la aparición de cánceres gastrointestinales, como el cáncer colorrectal y el cáncer gástrico, a través de la ruptura de la inhibición de la señal Wnt dependiente de Hedgehog. [19]

Inestabilidad del genoma

Las regiones del brazo corto del cromosoma 8 se eliminan con frecuencia en una variedad de tumores sólidos, lo que indica que los genes supresores de tumores residen en estos loci. [20] Caldwell et al. han demostrado frecuentes deleciones intersticiales en una serie de cánceres de próstata, cánceres de cabeza y cuello de células escamosas y carcinomas colorrectales. También hubo una asociación entre la deleción de 8p11.2 y la invasión local. [13]

El primer exón codificante contiene la totalidad del dominio rico en cisteína (CRD) relacionado con frizzled, mientras que el tercer exón ( dominio COOH-terminal ) contiene el dominio relacionado con netrina. La netrina es un regulador de la apoptosis; el motivo relacionado con netrina de SFRP1 también se encuentra en una variedad de otras proteínas que se cree que median las interacciones proteína-proteína. El exón del medio probablemente representa un espaciador entre el primer y el tercer exón. Hay 2 intrones presentes dentro de la secuencia codificante de SFRP1. [13]

Mutaciones que truncan proteínas en el ADN tumoral

Tres de cada 10 tumores colorrectales avanzados presentaron mutaciones que condujeron a la terminación prematura del producto de traducción de SFRP1. Las mutaciones fueron dos deleciones de una sola base (26delG y 67delG) y un cambio de una sola base (G450A), que genera un codón de terminación en el marco de lectura. Estas tres mutaciones se encontraron dentro del primer exón, que se había demostrado previamente que era suficiente para la actividad antagonista de Wnt por sí solo [26, 32]. De los 10 tumores analizados, no se encontraron mutaciones truncantes en el segundo o tercer exón de SFRP1. [13]

Se analizaron 51 tumores adicionales mediante análisis de secuencia directa, lo que produjo 49 resultados claramente interpretables. Solo se secuenció el primer exón para detectar mutaciones en el codón de terminación, pero no se encontró ninguna. Esto indica que la mutación puntual no es un método frecuente de inactivación del gen SFRP1 en el cáncer colorrectal. [13]

Polimorfismo común del exón 1

El producto de traducción principal de SFRP1 contiene una secuencia de señalización atípica, donde una cadena de 15 aminoácidos hidrófilos precede al dominio hidrófobo. Al observar 7 tumores sin la mutación truncada, el alelo SFRP1 retenido contenía una inserción de tres bases en el marco después del nucleótido 37. Se cree que esto conduce a una alanina adicional en la proteína después del codón 13. Sin embargo, no se encontró una asociación significativa entre el desarrollo de cáncer colorrectal y la presencia de la inserción de 3 pb. [13]

Extremo de 3' empalmado alternativamente

La forma no empalmada de SFRP1 es la forma dominante en el pulmón y el hígado, lo que da lugar a una proteína extendida. Esta secuencia extendida contiene una región hidrofóbica que puede actuar como un ancla transmembrana, modificando la localización de la proteína. Esto puede influir en la función de SFRP1 en diferentes tejidos porque una proteína no unida puede ser más eficaz para antagonizar la señalización de Wnt a las células tumorales que una forma unida a la membrana. [13]

Epigenética

Expresión regulada a la baja en varios tipos de malignidad

  • CPNM (48% de las líneas celulares investigadas) [15]
  • SCLC (38% de las líneas celulares investigadas) [15]
  • Cánceres de vejiga (38%) [20]
  • Cánceres de mama (46%) [21]
  • Mesoteliomas malignos (48%) [22]
  • Cánceres colorrectales (76%) [13]

Mecanismo de regulación a la baja

La metilación del ADN implica la adición de un grupo metilo a la posición de carbono 5 del anillo de citosina en el dinucleótido CpG y su conversión en metilcitosina. Este proceso es catalizado por la metiltransferasa del ADN. En numerosos cánceres, las islas CpG de genes seleccionados están metiladas de forma aberrante (hipermetiladas), lo que da lugar a una represión transcripcional. Este puede ser un mecanismo alternativo de inactivación génica. [7]

Se ha descubierto que varios genes se metilan con frecuencia en cánceres y leucemias. [23] [24] Más específicamente, la desregulación de la vía de señalización de Wnt se ha implicado en una amplia gama de cánceres [25] [26] que se observa principalmente como resultado de mutaciones de pérdida de función de APC y axina o como una mutación de ganancia de función de CTNNB1 (B-catenina). [25] [27] El contenido de GC del promotor SFRP1 en humanos es del 56,3%. [19]

Se ha descubierto que la sobreexpresión de B-catenina puede conducir a una mayor proliferación en las células plasmáticas del mieloma; por lo tanto, los inhibidores solubles de Wnt son genes supresores de tumores potenciales y, si se inactivan, pueden contribuir a la patogénesis del mieloma. Esto llevó a Chim et al. a investigar el papel de la metilación génica aberrante de un panel de antagonistas solubles de Wnt, incluido SFRP1. La metilación completa condujo al silenciamiento de los genes respectivos (sin transcripciones), mientras que la ausencia de metilación génica se asoció con la expresión génica constitutiva. La metilación de antagonistas solubles de Wnt sería importante en la patogénesis del mieloma múltiple si la señalización de Wnt estuviera regulada por un bucle autocrino por Wnt y Fz. Si existe un bucle autocrino, entonces tanto el ligando (Wz) como el receptor (Fzd) deberían expresarse simultáneamente en las células de mieloma y el crecimiento de las células tumorales debería inhibirse tras la adición de SFRP1. Chim et al. demostraron la expresión simultánea de Wz y Fzd en células plasmáticas de mieloma. Además, el tratamiento con SFRP1 recombinante inhibió el crecimiento de células de mieloma de manera dependiente de la dosis. Estos hallazgos implican a los inhibidores solubles de Wnt como supresores tumorales que podrían inactivarse por metilación. [7]

Veeck y sus colegas descubrieron que las ocho líneas celulares de cáncer de mama tenían metilación completa en la región promotora de SFRP1, mientras que no se detectó metilación en las líneas celulares no malignas. Después del tratamiento con 5-Aza-2'-desoxicitidina (DAC), un inhibidor de la ADN metiltransferasa, se restableció la expresión de SFRP1 en las cuatro líneas celulares de cáncer de mama tratadas, lo que respalda la hipótesis del silenciamiento del gen SFRP1 mediado por metilación en el cáncer de mama. [6]

Además, el mecanismo de silenciamiento transcripcional que subyace a la metilación del ADN, que se produce a través de la hipermetilación de las islas ricas en CpG presentes en la región promotora de los genes, puede cooperar con la desacetilación de histonas para cambiar la estructura de la cromatina a una forma reprimida. Lo y sus colegas analizaron los efectos de la DAC y la tricostatina A (TSA, inhibe selectivamente la familia de enzimas desacetilasas de histonas de mamíferos) en las células cancerosas. En 4 líneas celulares de cáncer de mama, la expresión de SFRP1 se restableció significativamente después del tratamiento con DAC solo. La TSA, solo en combinación con DAC, tuvo un efecto ligeramente mejorado en la expresión de SFRP1 en estas líneas celulares. Una línea celular de cáncer de mama diferente (SKBR3, mostró pérdida de expresión de SFRP1 sin metilación significativa del promotor SFRP1. Lo et al. plantearon la hipótesis de que esto puede deberse al silenciamiento a través de la desacetilación de histonas. Después de que las células SKBR3 se trataron con TSA, la expresión de SFRP1 se restableció de manera dependiente de la dosis y el tiempo. Otra línea celular de cáncer de mama (T47D) requirió tanto DAC como TSA para regular positivamente la expresión de SFRP1. Esto indica que las células T47D están estrechamente reguladas por dos capas de control epigenético (metilación de ADN y desacetilación de histonas) y que el alivio de la inhibición por ambos mecanismos es necesario para la reactivación de SFRP1. Este estudio muestra que ambos mecanismos epigenéticos, la metilación de ADN y la desacetilación de histonas, están involucrados en el silenciamiento de SFRP1. [28]

Hormonas

Los leiomiomas uterinos son los tumores más comunes que se encuentran en el tracto genital femenino. Se ha informado que los leiomiomas crecen bajo la influencia de los esteroides ováricos ( estrógeno y progesterona ). Las aberraciones de la señalización de Wnt, así como los SFRP, pueden contribuir al proceso neoplásico. Esto llevó a Fukuhara et al. a investigar si SFRP1 está asociado con la patogénesis de los leiomiomas uterinos mediante el análisis de la expresión de ARNm y proteína de SFRP1 en leiomiomas y miometrio normal compatible. [29] A continuación, se describen sus hallazgos:

Expresión en miometrio normal y leiomioma

Veintitrés de 25 pacientes mostraron una expresión más alta de ARNm de SFRP1 en leiomiomas que en el miometrio normal correspondiente . Durante el ciclo menstrual, el nivel de ARNm de SFRP1 en leiomiomas fue más alto en la fase folicular. El análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHa) disminuye la secreción de estrógeno del ovario. Las pacientes tratadas con (GnRHa) prequirúrgicamente mostraron la expresión más baja de SFRP1 tanto en los tejidos del miometrio como del leiomioma. Estos hallazgos sugieren que SFRP1 podría estar bajo el control del estrógeno. La expresión génica de los receptores de estrógeno en leiomiomas es más fuerte que en el miometrio. Esto sugiere que los leiomiomas poseen una mayor sensibilidad al E2 (estradiol, una forma de estrógeno) y la expresión dependiente de estrógeno de SFRP1 en leiomiomas podría estar asociada con el crecimiento y la patogénesis del leiomioma. [29]

Expresión después del tratamiento con estrógeno o progesterona

Las células musculares lisas cultivadas a partir del miometrio no mostraron una inducción significativa del ARNm de SFRP1 en respuesta al tratamiento con E2 y/o progesterona. Por el contrario, las células cultivadas a partir de leiomiomas mostraron una inducción significativa dependiente de la dosis del ARNm de SFRP1 en respuesta al tratamiento con E2; sin embargo, la progesterona no tuvo efecto sobre SFRP1 incluso cuando se aplicó conjuntamente con E2. [29]

Efecto de la proliferación, la privación de suero y la hipoxia sobre la expresión

Tanto las condiciones hipóxicas como la privación de suero indujeron un aumento de la expresión de SFRP1 en las células de leiomioma. Sin embargo, las células de músculo liso cultivadas del miometrio no mostraron una correlación significativa entre la expresión de SFRP1 y la concentración de oxígeno. Esto sugiere que SFRP1 puede proteger a las células del daño causado por estos factores de estrés. [29]

Angiogénesis

La formación de nuevos capilares sanguíneos es un componente importante de la reparación tisular patológica en respuesta a la isquemia. El proceso angiogénico es complejo e implica el movimiento y la proliferación de células endoteliales (CE). [30]

Se ha demostrado que el SFRP1 tiene un papel en la nueva vascularización después de un evento isquémico y como un potente factor angiogénico. In vitro, el SFRP1 moduló la respuesta angiogénica de las EC (migración, diferenciación) y, in vivo, estimuló la neovascularización en modelos de tapón o tumor. Los movimientos dirigidos de las EC durante la formación de vasos de novo se coordinan a través de mecanismos de adhesión celular, reorganización del citoesqueleto y por asociación con una expresión elevada de factores angiogénicos, como el factor clave, el factor de crecimiento endotelial vascular. La regulación del citoesqueleto de las EC es fundamental para la propagación y la motilidad de las EC. Se descubrió que el SFRP1 tiene un papel importante en la mediación de la propagación de las EC al regular la reorganización de la red de actina y las formaciones de contacto focal. [30]

Los datos in vivo respaldan el papel fundamental de SFRP1 en la angiogénesis inducida por isquemia en adultos. El uso de SFRP1 que expresa adenovirus deterioró la vía canónica Wnt/Fzd en la fase temprana de la isquemia y, como resultado, redujo la proliferación de células vasculares y retrasó la formación de vasos. Cuando se indujo SFRP1 específicamente en células endoteliales a lo largo de la cinética de reparación de la isquemia, se observó una respuesta bifásica: un retraso en la formación de capilares hasta el día 15 y luego un aumento en la formación vascular el día 25. Esto indica que SFRP1 puede ajustar con precisión el resultado de la señalización Wnt/Fzd en diferentes pasos en el curso de la formación de neovasos. [30]

Relevancia clínica

La pérdida de la expresión de la proteína SFRP1 se asocia con una supervivencia global (SG) deficiente en pacientes con cáncer de mama en etapa temprana (tumores pT1); esto indica que SFRP1 puede ser un posible gen supresor de tumores. Se ha demostrado que la metilación de SFRP1 es un factor de riesgo independiente para la SG. [6] Veeck y sus colegas demuestran, mediante un análisis de Kaplan-Meier, que la metilación clara del promotor de SFRP1 se asocia con un pronóstico desfavorable. Además, una correlación entre la metilación de SFRP1 y la SG en el cáncer de mama depende de un efecto de la dosis del gen. Para que la SG se vea afectada, puede ser necesario que una cantidad suficiente de células tumorales pierdan la expresión de SFRP1 debido a la metilación del promotor. [6]

Como objetivo farmacológico

La heparina y el sulfato de heparán (HS) son glicosaminoglicanos de mamíferos con la mayor densidad de carga negativa de las macromoléculas biológicas conocidas. Se unen mediante interacciones iónicas con una variedad de proteínas. La heparina se usa ampliamente como anticoagulante inyectable . SFRP1 son proteínas de unión a heparina, con el dominio de unión a heparina dentro de la región C-terminal de la proteína SFRP1. Los estudios in vitro muestran que SFRP1 se estabiliza con heparina, lo que sugiere que la heparina o el proteoglicano de sulfato de heparán endógeno (HSPG) tiene el potencial de promover la unión de SFRP1/Wnt al servir como un andamiaje para facilitar la interacción entre SFRP1 y las proteínas Wnt. [31] [32] Se ha demostrado que la reducción de los niveles de HSPG en el tejido afecta la señalización de Wnt in vivo, lo que respalda la idea de que HSPG juega un papel importante en la regulación de la señalización de Wnt. Además, SFRP1 está sulfatado en dos tirosinas N-terminales; esta modificación, sin embargo, es inhibida por la heparina. La sulfatación de la tirosina podría desestabilizar parcialmente la proteína SFRP1, lo que está respaldado por estudios previos que muestran que SFRP1 es susceptible a la degradación en ausencia de heparina. [31] El hallazgo de que la heparina puede inhibir la modificación postraduccional intracelular de SFRP1 fue sorprendente. Esto indica que la heparina puede inhibir el proceso de sulfatación de la tirosina, por ejemplo, por enzimas tirosil-proteína sulfotransferasas o vías donadoras de sulfato. Dado que la heparina tiene una carga altamente negativa y no puede permear la membrana, debe activar una vía de transducción de señales para llevar a cabo su efecto. Es bien sabido que los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) se unen a la heparina con una afinidad relativamente alta. También se ha demostrado que los HSPG están involucrados en la señalización celular de FGF. [33] [34] Zhong et al. Se ha demostrado que los FGF y sus receptores tienen una especificidad en la acumulación de SFRP1, lo que demuestra que los FGF y sus receptores están implicados en la modificación postraduccional de SFRP1. [31] Como se ha indicado anteriormente, se ha demostrado que SFRP1 atenúa el fenotipo maligno y disminuye el crecimiento de tumores. Por tanto, la heparina es un fármaco potencial que podría utilizarse para estabilizar y acumular SFRP1 en las células cancerosas. [31]

Como biomarcador

La hipermetilación aberrante del promotor de SFRP1 ocurre con frecuencia durante la patogénesis de los cánceres humanos y se ha descubierto que es uno de los mecanismos primarios de la regulación negativa de SFRP1. La PCR específica de metilación (MSP) puede detectar este cambio epigenético y podría utilizarse para la detección del cáncer. [35] La detección y cuantificación de la metilación del promotor CpG en el fluido corporal es factible y no invasiva. Los análisis MSP combinados de múltiples genes en la orina podrían proporcionar una forma confiable de mejorar el diagnóstico del cáncer. [36]

Urakami et al. pudieron detectar células cancerosas mediante el análisis MSP convencional de genes antagonistas de Wnt (incluido SFRP1) en la orina de pacientes con tumores de vejiga. Sus resultados mostraron un alto porcentaje de metilación idéntica al ADN del tejido tumoral. Por el contrario, no se detectó metilación aberrante en >90% del ADN de la orina de controles normales. Esto demuestra que la detección de la metilación de SFRP1 es factible y confiable y que la puntuación de metilación en orina (puntuación M) de los genes antagonistas de Wnt podría usarse como un excelente biomarcador de diagnóstico no invasivo para el tumor de vejiga. Además, la puntuación M de los genes antagonistas de Wnt puede reflejar la presencia de un tumor de vejiga que progresa a una enfermedad invasiva que indicaría un tratamiento agresivo futuro. Un panel de hipermetilación óptimo de genes antagonistas de Wnt podría contribuir significativamente a la detección temprana del tumor de vejiga y predecir la agresividad del tumor de vejiga. De hecho, la metilación de los genes SFRP1 en el ADN fecal aislado de muestras de heces se ha utilizado para detectar el cáncer colorrectal. [37]

Inmunoterapia

La inmunoterapia es un tratamiento utilizado para producir inmunidad a una enfermedad o mejorar la resistencia del sistema inmunológico a un proceso patológico activo, como el cáncer.

Los genes Wnt y Fz se expresan con frecuencia en exceso en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). El tratamiento de una línea celular de HNSCC (SNU 1076) con anticuerpos anti-Wnt1 redujo la actividad del factor de transcripción dependiente de Wnt/Fz LEF /TCF y disminuyó la expresión de las proteínas ciclina D1 y B-catenina. De manera similar a los anticuerpos anti-Wnt, el tratamiento con SFRP1 recombinante también inhibió el crecimiento de las células SNU 1076. Esto sugiere que los receptores Wnt y Fz pueden ser objetivos atractivos para la inmunoterapia y la terapia farmacológica del HNSCC. [38]

Terapia epigenética

La terapia epigenética es el uso de medicamentos u otras técnicas que influyen en el epigenoma para tratar afecciones médicas.

Recientemente se ha considerado como una terapia prometedora para el CPCNP. [39] Como se puede ver arriba, SFRP1 fue regulado a la baja epigenéticamente en el CPCNP y recientemente se propuso como uno de los objetivos de la terapia epigenética. [40]

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína 1 relacionada con frizzled secretada interactúa con FZD6 . [32]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031548 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Gen Entrez: SFRP1 secreta proteína 1 relacionada con frizzled".
  6. ^ abcde Veeck J, Niederacher D, An H, Klopocki E, Wiesmann F, Betz B, Galm O, Camara O, Dürst M, Kristiansen G, Huszka C, Knüchel R, Dahl E (junio de 2006). "La metilación aberrante del antagonista de Wnt SFRP1 en el cáncer de mama se asocia con un pronóstico desfavorable". Oncogene . 25 (24): 3479–88. doi : 10.1038/sj.onc.1209386 . PMID  16449975.
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