Fentanilo

Fentanilo

Datos clínicos
Pronunciación	/ˈfɛntənɪl/ o /ˈfɛntənəl/
Nombres comerciales	Actiq, Duragesic, Sublimaze, otros
AHFS / Drogas.com	Monografía
MedlinePlus	a605043
Datos de licencia	US  DailyMed :  Fentanilo
Categoría de embarazo	AU : C
Responsabilidad por dependencia	Alto [1]
Responsabilidad por adicción	Muy alto [2]
Vías de administración	Bucal , epidural , intramuscular , intratecal , intravenosa , sublingual , transdérmica
Clase de droga	Opioide
Código ATC	N01AH01 ( OMS ) N02AB03 ( OMS )
Estatus legal
Estatus legal	AU : S8 (Droga controlada) BR : Clase A1 (Estupefacientes) CA : Anexo I DE : Anlage III (se requiere formulario de prescripción especial) Nueva Zelanda : Clase B Reino Unido : Clase A EE.UU .: ADVERTENCIA [3] Anexo II ONU : Lista I de estupefacientes UE : Solo con receta médica [4] [5]
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad	Transdérmico : 92% Intranasal : 90% [ cita requerida ] Bucal : 50% Por vía oral : 33% Inhalación : 80% Intramuscular : 100% Intravenosa : 100%
Unión de proteínas	80–85% [6]
Metabolismo	Hígado , principalmente por CYP3A4
Inicio de la acción	5  minutos [7]
Vida media de eliminación	IV : 6  min (T1/2 α) 1  hora (T1/2 β) 16  horas (T1/2 ɣ) Intranasal: 15–25  horas [8] Transdérmica: 20–27  horas [8] Sublingual (dosis única): 5–13,5  horas [8] Bucal: 3,2–6,4  horas [8]
Duración de la acción	IV : 30–60  minutos [7] [9]
Excreción	Principalmente urinario (metabolitos, <  10% fármaco inalterado) [8]
Identificadores
Nombre IUPAC N -fenil- N- [1-(2-feniletil)piperidin-4-il]propanamida
Número CAS	437-38-7 Y
Identificador de centro de PubChem	3345
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS	1626
Banco de medicamentos	DB00813 Y
Araña química	3228 Y
UNIVERSIDAD	UF599785JZ
BARRIL	D00320 Y
EBICh	CHEBI:119915 Y
Química biológica	ChEMBL596 Y
Ligando PDB	7V7 ( PDBe , PDB RCSB )
Panel de control CompTox ( EPA )	DTXSID9023049
Tarjeta informativa de la ECHA	100.006.468
Datos químicos y físicos
Fórmula	C22H28N2O​​​​​​
Masa molar	336,479  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )	Imagen interactiva
Densidad	1,1 g/ cm3
Punto de fusión	87,5 °C (189,5 °F)
SONRISAS O=C(CC)N(C1CCN(CC1)CCc2ccccc2)c3ccccc3
InChI InChI=1S/C22H28N2O/c1-2-22(25)24(20-11-7-4-8-12-20)21-14-17-23(18-15-21)16-13-19- 9-5-3-6-10-19/h3-12,21H,2,13-18H2,1H3 Y Clave:PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N Y
(verificar)

El fentanilo es un opioide sintético de piperidina muy potente que se utiliza principalmente como analgésico . Es de 30 a 50 veces más potente que la heroína y 100 veces más potente que la morfina ; ^[10] su principal utilidad clínica es el tratamiento del dolor en pacientes con cáncer y en aquellos que se recuperan de cirugías dolorosas. ^{[11] [12]} El fentanilo también se utiliza como sedante . ^[13] Dependiendo del método de administración, el fentanilo puede actuar muy rápido y la ingestión de una cantidad relativamente pequeña puede causar una sobredosis . ^[14] El fentanilo actúa activando los receptores opioides μ . ^[8] El fentanilo se vende bajo las marcas Actiq , Duragesic y Sublimaze , entre otras. ^[15]

Los efectos adversos del fentanilo farmacéutico son idénticos a los de otros opioides y narcóticos , ^[16] incluyendo adicción , confusión , depresión respiratoria (que, si es extensa y no se trata, puede llevar a un paro respiratorio ), somnolencia , náuseas , alteraciones visuales, discinesia , alucinaciones , delirio , un subconjunto de este último conocido como "delirio narcótico", íleo narcótico , rigidez muscular , estreñimiento , pérdida de conciencia , hipotensión , coma y muerte. ^[13] El alcohol y otras drogas (por ejemplo, cocaína y heroína ) pueden exacerbar sinérgicamente los efectos secundarios del fentanilo. La naloxona (también conocida como Narcan) puede revertir los efectos de una sobredosis de opioides, pero debido a que el fentanilo es tan potente, podrían ser necesarias múltiples dosis. ^[15]

El fentanilo fue sintetizado por primera vez por Paul Janssen en 1959 y fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1968. ^{[8] [17]} En 2015, se utilizaron 1.600 kilogramos (3.500 libras) en la atención médica a nivel mundial. ^[18] A partir de 2017 , el fentanilo fue el opioide sintético^[actualizar] más utilizado en medicina; ^[19] en 2019, fue el medicamento número 278 más recetado en los Estados Unidos, con más de un millón de recetas. ^{[20] [21]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^[22]

El fentanilo sigue alimentando una epidemia de muertes por sobredosis de opioides sintéticos en los Estados Unidos . De 2011 a 2021, las muertes por opioides recetados por año se mantuvieron estables, mientras que las muertes por opioides sintéticos por año aumentaron de 2600 a 70 601 sobredosis . ^[23] Desde 2018, el fentanilo y sus análogos han sido responsables de la mayoría de las muertes por sobredosis de drogas en los Estados Unidos, causando más de 71,238 muertes en 2021. ^{[24] [23] [25]} El fentanilo constituye la mayoría de todas las muertes por sobredosis de drogas en los Estados Unidos desde que superó a la heroína en 2018. ^[24] El Laboratorio Forense Nacional de los Estados Unidos estima que los informes de fentanilo por parte de los laboratorios forenses federales, estatales y locales aumentaron de 4,697 informes en 2014 a 117,045 informes en 2020. ^[26] El fentanilo a menudo se mezcla, corta o ingiere junto con otras drogas, incluidas la cocaína y la heroína. ^[26] El fentanilo se ha reportado en forma de píldora, incluidas píldoras que imitan medicamentos farmacéuticos como la oxicodona . ^[26] La mezcla con otras drogas o su disfraz como fármaco dificulta determinar el tratamiento correcto en caso de sobredosis, lo que provoca más muertes. ^[13] En un intento por reducir la cantidad de sobredosis por tomar otras drogas mezcladas con fentanilo, se encuentran disponibles kits, tiras y laboratorios para pruebas de drogas. ^{[27] [28]} La facilidad de fabricación y la alta potencia del fentanilo hacen que sea más fácil de producir y contrabandear , lo que hace que el fentanilo reemplace a otros narcóticos de los que se abusa y se use más ampliamente. ^[29]

El fentanilo intravenoso se utiliza a menudo para anestesiar y como analgésico . ^[30] Para inducir la anestesia, se administra con un sedante-hipnótico , como propofol o tiopental , y un euforizante . ^[31] Para mantener la anestesia, se pueden utilizar anestésicos inhalados y fentanilo adicional. ^[31] Estos a menudo se administran en  intervalos de 15 a 30 minutos durante procedimientos como endoscopias y cirugías y en salas de emergencia. ^{[32] [33]}

Para aliviar el dolor después de una cirugía, el uso puede disminuir la cantidad de anestésico inhalatorio necesario para despertar de la anestesia. ^[31] Equilibrar este medicamento y titular la dosis del fármaco en función de los estímulos esperados y las respuestas de la persona puede dar como resultado una presión arterial y una frecuencia cardíaca estables durante todo el procedimiento y un despertar más rápido de la anestesia con un dolor mínimo. ^[31]

El fentanilo es el opioide intratecal más utilizado porque su perfil lipofílico permite un inicio de acción rápido (5-10 min) y una duración de acción intermedia (60-120 min). ^[34] La administración espinal de bupivacaína hiperbárica con fentanilo puede ser la combinación óptima. El inicio casi inmediato del efecto del fentanilo reduce el malestar visceral e incluso las náuseas durante el procedimiento. ^[35]

El fentanilo se administra a veces por vía intratecal como parte de la anestesia espinal o por vía epidural para la anestesia y analgesia epidural . Debido a la alta solubilidad lipídica del fentanilo, sus efectos son más localizados que los de la morfina, y algunos médicos prefieren usar morfina para obtener una mayor difusión de la analgesia. ^[36] Se usa ampliamente en la anestesia obstétrica debido a su corto tiempo hasta el pico de acción (alrededor de 5 minutos), la rápida terminación de su efecto después de una dosis única y la aparición de una relativa estabilidad cardiovascular. ^[37] En obstetricia, la dosis debe regularse de cerca para evitar grandes cantidades de transferencia de la madre al feto. En dosis altas, el fármaco puede actuar sobre el feto y causar estimulación posnatal . ^[37] Por esta razón, los agentes de acción más corta como el alfentanilo o el remifentanilo pueden ser más adecuados en el contexto de la inducción de la anestesia general. ^[38]

La biodisponibilidad del fentanilo intranasal es de alrededor del 70-90%, pero con cierta imprecisión debido a la obstrucción de las fosas nasales, la deglución faríngea y la administración incorrecta. Tanto para uso de emergencia como paliativo, el fentanilo intranasal está disponible en dosis de 50, 100, 200, 400(PecFent)  μg. En medicina de emergencia, la administración segura de fentanilo intranasal con una baja tasa de efectos secundarios y un prometedor efecto analgésico se demostró en un estudio observacional prospectivo en aproximadamente 900  pacientes extrahospitalarios. ^[39]

En los niños, el fentanilo intranasal es útil para el tratamiento del dolor moderado e intenso y es bien tolerado. ^[40] Además, un estudio de 2017 sugirió la eficacia de las pastillas de fentanilo en niños de tan solo cinco años, con un peso de tan solo 13  kg. Las pastillas son más propensas a usarse cuando el niño controla la dosis suficiente, a diferencia de los comprimidos bucales. ^[41]

También se utiliza en el tratamiento del dolor crónico . ^[42] A menudo, se utilizan parches transdérmicos . ^[26] Los parches funcionan liberando lentamente fentanilo a través de la piel hacia el torrente sanguíneo durante 48 a 72  horas, lo que permite un tratamiento del dolor duradero. ^[43] La dosis se basa en el tamaño del parche, ya que, en general, la tasa de absorción transdérmica es constante a una temperatura cutánea constante. ^[43] Cada parche debe cambiarse cada 72  horas. ^[44] La tasa de absorción depende de varios factores. La temperatura corporal, el tipo de piel, la cantidad de grasa corporal y la colocación del parche pueden tener efectos importantes. Los diferentes sistemas de administración utilizados por los diferentes fabricantes también afectarán las tasas individuales de absorción y la vía de administración. En circunstancias normales, el parche alcanzará su efecto completo en 12 a 24  horas; por lo tanto, los parches de fentanilo a menudo se prescriben con un opioide de acción rápida (como la morfina o la oxicodona) para controlar el dolor irruptivo. ^[43] No está claro si el fentanilo proporciona alivio del dolor a largo plazo a las personas con dolor neuropático . ^[45]

El fentanilo sublingual se disuelve rápidamente y se absorbe a través de la mucosa sublingual para proporcionar una analgesia rápida. ^[46] El fentanilo es un compuesto altamente lipofílico, ^{[46] [47]} que se absorbe bien por vía sublingual y generalmente se tolera bien. ^[46] Estas formas son particularmente útiles para los episodios de dolor irruptivo por cáncer, que a menudo son de inicio rápido, de duración corta y de intensidad grave. ^[48]

En cuidados paliativos , los parches transdérmicos de fentanilo tienen un papel definitivo, pero limitado, para:

• personas ya estabilizadas con otros opioides que tienen problemas persistentes para deglutir y no pueden tolerar otras vías parenterales como la administración subcutánea.
• personas con insuficiencia renal moderada a grave . ^[49]
• efectos secundarios problemáticos de la morfina oral, la hidromorfona o la oxicodona . ^{[50] [51]}

Al utilizar el parche transdérmico, los pacientes deben tener cuidado de minimizar o evitar las fuentes de calor externas (luz solar directa, almohadillas térmicas, etc.), que pueden desencadenar la liberación y absorción de demasiado medicamento y causar complicaciones potencialmente mortales. ^[52]

Los médicos de combate de la USAF Pararescue en Afganistán utilizaron pastillas de fentanilo en forma de piruletas para tratar a las víctimas de combate por explosiones de artefactos explosivos improvisados ​​y otros traumatismos. ^[53] La barra se ata con cinta adhesiva a un dedo y la pastilla se coloca en la mejilla de la persona. Cuando se ha absorbido suficiente fentanilo, la persona (sedada) generalmente deja que la piruleta caiga de la boca, lo que indica una analgesia suficiente y reduce en cierta medida la probabilidad de sobredosis y los riesgos asociados. ^[53]

El fentanilo se utiliza para aliviar la falta de aire ( disnea ) cuando los pacientes no pueden tolerar la morfina o su disnea es refractaria a la morfina. El fentanilo es útil para dicho tratamiento en entornos de cuidados paliativos donde el dolor y la falta de aire son graves y deben tratarse con opioides fuertes. El citrato de fentanilo nebulizado se utiliza para aliviar la disnea al final de la vida en entornos de cuidados paliativos . ^{[54] [55]}

Algunas vías de administración, como los aerosoles nasales y los inhaladores, generalmente dan lugar a una aparición más rápida de niveles elevados en sangre, lo que puede proporcionar una analgesia más inmediata, pero también efectos secundarios más graves, especialmente en caso de sobredosis. El costo mucho más alto de algunos de estos dispositivos puede no estar justificado por el beneficio marginal en comparación con las opciones bucales u orales. El fentanilo intranasal parece ser igualmente eficaz que la morfina intravenosa y superior a la morfina intramuscular para el tratamiento del dolor agudo hospitalario. ^[40]

Actualmente se está desarrollando un sistema transdérmico controlado por el paciente (PCTS, por sus siglas en inglés) de fentanilo, cuyo objetivo es permitir que los pacientes controlen la administración de fentanilo a través de la piel para tratar el dolor posoperatorio. ^[56] La tecnología consiste en un "sistema de administración de fármacos preprogramado y autónomo" que utiliza tecnología de electrotransporte para administrar dosis a demanda de 40  μg de clorhidrato de fentanilo durante diez minutos. En un experimento de 2004 que incluyó a 189 pacientes con dolor posoperatorio moderado a severo hasta 24  horas después de una cirugía mayor, el 25% de los pacientes se retiraron debido a una analgesia inadecuada. Sin embargo, el método PCTS demostró ser superior al placebo, mostrando puntuaciones de dolor en la escala visual analógica media más bajas y sin efectos significativos de depresión respiratoria. ^[57]

Los efectos secundarios más comunes del fentanilo, que afectan a más del 10% de las personas, incluyen náuseas, vómitos, estreñimiento, boca seca, somnolencia , confusión y astenia (debilidad). Con menor frecuencia, en el 3-10% de las personas, el fentanilo puede causar dolor abdominal, dolor de cabeza, fatiga, anorexia y pérdida de peso, mareos, nerviosismo, ansiedad, depresión, síntomas similares a los de la gripe, dispepsia (indigestión), dificultad para respirar , hipoventilación , apnea y retención urinaria. El uso de fentanilo también se ha asociado con afasia . ^[59] A pesar de ser un analgésico más potente, el fentanilo tiende a inducir menos náuseas, así como menos picazón mediada por histamina , que la morfina. ^[60] En casos raros, el síndrome serotoninérgico se asocia con el uso de fentanilo. Los estudios existentes recomiendan a los médicos que tengan cuidado al combinar medicamentos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) con fentanilo. ^{[61] [62]}

La duración de la acción del fentanilo a veces se ha subestimado, lo que ha provocado daños en un contexto médico. ^{[63] [64] [65] [66]} En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) comenzó a investigar varias muertes respiratorias, pero los médicos del Reino Unido no fueron advertidos de los riesgos del fentanilo hasta septiembre de 2008. ^[67] La ​​FDA informó en abril de 2012 que doce niños pequeños habían muerto y doce más se habían enfermado gravemente por exposiciones accidentales separadas a parches cutáneos de fentanilo. ^[68]

El efecto adverso más peligroso del fentanilo es la depresión respiratoria, ^[69] es decir, una disminución de la sensibilidad al dióxido de carbono que conduce a una reducción de la frecuencia respiratoria, lo que puede causar una lesión cerebral anóxica o la muerte. Este riesgo se reduce cuando la vía aérea se asegura con un tubo endotraqueal (como durante la anestesia). ^[70] Este riesgo es mayor en grupos específicos, como aquellos con apnea obstructiva del sueño . ^[70]

Otros factores que aumentan el riesgo de depresión respiratoria son: ^[70]

• Dosis altas de fentanilo
• Uso simultáneo de metadona
• Dormir
• Edad avanzada
• Uso simultáneo de depresores del sistema nervioso central como benzodiazepinas (es decir, alprazolam , diazepam , clonazepam ), barbitúricos, alcohol y anestésicos inhalados.
• Hiperventilación
• Disminución de los niveles de CO2 _en el suero.
• Acidosis respiratoria
• Disminución de la eliminación de fentanilo del organismo.
• Disminución del flujo sanguíneo al hígado.
• Insuficiencia renal

Las preparaciones de fentanilo de liberación sostenida, como los parches, también pueden producir una depresión respiratoria tardía inesperada . ^{[71] [72] [73]} La razón precisa de la depresión respiratoria repentina no está clara, pero hay varias hipótesis:

• Saturación del compartimento de grasa corporal en personas con pérdida rápida y profunda de grasa corporal (las personas con caquexia inducida por cáncer, cardíaca o infección pueden perder el 80% de su grasa corporal).
• La retención temprana de dióxido de carbono provoca vasodilatación cutánea (liberación de más fentanilo), junto con acidosis, que reduce la unión a proteínas del fentanilo, liberando aún más fentanilo.
• Sedación reducida, perdiendo una señal temprana de alerta útil de toxicidad por opioides y dando como resultado niveles más cercanos a los depresores respiratorios.

Otra complicación relacionada con las sobredosis de fentanilo incluye el llamado síndrome del tórax de madera , que induce rápidamente una insuficiencia respiratoria completa al paralizar los músculos torácicos, explicado con más detalle en la sección Rigidez muscular a continuación.

• Bradicardia: el fentanilo disminuye la frecuencia cardíaca al aumentar el tono del nervio vago en el tronco encefálico, lo que aumenta el impulso parasimpático . ^[70]
• Vasodilatación: También vasodilata los vasos sanguíneos arteriales y venosos a través de un mecanismo central, principalmente al frenar los centros vasomotores del tronco encefálico. En menor medida, lo hace afectando directamente a los vasos sanguíneos. ^[70] Esto es mucho más profundo en pacientes que ya tienen un impulso simpático aumentado, como los pacientes que tienen presión arterial alta o insuficiencia cardíaca congestiva. ^[70] No afecta la contractilidad del corazón cuando se administran dosis regulares. ^[70]

Si se administran rápidamente dosis altas de fentanilo, la rigidez muscular de las cuerdas vocales puede dificultar mucho la ventilación con bolsa-mascarilla. ^[70] Se desconoce el mecanismo exacto de este efecto, pero se puede prevenir y tratar utilizando bloqueadores neuromusculares. ^[70]

Un efecto adverso idiosincrásico destacado del fentanilo también incluye la aparición repentina de rigidez de los músculos abdominales y del diafragma, que induce insuficiencia respiratoria; esto se observa con dosis altas y se conoce como síndrome del tórax de madera . ^[74] Se cree que el síndrome es la principal causa de muerte como resultado de sobredosis de fentanilo. ^[75]

El síndrome del tórax de madera se revierte con naloxona y se cree que es causado por una liberación de noradrenalina , que activa los receptores α-adrenérgicos y también posiblemente a través de la activación de los receptores colinérgicos . ^[76]

El síndrome del tórax de madera es exclusivo de los opioides más potentes (que hoy en día incluyen el fentanilo y sus análogos), mientras que otros opioides menos potentes como la heroína producen una rigidez leve de los músculos respiratorios en un grado mucho menor. ^{[77] [76]}

Hay muchos informes de consumidores de fentanilo que adoptan una postura "encorvada".

Daniel Ciccarone, de la UCSF, dijo que lo que él llama el “asentimiento” es un efecto secundario común del uso de opioides, y luego señala que “los asentimientos siempre han ocurrido en diversos grados con otros opioides, particularmente la heroína. Los asentimientos con fentanilo, sin embargo, parecen ser más extremos. Y a menudo es una señal de que una persona ha tomado una dosis demasiado fuerte”. ^[78] También dijo que “el fentanilo cae dentro del paraguas de una deformidad espinal grave que puede causar discapacidad funcional y puede provocar angustia mental”, lo cual es un factor dado el estatus socioeconómico y la salud mental más frágil de los consumidores de drogas, por lo general, en comparación con los no consumidores.

El fentanilo plantea un riesgo de sobredosis excepcionalmente alto en humanos, ya que la cantidad necesaria para causar toxicidad es impredecible. ^[13] En su forma farmacéutica, la mayoría de las muertes por sobredosis atribuidas únicamente al fentanilo ocurren en concentraciones séricas con una media de 0,025  μg/ml, con un rango de 0,005–0,027  μg/ml. ^[80] En contextos de consumo de múltiples sustancias, las concentraciones de fentanilo en sangre de aproximadamente 7  ng/ml o más se han asociado con muertes. ^[81] Más del 85% de las sobredosis involucraron al menos otra droga, y no hubo una correlación clara que mostrara a qué nivel las mezclas fueron letales. Las dosis de las mezclas letales variaron en más de tres magnitudes en algunos casos. Esta volatilidad extremadamente impredecible con otras drogas hace que sea especialmente difícil evitar las muertes. ^[82]

La naloxona (que se vende bajo la marca Narcan) puede revertir total o parcialmente una sobredosis de opioides. ^[83] En julio  de 2014, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido emitió una advertencia sobre el potencial daño potencialmente mortal por exposición accidental a parches transdérmicos de fentanilo, particularmente en niños, ^[84] y recomendó que se doblaran, con el lado adhesivo hacia adentro, antes de desecharlos. Los parches deben mantenerse fuera del alcance de los niños, que son quienes corren mayor riesgo de sobredosis de fentanilo. ^[85] En los EE. UU., el fentanilo y los análogos del fentanilo causaron más de 29 000  muertes en 2017, un gran aumento con respecto a los cuatro años anteriores. ^{[86] [87]}

Algunos aumentos en las muertes por fentanilo no involucran fentanilo recetado sino que están relacionados con fentanilo de fabricación ilícita que se mezcla con heroína o se vende como tal. ^[88] La muerte por sobredosis de fentanilo sigue siendo un problema de salud pública de preocupación nacional en Canadá desde septiembre de 2015. ^[89] En 2016, las muertes por sobredosis de fentanilo en la provincia de Columbia Británica promediaron dos personas por día. ^[90] En 2017, la tasa de mortalidad aumentó en más del 100% con 368 muertes relacionadas con sobredosis en Columbia Británica entre enero y abril de 2017. ^[91]

El fentanilo ha comenzado a introducirse en la heroína, así como en los opioides y las benzodiazepinas fabricados ilícitamente. La contaminación por fentanilo en la cocaína, la metanfetamina, la ketamina , el MDMA y otras drogas es común. ^{[92] [93]} Un kilogramo de heroína mezclada con fentanilo puede venderse por más de 100.000 dólares, pero el propio fentanilo puede producirse a un precio mucho más barato, alrededor de 6.000 dólares por kilogramo. Si bien México y China son los principales países de origen del fentanilo y las sustancias relacionadas con el fentanilo que se trafican directamente a los Estados Unidos, la India está surgiendo como una fuente de fentanilo en polvo terminado y de productos químicos precursores del fentanilo. ^{[94] [95]} El mercado de drogas ilícitas del Reino Unido ya no depende de China, ya que la producción nacional de fentanilo está reemplazando a las importaciones. ^[96]

La dosis intravenosa que causa la muerte del 50% de los sujetos experimentales que no han recibido opioides ( LD50 ) es _de "3  mg/kg en ratas, 1  mg/kg en gatos, 14  mg/kg en perros y 0,03  mg/kg en monos". ^[97] La ​​LD50 _en ratones se ha administrado en 6,9  mg/kg por vía intravenosa, 17,5  mg/kg por vía intraperitoneal y 27,8  mg/kg por vía oral. ^[98] La LD50 _en humanos es desconocida. ^[99]

En junio de 2023, las muertes por sobredosis en Estados Unidos y Canadá volvieron a alcanzar cifras récord. Según un informe de 2023 de la Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito (ONUDD), con sede en Viena , el aumento del número de muertes no está relacionado con un mayor número de usuarios, sino con los efectos letales del propio fentanilo. El fentanilo requeriría un estatus especial, ya que es considerablemente más tóxico que otros opioides y opiáceos de amplio abuso. En cuanto a las muertes por sobredosis en casos pediátricos, las cifras también son preocupantes. Según un informe de la Red JAMA, el 37,5% de todos los casos pediátricos mortales entre 1999 y 2021 estuvieron relacionados con el fentanilo; la mayoría de las muertes se produjeron entre adolescentes (89,6%) y niños de 0 a 4 años (6,6%). Según la ONUDC, "la crisis de los opioides en América del Norte no ha disminuido, impulsada por un número sin precedentes de muertes por sobredosis". ^{[100] [101]}

A fines de la década de 2010, algunos medios de comunicación comenzaron a informar historias de agentes de policía que habían sido hospitalizados después de tocar fentanilo en polvo o después de quitárselo de la ropa. ^{[102] [103] Es extremadamente improbable que la exposición} tópica (o transdérmica; a través de la piel) e inhalatoria al fentanilo cause intoxicación o sobredosis (excepto en casos de exposición prolongada con cantidades muy grandes de fentanilo), y los socorristas, como los paramédicos y los agentes de policía, tienen un riesgo mínimo de intoxicación por fentanilo por contacto accidental con piel intacta. ^{[104] [105]} Un artículo de 2020 del Journal of Medical Toxicology afirmó que "el consenso de la comunidad científica sigue siendo que la enfermedad por exposición involuntaria es extremadamente improbable, porque los opioides no se absorben de manera eficiente a través de la piel y es poco probable que se transporten en el aire". ^[106] El Colegio Americano de Toxicología Médica y la Academia Americana de Toxicología Clínica emitieron un informe conjunto en 2017 afirmando que el riesgo de sobredosis de fentanilo por exposición transdérmica incidental es muy bajo, y se necesitarían 200 minutos de respiración de fentanilo en las concentraciones más altas en el aire para producir una dosis terapéutica, pero no una potencialmente fatal. ^{[107] [108]} Los efectos que se informaron en estos casos, incluidos ritmo cardíaco acelerado, hiperventilación y escalofríos, no eran síntomas de una sobredosis de fentanilo, y se asociaban más comúnmente con un ataque de pánico . ^[109]

Un artículo de 2021 expresó preocupación por el hecho de que estos temores físicos al fentanilo pueden inhibir una respuesta de emergencia eficaz a las sobredosis al hacer que los agentes que responden a las situaciones deban dedicar más tiempo a tomar precauciones innecesarias y que la cobertura de los medios de comunicación también podría perpetuar un estigma social más amplio de que es peligroso estar cerca de las personas que consumen drogas. ^[110] Una encuesta de 2020 a los socorristas en Nueva York encontró que el 80% creía que "tocar brevemente el fentanilo podría ser mortal". ^[111]

Muchos expertos en toxicología se muestran escépticos respecto de que la policía haya sufrido una sobredosis por el simple contacto. "Esto nunca ha sucedido", afirmó el Dr. Ryan Marino, médico de urgencias y especialista en adicciones de la Universidad Case Western Reserve . "Nunca ha habido una sobredosis por contacto con la piel o por inhalación accidental de fentanilo". ^[112]

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos han emitido avisos de salud pública para prevenir el uso indebido y la sobredosis fatal de fentanilo. En octubre de 2015 se emitió un aviso de la HAN inicial, también conocido como aviso de la Red de Alerta de Salud ("proporciona información vital y urgente para un incidente o situación específicos; justifica una acción o atención inmediata por parte de funcionarios de salud, personal de laboratorio, médicos y miembros del público; y transmite el más alto nivel de importancia"). ^[113] En julio de 2018 se emitió una alerta de la HAN posterior, advirtiendo sobre el aumento de las cifras de muertes debido al abuso de fentanilo y la mezcla con no opioides. ^[114] Un aviso de la HAN de diciembre de 2020 advirtió sobre:

aumentos sustanciales en las muertes por sobredosis de drogas en los Estados Unidos, impulsados ​​principalmente por aumentos rápidos en las muertes por sobredosis que involucran... fentanilo fabricado ilícitamente; una aceleración preocupante del aumento de las muertes por sobredosis de drogas, con el mayor aumento registrado de marzo de 2020 a mayo de 2020, coincidiendo con la implementación de medidas de mitigación generalizadas para la pandemia de COVID-19; aumentos significativos en las muertes por sobredosis que involucran metanfetamina. ^[115]

Durante los 12 meses de mayo de 2019 a mayo de 2020 se produjeron 81.230 muertes por sobredosis de drogas, la mayor cantidad de sobredosis de drogas para un intervalo de 12 meses jamás registrada en los EE. UU. Los CDC recomendaron las siguientes cuatro acciones para contrarrestar este aumento: ^[115]

1. Necesidad local de ampliar la distribución y el uso de naloxona y la educación para la prevención de sobredosis.
2. Ampliar la conciencia, el acceso y la disponibilidad del tratamiento para los trastornos por consumo de sustancias.
3. Intervenir de forma temprana con las personas que corren mayor riesgo de sufrir una sobredosis y
4. Mejorar la detección de brotes de sobredosis para facilitar una respuesta más eficaz. ^{[115] [116]}

Otra iniciativa es una campaña en las redes sociales de la Administración para el Control de Drogas de los Estados Unidos (DEA) llamada "Una pastilla puede matar". ^[58] El objetivo de esta campaña en las redes sociales es crear conciencia sobre la prevalencia de las pastillas falsificadas que se venden en los Estados Unidos y que están provocando la gran epidemia de sobredosis en ese país. Esta campaña también muestra la diferencia entre las pastillas falsificadas y las pastillas auténticas.

El fentanilo es un opioide sintético de la familia de las fenilpiperidinas , que incluye al sufentanilo , alfentanilo , remifentanilo y carfentanilo . ^{[117] [118]} Algunos análogos del fentanilo , como el carfentanilo, son hasta 10.000 veces más fuertes que la morfina . ^[119]

Las estructuras de los opioides comparten muchas similitudes. Mientras que los opioides como la codeína, la hidrocodona , la oxicodona y la hidromorfona se sintetizan mediante modificaciones simples de la morfina, el fentanilo y sus parientes se sintetizan mediante modificaciones de la meperidina . ^[70] La meperidina es un opioide completamente sintético, y otros miembros de la familia de las fenilpiperidinas, como el alfentanilo y el sufentanilo, son versiones complejas de esta estructura. ^[70]

Al igual que otros opioides, el fentanilo es una base débil altamente soluble en lípidos, unida a proteínas y protonada a pH fisiológico. ^[70] Todos estos factores le permiten atravesar rápidamente las membranas celulares, lo que contribuye a su rápido efecto en el cuerpo y el sistema nervioso central. ^{[60] [117]}

Los análogos del fentanilo son tipos de fentanilo con diversas modificaciones químicas en cualquier número de posiciones de la molécula, pero que aún mantienen, o incluso superan, sus efectos farmacológicos. Muchos análogos del fentanilo se denominan "drogas de diseño" porque se sintetizan únicamente para su uso ilícito. El carfentanilo, un análogo del fentanilo, tiene un grupo de ácido carboxílico adicional unido a la posición 4. El carfentanilo es 20 a 30 veces más potente que el fentanilo y es común en la cadena de drogas ilícitas. La droga se utiliza comúnmente para tranquilizar a los elefantes y otros animales grandes. ^[120]

El fentanilo, al igual que otros opioides, actúa sobre los receptores opioides. Estos receptores son receptores acoplados a proteína G , que contienen siete porciones transmembrana, bucles intracelulares, bucles extracelulares, extremo C intracelular y extremo N extracelular. ^[70] El extremo N extracelular es importante para diferenciar diferentes tipos de sustratos de unión. ^[70] Cuando el fentanilo se une, la señalización descendente conduce a efectos inhibidores, como disminución de la producción de AMPc , disminución de la entrada de iones de calcio y aumento del eflujo de potasio. ^[70] Esto inhibe las vías ascendentes en el sistema nervioso central para aumentar el umbral del dolor al cambiar la percepción del dolor; esto está mediado por la disminución de la propagación de señales nociceptivas , lo que resulta en efectos analgésicos. ^{[122] [123] [ ¿ fuente médica poco confiable? ]}

Como agonista de los receptores μ, el fentanilo se une de 50 a 100 veces más potentemente que la morfina. ^[122] También puede unirse a los receptores opioides delta y kappa, pero con una afinidad menor. Tiene una alta solubilidad en lípidos, lo que le permite penetrar más fácilmente en el sistema nervioso central . ^{[117] [60]} Atenúa el "segundo dolor" con efectos primarios sobre las fibras C amielínicas de conducción lenta y es menos eficaz sobre el dolor neuropático y las señales de "primer dolor" a través de las fibras A mielinizadas pequeñas. ^[70]

El fentanilo puede producir los siguientes efectos clínicos de forma intensa, a través del agonismo del receptor μ: ^[124]

• Analgesia supraespinal (μ ₁ )
• Depresión respiratoria (μ ₂ )
• Dependencia física
• Rigidez muscular

También produce sedación y analgesia espinal a través del agonismo del receptor Κ. ^[124]

• Alivio del dolor: principalmente, el fentanilo alivia el dolor al actuar sobre los receptores μ del cerebro y la médula espinal. ^[70]
• Sedación: El fentanilo produce sueño y somnolencia a medida que se aumenta la dosis, y puede producir ondas δ que a menudo se observan en el sueño natural en el electroencefalograma . ^[70]
• Supresión del reflejo de la tos: el fentanilo puede disminuir la resistencia a un tubo endotraqueal y la tos excesiva al disminuir el reflejo de la tos, lo que resulta útil al intubar a personas que están despiertas y tienen las vías respiratorias comprometidas. ^[70] Después de recibir una dosis en bolo de fentanilo, las personas también pueden experimentar tos paradójica, que es un fenómeno que no se comprende bien. ^[70]

El fentanilo se puede medir en sangre u orina para controlar el abuso, confirmar un diagnóstico de envenenamiento o ayudar en una investigación médico-legal de muerte. Los inmunoensayos disponibles comercialmente se utilizan a menudo como pruebas de detección iniciales, pero las técnicas cromatográficas se utilizan generalmente para la confirmación y cuantificación. La prueba de color Marquis también se puede utilizar para detectar la presencia de fentanilo. Al usar formaldehído y ácido sulfúrico , la solución se volverá violeta cuando se introduzca en drogas de opio. Se espera que las concentraciones de fentanilo en sangre o plasma estén en un rango de 0,3 a 3,0 μg/L en personas que usan el medicamento terapéuticamente, 1 a 10 μg/L en personas intoxicadas y 3 a 300 μg/L en víctimas de sobredosis aguda. ^[125] La espectrometría de masas con pulverización de papel (PS-MS) puede ser útil para las pruebas iniciales de muestras. ^{[126] [127]}

El fentanilo y los análogos del fentanilo se pueden detectar cualitativamente en muestras de drogas utilizando tiras de prueba de fentanilo disponibles comercialmente o reactivos puntuales. Siguiendo los principios de reducción de daños, esta prueba se debe utilizar directamente en muestras de drogas en lugar de orina. Para preparar una muestra para la prueba, aproximadamente 10 mg de la droga, aproximadamente el tamaño del cabello de la cabeza de Abraham Lincoln en un centavo, se deben diluir en 1 cucharadita, o 5 ml, de agua. ^[128] La investigación en el laboratorio del Dr. Lieberman en la Universidad de Notre Dame ha informado resultados falsos positivos en las tiras de prueba de fentanilo BTNX con metanfetamina , MDMA y difenhidramina . ^[129] La sensibilidad y especificidad de las tiras de prueba de fentanilo varían según la concentración de fentanilo probada, particularmente de 10 a 250 ng/mL. ^[130]

El fentanilo es un opioide sintético de la clase 4-anilopiperidina. ^[131] La síntesis de fentanilo se logra mediante uno de los cuatro métodos principales según se informa en la literatura científica: el método Janssen, Siegfried, Gupta o Suh. ^{[132] [133]}

La síntesis original patentada en 1964 por Paul Janssen implica la síntesis de bencilfentanilo a partir de N-bencil- 4-piperidona . El bencilfentanilo resultante se utiliza como materia prima para el norfentanilo . Es el norfentanilo el que forma fentanilo tras la reacción con cloruro de fenetilo. ^[134]

El método Siegfried implica la síntesis inicial de N -fenetil-4-piperidona (NPP). Este intermediario se amina reductivamente a 4-anilino - N -fenetilpiperidina (4-ANPP). El fentanilo se produce tras la reacción de 4-ANPP con un cloruro de acilo. ^[135] El método Siegfried se ha utilizado a principios de la década de 2000 para fabricar fentanilo en laboratorios clandestinos tanto nacionales como extranjeros. ^[136]

El método Gupta (o "one-pot") parte de la 4-piperidona y omite el uso directo de 4-ANPP/NPP; en cambio, los compuestos se forman solo como impurezas o intermediarios temporales. ^[137] Durante la primera mitad de 2021, la Administración de Control de Drogas de Estados Unidos descubrió que el método Gupta era la ruta de síntesis predominante en sus muestras de fentanilo incautado. ^[138] En 2022, Braga y colaboradores describieron una síntesis de fentanilo que implica un flujo continuo que utiliza reactivos similares a los descritos para el procedimiento Gupta. ^[139]

El método Suh (o 'síntesis total') omite el uso directo de precursores de piperidina a favor de la creación del sistema de anillo in situ. ^[140]

El fentanilo fue sintetizado por primera vez en Bélgica por Paul Janssen bajo la marca de su relativamente nueva Janssen Pharmaceutica en 1959. ^[141] Se desarrolló mediante la evaluación de sustancias químicas similares a la petidina (meperidina) para detectar actividad opioide. ^[142] El uso generalizado de fentanilo desencadenó la producción de citrato de fentanilo (la sal formada al combinar fentanilo y ácido cítrico en una proporción estequiométrica de 1:1 ). ^{[143] [144]} El citrato de fentanilo entró en uso médico como anestésico general en 1968, fabricado por McNeil Laboratories bajo la marca Sublimaze. ^[145]

A mediados de los años 1990, Janssen Pharmaceutica desarrolló e introdujo en ensayos clínicos el parche Duragesic, que es una formulación de un gel de alcohol inerte infundido con dosis seleccionadas de fentanilo, que se usa para proporcionar una administración constante del opioide durante 48 a 72  horas. Después de una serie de ensayos clínicos exitosos, los parches de fentanilo Duragesic se introdujeron en la práctica médica. ^[146]

Después del parche, en 1998 se introdujo una piruleta con sabor a citrato de fentanilo mezclado con rellenos inertes bajo la marca Actiq, convirtiéndose en la primera formulación de fentanilo de acción rápida para su uso en el dolor crónico irruptivo. ^[147]

En 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó Onsolis (película soluble bucal de fentanilo), un fármaco de fentanilo en una nueva forma de dosificación para el tratamiento del dolor por cáncer en sujetos tolerantes a los opioides. ^[148] Utiliza una tecnología de administración de medicamentos llamada BEMA (BioErodible MucoAdhesive), una pequeña película de polímero disoluble que contiene varias dosis de fentanilo aplicadas al revestimiento interno de la mejilla . ^[148]

El fentanilo tiene un Código Administrativo de Sustancias Controladas (ACSCN) de la Administración para el Control de Drogas de los Estados Unidos (DEA) de 9801. Su cuota anual agregada de fabricación se ha reducido significativamente en los últimos años de 2.300.000 kg en 2015 y 2016 a solo 731.452 kg en 2021, una disminución de casi el 68,2%. ^[149]  

En el Reino Unido, el fentanilo está clasificado como una droga controlada de clase A según la Ley de Uso Indebido de Drogas de 1971. [ ^150]

En los Países Bajos, el fentanilo es una sustancia de la Lista I de la Ley del Opio . ^[151]

En los EE. UU., el fentanilo es una sustancia controlada de la Lista II según la Ley de Sustancias Controladas . Los distribuidores de Abstral deben implementar un programa de evaluación y mitigación de riesgos (REMS) aprobado por la FDA. ^{[152] [153]} Para frenar el uso indebido, muchas aseguradoras de salud han comenzado a exigir precertificación y/o límites de cantidad para las prescripciones de Actiq. ^{[154] [155] [156]}

En Canadá, el fentanilo se considera una  droga de la Lista I según lo estipula la Ley de Sustancias y Drogas Controladas de Canadá . ^[157]

Se sabe que Estonia ha sido el hogar de la epidemia de fentanilo documentada más larga del mundo, especialmente después de la prohibición talibán del cultivo de adormidera en Afganistán. ^[158]

Un informe de 2018 de The Guardian indicó que muchos de los principales proveedores de drogas en la red oscura han prohibido voluntariamente el tráfico de fentanilo. ^[159]

La epidemia de fentanilo ha estallado en una disputa muy acalorada entre los gobiernos de Estados Unidos y México. Mientras que los funcionarios estadounidenses culpan a los grupos criminales mexicanos de la inundación de fentanilo que cruza la frontera, el presidente Andrés Manuel López Obrador insiste en que la principal fuente de esta droga sintética es Asia . Cree que la crisis de falta de valores familiares en Estados Unidos impulsa a la gente a consumir la droga. ^[160]

El uso ilícito del fentanilo farmacéutico y sus análogos apareció por primera vez a mediados de la década de 1970 en la comunidad médica y continúa en la actualidad. Se han identificado más de 12 análogos diferentes del fentanilo, todos ellos no aprobados y producidos clandestinamente , en el tráfico de drogas de los Estados Unidos. En febrero de 2018, la Administración para el Control de Drogas de los Estados Unidos indicó que los análogos ilícitos del fentanilo no tienen un uso médicamente válido y, por lo tanto, les aplicó una clasificación de "Lista I". ^[161]

Los análogos del fentanilo pueden ser cientos de veces más potentes que la heroína. El fentanilo se consume por vía oral, se fuma, se inhala o se inyecta. A veces se vende como heroína u oxicodona , lo que puede provocar una sobredosis. Muchas sobredosis de fentanilo se clasifican inicialmente como sobredosis de heroína. ^[162] El uso recreativo no está particularmente extendido en la UE, excepto en Tallin, Estonia, donde ha reemplazado en gran medida a la heroína. Estonia tiene la tasa más alta de muertes por sobredosis de 3-metilfentanilo en la UE, debido a su alta tasa de uso recreativo. ^[163]

El fentanilo se vende a veces en el mercado negro en forma de parches transdérmicos de fentanilo, como Duragesic , que se obtienen de suministros médicos legítimos. El gel que contienen los parches a veces se ingiere o se inyecta. ^[164]

Otra forma de fentanilo que ha aparecido en las calles es la fórmula Actiq en forma de caramelo. El precio de venta al público en las farmacias oscila entre 15 y 50 dólares por unidad, según la potencia de la pastilla, y el precio en el mercado negro oscila entre 5 y 25 dólares, según la dosis. ^[165] Los fiscales generales de Connecticut y Pensilvania han iniciado investigaciones sobre su desviación del mercado farmacéutico legítimo, incluidas las "prácticas de venta y promoción de Provigil, Actiq y Gabitril" de Cephalon. ^[165]

El uso no médico de fentanilo por parte de personas sin tolerancia a los opioides puede ser muy peligroso y ha provocado numerosas muertes. ^[164] Incluso las personas con tolerancia a los opioides corren un alto riesgo de sufrir una sobredosis. Como todos los opioides, los efectos del fentanilo se pueden revertir con naloxona u otros antagonistas de los opioides. La naloxona está cada vez más disponible para el público. Los opioides de acción prolongada o de liberación sostenida pueden requerir dosis repetidas. El polvo de fentanilo sintetizado ilícitamente también ha aparecido en el mercado de los Estados Unidos. Debido a la concentración extremadamente alta del polvo de fentanilo puro, es muy difícil diluirlo adecuadamente y, a menudo, la mezcla resultante puede ser demasiado fuerte y, por lo tanto, muy peligrosa. ^[166]

Algunos traficantes de heroína mezclan polvo de fentanilo con heroína para aumentar la potencia o compensar la baja calidad de la heroína. En 2006, el fentanilo de fabricación ilegal y de origen no farmacéutico, a menudo mezclado con cocaína o heroína, causó un brote de muertes por sobredosis en los Estados Unidos y Canadá , principalmente en las ciudades de Dayton (Ohio) , Chicago (Illinois) , Detroit (Míchigan ) y Filadelfia (Pensilvania) . ^[167]

Se detectó BTMPS como adulterante en fentanilo vendido ilícitamente en los Estados Unidos en 2024. ^[168]

Las agencias policiales estadounidenses han incautado varias grandes cantidades de fentanilo producido ilícitamente. En noviembre de  2016, la DEA descubrió una operación que fabricaba oxicodona y Xanax falsificados en una casa en Cottonwood Heights, Utah . Encontraron alrededor de 70.000  píldoras con apariencia de oxicodona y más de 25.000 con apariencia de Xanax. La DEA informó que millones de píldoras podrían haberse distribuido desde este lugar a lo largo del tiempo. El acusado poseía una prensa de tabletas y pidió fentanilo en forma de polvo a China. ^{[170] [171] El 2 de febrero de 2019, la} Oficina de Aduanas y Protección Fronteriza de Estados Unidos incautó una cantidad récord de fentanilo en Nogales, Arizona . Las 254 libras (115 kg) de fentanilo, cuyo valor se estimó en 3,5 millones de dólares, estaban ocultas en un compartimento debajo de un piso falso de un camión que transportaba pepinos. ^[172] La forma "China White" del fentanilo se refiere a cualquiera de varios análogos producidos clandestinamente, especialmente el α-metilfentanilo (AMF). ^[173] Una publicación del Departamento de Justicia de los EE. UU. enumera "China White" como sinónimo de varios análogos del fentanilo, incluidos el 3-metilfentanilo y el α-metilfentanilo, ^[174] que hoy están clasificados como drogas de la Lista I en los Estados Unidos. ^[173] Parte de la motivación para el AMF es que, a pesar de la dificultad adicional desde un punto de vista sintético, la droga resultante es más resistente a la degradación metabólica. Esto da como resultado una droga con una mayor duración. ^[175]

En junio de 2013, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos emitieron un aviso de salud ^[176] a los departamentos de emergencia alertando sobre 14 muertes por sobredosis entre usuarios de drogas intravenosas en Rhode Island asociadas con acetilfentanilo , un opioide sintético análogo del fentanilo que nunca ha sido autorizado para uso médico. En un estudio independiente realizado por los CDC, el 82% de las muertes por sobredosis de fentanilo involucraron fentanilo fabricado ilegalmente, mientras que solo el 4% se sospechó que se originó a partir de una receta. ^[177]

Desde 2015, Canadá ha sufrido varias sobredosis de fentanilo. Las autoridades sospechaban que grupos del crimen organizado estaban importando la droga desde Asia a la costa occidental en forma de polvo y comprimiéndola en tabletas de pseudo-OxyContin. ^[178] También se han encontrado rastros de la droga en otras drogas recreativas, como la cocaína, el MDMA y la heroína. La droga ha estado implicada en la muerte de personas de todos los ámbitos de la vida, desde personas sin hogar hasta profesionales, incluidos adolescentes y padres jóvenes. ^[179] Debido al aumento de muertes en todo el país, especialmente en Columbia Británica  , donde se notificaron 1.716 muertes en 2020 y 1.782 de enero a octubre  de 2021, ^[180] Health Canada está apurando una revisión del estado de venta con receta de la naloxona en un esfuerzo por combatir las sobredosis de la droga. ^[181] En 2018, Global News informó de denuncias de que las tensiones diplomáticas entre Canadá y China obstaculizaban la cooperación para confiscar las importaciones, y acusó a Pekín de inacción. ^[182]

Se descubrió que el fentanilo se vendía en mercados ilícitos en Australia en 2017 ^[183] ​​y en Nueva Zelanda en 2018. ^[184] En respuesta, los expertos de Nueva Zelanda pidieron una mayor disponibilidad de naloxona. ^[185]

En mayo de 2019, China reguló toda la clase de drogas de tipo fentanilo y dos precursores de fentanilo. Sin embargo, sigue siendo el principal origen del fentanilo en los Estados Unidos: los cárteles mexicanos se abastecen de precursores de fentanilo de proveedores chinos como Yuancheng Group , que se terminan en México y se contrabandean a los Estados Unidos. ^{[186] [187] [188]} Tras la visita de Nancy Pelosi a Taiwán en 2022 , China suspendió la cooperación con los Estados Unidos en la lucha contra el tráfico de drogas. ^[189]

La India también ha surgido como fuente de fentanilo y precursores de fentanilo, ^[188] donde los cárteles mexicanos ya han desarrollado redes para la importación de drogas sintéticas. Es posible que la producción de fentanilo y precursores se disperse a otros países, como Nigeria , Sudáfrica , Indonesia , Myanmar y los Países Bajos . ^[187]

En 2020, el ejército y la policía de Myanmar confiscaron 990 galones de "metilfentanilo" [ sic ], así como precursores para la síntesis ilícita de la droga. Según la Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito , el estado de Shan de Myanmar ha sido identificado como una fuente importante de derivados del fentanilo. En 2021, la agencia informó de una nueva caída del cultivo de adormidera en Birmania, ya que el mercado de drogas sintéticas de la región sigue expandiéndose y diversificándose. ^{[190] [191]}

En 2023, un director del sindicato de policía de California fue acusado de importar opioides sintéticos, incluidos fentanilo y tapentadol camuflados en chocolate . Las fuerzas del orden de Estados Unidos habían sido lentas en su respuesta a la crisis del fentanilo, según el Washington Post. La respuesta del gobierno federal a la crisis del fentanilo también había flaqueado, según el comunicado de prensa. Las muertes por sobredosis de fentanilo y otros opioides importados ilegalmente estaban aumentando desde 2019 y actualmente son una de las principales causas de muerte en todos los estados de Estados Unidos. ^{[192] [193]}

Según los archivos nacionales y la DEA , los envíos directos de fentanilo desde China se han detenido desde 2022. ^{[194] [195]} La mayoría del fentanilo ilícito y sus análogos que ahora ingresan a los EE. UU. desde México son productos finales en forma de "comprimidos" y heroína adulterada a partir de fentanilo previamente sintetizado. Debido a la sofisticación de la síntesis completa de fentanilo y la toxicidad aguda en entornos de laboratorio, los laboratorios "clandestinos" en México se relacionan con la fabricación de una forma de dosificación ilícita a partir del fentanilo disponible en lugar de la síntesis en sí. Según investigaciones posteriores de los investigadores, es probable que el fentanilo y sus análogos se sinteticen en laboratorios que tienen la apariencia de una entidad legal o se desvíen de los laboratorios farmacéuticos. ^{[196] [197] [198]}

Recientes investigaciones y condenas de miembros del cártel de Sinaloa por parte de agencias federales hicieron una clara conexión entre el tráfico ilegal de armas de los EE. UU. a México y el contrabando de fentanilo a los EE. UU. México había presentado reiteradas quejas oficiales, ya que las armas ilegales se compran fácilmente, por ejemplo, en Arizona y tan al norte como Wisconsin e incluso Alaska, según fuentes de inteligencia estadounidenses, y se transportan a territorio mexicano a través de una cadena de intermediarios y mensajeros estadounidenses a menudo financiados por esos cárteles de la droga que también se dedican al lavado de dinero. Por lo tanto, la falta de controles de armas en los EE. UU. ha contribuido directamente a la crisis de sobredosis de opioides en ese país. ^{[199] [200] [201]}

Las marcas comerciales incluyen Sublimaze, ^[59] Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentora, Matrifen, Haldid, Onsolis, ^[202] Instanyl, ^[203] Abstral, ^[204] Lazanda ^[205] y otras. ^[206]

En Estados Unidos, la tableta de 800 mcg era 6,75 veces más cara en 2020 que la pastilla. ^{[207] [208]} En 2023, el costo promedio de una solución inyectable de fentanilo (50 mcg/ml) es de alrededor de 17 dólares estadounidenses para un suministro de 20 mililitros, según la farmacia. ^[209] En un informe de 2020 del Instituto Australiano de Criminología , un parche transdérmico de 100 microgramos se valoraba entre 75 y 450 dólares australianos en los mercados ilícitos. [ ^210] Además, en otro estudio de 2020, el precio medio por gramo de fentanilo no farmacéutico en varios criptomercados era de 1.470,40 dólares estadounidenses para ofertas de menos de cinco gramos; el promedio para ofertas de más de cinco gramos era de 139,50 dólares estadounidenses. Además, en DreamMarket el furanfentanilo (Fu-F), el análogo más común en dicho mercado, el precio promedio por gramo fue de US$243,10 para listados minoristas y US$26,50 por gramo para listados mayoristas. ^[211]

El parche de fentanilo es uno de los pocos medicamentos que pueden ser especialmente dañinos, y en algunos casos fatales, con solo una dosis, si es usado incorrectamente por un niño. ^{[212] [213]} Los expertos han recomendado que cualquier parche de fentanilo sin usar se guarde en un lugar seguro fuera de la vista y el alcance de los niños, como un armario cerrado.

En Columbia Británica , Canadá , donde existen preocupaciones ambientales sobre el vertido de inodoros o la eliminación de basura, los farmacéuticos recomiendan que los parches no utilizados se sellen en un recipiente a prueba de niños que luego se devuelva a una farmacia . ^[214] En los Estados Unidos, donde los parches no siempre se pueden devolver a través de un programa de devolución de medicamentos, se recomienda el vertido de parches de fentanilo, porque es la forma más rápida y segura de eliminarlos del hogar para evitar la ingestión por parte de niños, mascotas u otras personas que no estén destinadas a usarlos. ^{[213] [215]}

• El 25 de septiembre de 2003, el luchador profesional estadounidense Anthony Durante , también conocido como "Pitbull #2", murió por una sobredosis inducida por fentanilo. ^[216]
• El 24 de mayo de 2009, el guitarrista de Wilco, Jay Bennett, murió por una sobredosis accidental de fentanilo. ^{[217] [218] [219]}
• El 24 de mayo de 2010, el bajista de Slipknot, Paul Gray, murió por una sobredosis de morfina y fentanilo. ^[220]
• El 21 de abril de 2016, el músico Prince murió y los médicos forenses concluyeron que había tomado una sobredosis accidental de fentanilo. ^[221] El fentanilo estaba entre las muchas sustancias identificadas en las píldoras falsificadas recuperadas de su casa, incluidas algunas que estaban mal etiquetadas como Watson 385, una combinación de hidrocodona y paracetamol . ^{[221] [222]}
• El 21 de abril de 2016, la escritora y periodista estadounidense Michelle McNamara murió por una sobredosis accidental; los médicos forenses determinaron que el fentanilo fue un factor contribuyente. ^{[223] [224]}
• El 11 de noviembre de 2016, el compositor de videojuegos canadiense Saki Kaskas murió por una sobredosis de fentanilo; ^[225] había estado luchando contra la adicción a la heroína durante más de una década. ^[225]
• El 15 de noviembre de 2017, el rapero estadounidense Lil Peep murió por una sobredosis accidental de fentanilo. ^{[226] [227]}
• El 19 de enero de 2018, el Departamento de Medicina Forense del Condado de Los Ángeles dijo que el músico Tom Petty murió por una sobredosis accidental de drogas como resultado de mezclar medicamentos que incluían fentanilo, acetilfentanilo y despropionilfentanilo (entre otros). Se informó que estaba tratando "muchas dolencias graves" que incluían una cadera rota. ^[228]
• El 7 de septiembre de 2018, el rapero estadounidense Mac Miller murió por una sobredosis accidental de fentanilo, cocaína y alcohol. ^[229]
• El 16 de diciembre de 2018, el empresario tecnológico estadounidense Colin Kroll , fundador de la aplicación para compartir videos en las redes sociales Vine y de la aplicación de cuestionarios HQ Trivia , murió por una sobredosis de fentanilo, heroína y cocaína. ^[230]
• El 1 de julio de 2019, el jugador de béisbol estadounidense Tyler Skaggs murió por aspiración pulmonar mientras estaba bajo la influencia de fentanilo, oxicodona y alcohol. ^[231]
• El 1 de enero de 2020, la rapera, cantante y compositora estadounidense Lexii Alijai murió por toxicidad accidental resultante de la combinación de alcohol y fentanilo. ^[232]
• El 20 de agosto de 2020, el cantante, compositor y músico estadounidense Justin Townes Earle murió por una sobredosis accidental causada por cocaína mezclada con fentanilo. ^[233]
• El 24 de agosto de 2020, Riley Gale , líder de la banda de metal de Texas Power Trip , murió como resultado de los efectos tóxicos del fentanilo de una manera que fue declarada accidental. ^[234]
• El 2 de marzo de 2021, el músico estadounidense Mark Goffeney , también conocido como "Big Toe" (porque al nacer sin brazos tocaba la guitarra con los pies), murió por una sobredosis de fentanilo. ^{[235] [236]}
• El 22 de abril de 2021, el líder, rapero y músico de Digital Underground , Shock G, murió por una sobredosis accidental de fentanilo, metanfetamina y alcohol. ^[237]
• El 6 de septiembre de 2021, el actor Michael K. Williams , quien interpretó a Omar Little en la serie dramática de HBO The Wire , murió por una sobredosis de fentanilo, parafluorofentanilo , heroína y cocaína. ^{[238] [239]}
• El 28 de septiembre de 2022, el rapero Coolio (Artis Leon Ivey, Jr.) murió por una sobredosis accidental de fentanilo, heroína y metanfetamina. ^[240]
• El 31 de julio de 2023, Angus Cloud , mejor conocido por su interpretación de Fezco en la serie dramática de HBO Euphoria , murió por una sobredosis accidental de metanfetamina, cocaína, fentanilo y benzodiazepinas. ^[241]
• El 15 de septiembre de 2023, un bebé murió en una guardería del Bronx, en la ciudad de Nueva York, debido a una contaminación con fentanilo, que también se cree que causó enfermedades en otros niños. ^[242]
• El 22 de marzo de 2024, Mark D'Wit fue sentenciado a un mínimo de 37 años de prisión por asesinar a Stephen y Carol Baxter en Essex , Inglaterra, el 9 de abril de 2023, dándoles bebidas mezcladas con fentanilo. ^[243]

En agosto de 2018, Nebraska se convirtió en el primer estado estadounidense en usar fentanilo para ejecutar a un prisionero. ^{[244] [245] [246]} Carey Dean Moore , en ese momento uno de los presos condenados a muerte con más años de servicio en los Estados Unidos, ^[247] fue ejecutado en la Penitenciaría Estatal de Nebraska . Moore recibió una inyección letal , administrada como una serie intravenosa de cuatro medicamentos que incluían citrato de fentanilo, para inhibir la respiración y dejar al sujeto inconsciente. Los otros medicamentos incluían diazepam como tranquilizante, besilato de cisatracurio como relajante muscular y cloruro de potasio para detener el corazón. ^{[248] [249]} El uso de fentanilo en la ejecución causó preocupación entre los expertos en pena de muerte porque era parte de un cóctel de drogas no probado previamente . ^{[244] [246]} La ejecución también fue protestada por defensores de la pena de muerte en la prisión durante la ejecución y más tarde en el Capitolio del Estado de Nebraska . ^{[248] [249]}

Se sospecha que las fuerzas de seguridad Spetsnaz rusas utilizaron un análogo del fentanilo, o un derivado (que se sospecha que es carfentanilo y remifentanilo), ^[250] para incapacitar rápidamente a personas en la crisis de los rehenes en el teatro de operaciones de Moscú en 2002. El asedio terminó, pero muchos rehenes murieron a causa del gas después de que su salud se viera gravemente afectada durante los días de asedio. ^{[251] [252]} El Ministro de Salud ruso declaró más tarde que el gas estaba basado en fentanilo, ^[253] pero no se ha identificado claramente el agente químico exacto. ^[254]

En febrero  de 2004, un proveedor líder de fentanilo, Janssen Pharmaceutica Products, retiró del mercado un lote y, posteriormente, otros lotes de parches de fentanilo (nombre comercial: Duragesic) debido a roturas en el sello que podrían haber permitido que el medicamento se filtrara del parche.  En marzo de 2004 se inició una serie de retiradas de clase II  y, en febrero  de 2008, ALZA Corporation retiró del mercado sus parches Duragesic de 25  μg/h debido a la preocupación de que pequeños cortes en el depósito de gel pudieran provocar la exposición accidental de pacientes o proveedores de atención médica al gel de fentanilo. ^[255] En abril de 2023, Teva Pharmaceuticals USA retiró del mercado 13 lotes de sus comprimidos bucales de fentanilo CII debido a la falta de hojas de información de seguridad sobre cómo administrar correctamente su producto. La corporación emitió un informe de retirada del mercado para el consumidor ^[256] y destacó la importancia de la seguridad en el uso y la administración de terapias opioides. ^{[257] [258]}

El fentanilo se utiliza habitualmente para analgesia y como componente de la sedación equilibrada y la anestesia general en pacientes animales pequeños. Además, su eficacia es mayor que la de muchos otros agonistas opioides puros y opioides puros sintéticos en lo que respecta a los vómitos, la profundidad de la sedación y los efectos cardiovasculares cuando se administra como infusión continua y como parche transdérmico . ^{[259] [260] [261]} Al igual que con otros agonistas opioides puros, el fentanilo se ha asociado con disforia en perros. ^[262]

Además, la potencia del fentanilo transdérmico y su corta duración de acción lo hacen popular como analgésico intraoperatorio y posoperatorio en gatos y perros. ^[263] Esto se hace generalmente con parches de fentanilo fuera de etiqueta fabricados para humanos con dolor crónico. En 2012, una solución transdérmica  altamente concentrada (50 mg/ml) , de marca Recuvyra, se ha vuelto comercialmente disponible solo para perros. Está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos para proporcionar cuatro días de analgesia después de una sola aplicación antes de la cirugía. No está aprobado para dosis múltiples ni para otras especies. ^[264] El fármaco también está aprobado en Europa. ^[265]