Receptor de adenosina
| Parte de una serie sobre |
| Señalización purinérgica |
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| Conceptos |
| Transportadores de membrana |
Los receptores de adenosina (o receptores P1 [1] ) son una clase de receptores purinérgicos acoplados a proteína G con adenosina como ligando endógeno . [2] Hay cuatro tipos conocidos de receptores de adenosina en humanos: A 1 , A 2A , A 2B y A 3 ; cada uno está codificado por un gen diferente .
Los receptores de adenosina son comúnmente conocidos por sus antagonistas cafeína , teofilina y teobromina , cuya acción sobre los receptores produce los efectos estimulantes del café , el té y el chocolate .
Farmacología
Cada tipo de receptor de adenosina tiene diferentes funciones, aunque con cierta superposición. [3] Por ejemplo, tanto los receptores A 1 como los A 2A desempeñan funciones en el corazón, regulando el consumo de oxígeno del miocardio y el flujo sanguíneo coronario , mientras que el receptor A 2A también tiene efectos antiinflamatorios más amplios en todo el cuerpo. [4] Estos dos receptores también tienen funciones importantes en el cerebro, [5] regulando la liberación de otros neurotransmisores como la dopamina y el glutamato , [6] [7] [8] mientras que los receptores A 2B y A 3 se encuentran principalmente periféricamente y están involucrados en procesos como la inflamación y las respuestas inmunes.
La mayoría de los compuestos más antiguos que actúan sobre los receptores de adenosina no son selectivos, y el agonista endógeno adenosina se utiliza en los hospitales como tratamiento para la taquicardia grave (latidos cardíacos rápidos), [9] y actúa directamente para ralentizar el corazón mediante la acción sobre los cuatro receptores de adenosina en el tejido cardíaco, [10] además de producir un efecto sedante mediante la acción sobre los receptores A 1 y A 2A en el cerebro. Los derivados de la xantina , como la cafeína y la teofilina, actúan como antagonistas no selectivos en los receptores A 1 y A 2A tanto en el corazón como en el cerebro y, por lo tanto, tienen el efecto opuesto a la adenosina, produciendo un efecto estimulante y una frecuencia cardíaca rápida. [11] Estos compuestos también actúan como inhibidores de la fosfodiesterasa , lo que produce efectos antiinflamatorios adicionales y los hace médicamente útiles para el tratamiento de afecciones como el asma , pero menos adecuados para su uso en la investigación científica. [12]
Los nuevos agonistas y antagonistas del receptor de adenosina son mucho más potentes y selectivos según el subtipo, y han permitido una amplia investigación sobre los efectos del bloqueo o la estimulación de los subtipos individuales del receptor de adenosina, lo que ahora está dando lugar a una nueva generación de fármacos más selectivos con muchos usos médicos potenciales. Algunos de estos compuestos todavía se derivan de la adenosina o de la familia de las xantinas, pero los investigadores en esta área también han descubierto muchos ligandos selectivos del receptor de adenosina que son estructuralmente completamente distintos, lo que ofrece una amplia gama de posibles direcciones para la investigación futura. [13] [14]
Subtipos
Comparación
| Receptor | Gene | Mecanismo [15] | Efectos | Agonistas | Antagonistas |
|---|---|---|---|---|---|
| Un 1 | ADORA1 | G i/o → AMPc ↑/↓
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| Un 2A | ADORA2A | G s → AMPc ↑ |
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| Un 2B | ADORA2B | G s → AMPc ↑ También se descubrió recientemente que A 2B tiene Gq → DAG e IP3 → Libera calcio → activa calmodulina → activa la quinasa de la cadena ligera de miosina → fosforila la cadena ligera de miosina → cadena ligera de miosina más actina → broncoconstricción [ cita requerida ] |
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| Un 3 | ADORA3 | G e/s → ↓AMPc |
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A1receptor de adenosina
Se ha descubierto que el receptor de adenosina A1 es omnipresente en todo el cuerpo.
Mecanismo
Este receptor tiene una función inhibidora en la mayoría de los tejidos en los que se expresa. En el cerebro, ralentiza la actividad metabólica mediante una combinación de acciones. Presinápticamente, reduce la liberación de vesículas sinápticas , mientras que se ha descubierto que, postsinápticamente, estabiliza el magnesio en la fuente del receptor NMDA .
Antagonismo y agonismo
Los antagonistas específicos de A1 incluyen 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (DPCPX) y ciclopentilteofilina (CPT) o 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (CPX), mientras que los agonistas específicos incluyen 2-cloro-N(6)-ciclopentiladenosina ( CCPA ).
El tecadenosón es un agonista eficaz de la adenosina A1 , al igual que el selodenosón.
En el corazón
Los receptores A 1 , junto con los A 2A de la adenosina endógena, desempeñan un papel en la regulación del consumo de oxígeno del miocardio y del flujo sanguíneo coronario. La estimulación del receptor A 1 tiene un efecto depresor del miocardio al disminuir la conducción de los impulsos eléctricos y suprimir la función de las células marcapasos , lo que produce una disminución de la frecuencia cardíaca . Esto hace que la adenosina sea un medicamento útil para tratar y diagnosticar taquiarritmias o frecuencias cardíacas excesivamente rápidas. Este efecto sobre el receptor A 1 también explica por qué hay un breve momento de parada cardíaca cuando se administra adenosina como un impulso intravenoso rápido durante la reanimación cardíaca . La infusión rápida provoca un efecto de aturdimiento miocárdico momentáneo.
En estados fisiológicos normales, esto sirve como mecanismo de protección. Sin embargo, en la función cardíaca alterada, como la hipoperfusión causada por hipotensión , el ataque cardíaco o el paro cardíaco causado por bradicardias no perfusivas (p. ej., fibrilación ventricular o taquicardia ventricular sin pulso [16] ), la adenosina tiene un efecto negativo en el funcionamiento fisiológico al evitar los aumentos compensatorios necesarios en la frecuencia cardíaca y la presión arterial que intentan mantener la perfusión cerebral.
En medicina neonatal
Los antagonistas de la adenosina se utilizan ampliamente en la medicina neonatal ;
Una reducción en la expresión de A 1 parece prevenir la ventriculomegalia inducida por hipoxia y la pérdida de materia blanca, lo que plantea la posibilidad de que el bloqueo farmacológico de A 1 pueda tener utilidad clínica.
La teofilina y la cafeína son antagonistas no selectivos de la adenosina que se utilizan para estimular la respiración en bebés prematuros.
Homeostasis ósea
Los receptores de adenosina desempeñan un papel fundamental en la homeostasis ósea. Se ha demostrado que el receptor A1 estimula la diferenciación y la función de los osteoclastos . [17] Los estudios han demostrado que el bloqueo del receptor A1 suprime la función de los osteoclastos, lo que conduce a un aumento de la densidad ósea. [18]
A2Areceptor de adenosina
Al igual que los receptores A 1 , se cree que los receptores A 2A desempeñan un papel en la regulación del consumo de oxígeno del miocardio y del flujo sanguíneo coronario.
Mecanismo
La actividad del receptor de adenosina A2A , un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G, está mediada por proteínas G que activan la adenilato ciclasa . Es abundante en los ganglios basales, la vasculatura y las plaquetas y es un objetivo importante de la cafeína. [19]
Función
El receptor A2A es responsable de regular el flujo sanguíneo miocárdico mediante la vasodilatación de las arterias coronarias , lo que aumenta el flujo sanguíneo al miocardio , pero puede provocar hipotensión. Al igual que en los receptores A1, esto normalmente sirve como mecanismo de protección, pero puede ser destructivo en caso de alteración de la función cardíaca.
Agonistas y antagonistas
Los antagonistas específicos incluyen istradefilina (KW-6002) y SCH-58261 , mientras que los agonistas específicos incluyen CGS-21680 y ATL-146e. [20]
Homeostasis ósea
El papel del receptor A2A se opone al del A1 en el sentido de que inhibe la diferenciación de los osteoclastos y activa los osteoblastos . [21] Los estudios han demostrado que es eficaz para disminuir la osteólisis inflamatoria en el hueso inflamado. [22] Este papel podría potenciar un nuevo tratamiento terapéutico en ayuda de la regeneración ósea y el aumento del volumen óseo.
A2Breceptor de adenosina
Esta proteína integral de membrana estimula la actividad de la adenilato ciclasa en presencia de adenosina. Esta proteína también interactúa con la netrina-1 , que participa en la elongación del axón.
Homeostasis ósea
De manera similar al receptor A2A, el receptor A2B promueve la diferenciación de osteoblastos. [23] La célula osteoblasto se deriva de la célula madre mesenquimal (MSC) que también puede diferenciarse en un condrocito. [24] La señalización celular involucrada en la estimulación del receptor A2B dirige la ruta de diferenciación a osteoblastos, en lugar de condrocito a través de la expresión del gen Runx2. [24] Aplicación terapéutica potencial para ayudar en enfermedades degenerativas óseas, cambios relacionados con la edad y reparación de lesiones.
A3receptor de adenosina
Se ha demostrado en estudios que inhibe algunas vías de señalización específicas de la adenosina. Permite la inhibición del crecimiento en células de melanoma humano. Los antagonistas específicos incluyen MRS1191 , MRS1523 y MRE3008F20 , mientras que los agonistas específicos incluyen Cl-IB-MECA y MRS3558. [20]
Homeostasis ósea
El papel del receptor A3 está menos definido en este campo. Los estudios han demostrado que desempeña un papel en la regulación negativa de los osteoclastos . [25] Su función en relación con los osteoblastos sigue siendo ambigua.
Afinidades de ligandos
Agonistas del receptor de adenosina
| Compuesto | Un 1 | Un 2A | Un 2B | Un 3 | Selectividad |
|---|---|---|---|---|---|
| Adenosina | ~100 (alto) 73 (derecho) | 310 (alto) 150 (derecho) | 15.000 (hombres) 5100 (mujeres) | 290 (alto) 6500 (derecho) | No selectivo |
| 2-cloroadenosina | 6.7 (r) | 76 (r) | 24.000 (h) | 1890 (r) | A 1 -selectivo |
| CV-1808 | 400 (r) | 100 (r) | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE |
| NECA | 14 (h) 5.1 (r) | 20 (h) 9,7 (r) | 140 (h) 1890 (h) 1900 (m) | 25 (h) 113 (r) | No selectivo |
| CGS-21680 | 289 (alto) 1800 (derecho) 120 (derecho) | 27 (h) 19 (r) | >10.000 (horas) >10.000 (horas) | 67 (h) 584 (r) 673 (rb) | A 2A -selectivo |
| HÉNECA | 60 (horas) | 6.4 (h) | 6100 | 2.4 (h) | No selectivo |
| BAHÍA 60-6583 | >10.000 (horas) | >10.000 (horas) | 3–10 (alto) 330 (martes) 750 (noche) 340 (noche) | >10.000 (horas) | A 2B -selectivo |
| Notas: Los valores se expresan en unidades nanomolares (nM). Cuanto menor sea el valor, más acérrimamente se une el compuesto al sitio. Los paréntesis después de los valores indican la especie: h = humano, r = rata, m = ratón, rb = conejo, d = perro. | |||||
Antagonistas del receptor de adenosina
| Compuesto | Un 1 | Un 2A | Un 2B | Un 3 | Selectividad |
|---|---|---|---|---|---|
| Cafeína | 10.700 (h) 44.900 (h) 41.000 (r) 44.000 (r) 47.000 (gp) 44.000 (c) | 23.400 (h) 9560 (h) 45.000 (r) 32.500 (r) 48.000 (r) | 33.800 (h) 10.400 (h) 20.500 (h) 30.000 (r) 13.000 (m) | 13.300 (h) >100.000 (r) | No selectivo |
| Teofilina | 6770 (h) 14.000 (r) 8740 (r) 7060 (gp) 4710 (rb) 9050 (s) 6330 (c) | 1710 (h) 6700 (h) 22.000 (r) 25.300 (r) | 9070 (h) 74.000 (h) 15.100 (r) 5630 (m) 11.000 (gp) 17.700 (rb) 38.700 (d) | 22.300 (horas) 86.400 (horas) >100.000 (noche) 85.000 (noche) >100.000 (día) | No selectivo |
| Teobromina | 105.000 (r) 83.400 (r) | >250.000 (r) 187.000 (r) | 130.000 (h) | >100.000 (r) | No selectivo |
| Paraxantina | 21.000 (r) | 32.000 (r) | 4.500 (h) | >100.000 (r) | No selectivo |
| 3-Cloroestirilcafeína (CSC) | 28.000 (r) | 54 (r) | 8200 | >10.000 (r) | A 2A -selectivo |
| MSX-2 | 900 (derecha) 2500 (izquierda) | 8,04 (derecha) 5,38 (altura) 14,5 (altura) | >10.000 (horas) | >10.000 (horas) | A 2A -selectivo |
| Istradefilina (KW-6002) | 841 (hombre) 230 (mujer) | 12 (alto) 91,2 (alto) 2,2 (derecho) 4,46 (derecho) | >10.000 (horas) | 4470 (h) | A 2A -selectivo |
| CGS-15943 | 3,5 (h) | 1.2 (h) | 32.4 (h) | 35 (h) | No selectivo |
| SCH-58261 | 725 (h) | 5.0 (h) | 1110 (hora) | 1200 (horas) | A 2A -selectivo |
| ZM-241385 | 255 | 0,8 | 50 | >10.000 | A 2A -selectivo |
| Preladenante (SCH-420814) | >1000 (horas) | 0,9 (h) | >1000 (horas) | >1000 (horas) | A 2A -selectivo |
| Notas: Los valores se expresan en unidades nanomolares (nM). Cuanto menor sea el valor, más acérrimamente se une el compuesto al sitio. Los paréntesis después de los valores indican la especie: h = humano, r = rata, m = ratón, gp = conejillo de indias, rb = conejo, c = ternero o vaca, s = oveja. | |||||
Referencias
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Enlaces externos
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