Tapentadol
Analgésico opioide de la clase de los benzenoides
Tapentadol
Datos clínicos
Nombres comercialesNucynta, Palexia, Yantil, Tapenta, Tapal, Aspadol, otros
Otros nombresBN-200
CG-5503
R-331333
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa610006

Categoría de embarazo
  • AU : C

Responsabilidad por dependencia		Muy alto [1]
Vías de
administración		Por la boca
Clase de drogaOpioide
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S8 (Droga controlada)
  • BR : Clase A1 (Estupefacientes) [2]
  • CA : Anexo I
  • DE : Anlage III (se requiere formulario de prescripción especial)
  • Reino Unido : Clase A (Anexo 2 CD)
  • Estados Unidos : Anexo II
  • ONU : No programado
  • UE : Solo con receta médica [3]
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad32% (oral) [4]
Unión de proteínas20% [5]
MetabolismoHepático (principalmente a través de glucuronidación pero también por CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 ) [4]
Inicio de la acción~30 minutos
Vida media de eliminación4 horas
Duración de la acción4-6 horas [4]
ExcreciónOrina y heces (1%) [4]
Identificadores
  • 3-[(1 R ,2 R )-3-(Dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol
Número CAS
  • 175591-23-8 controlarY
  • Clorhidrato:  175591-09-0 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 9838022
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 7477
Banco de medicamentos
  • DB06204 ☒norte
Araña química
  • 8013742 controlarY
UNIVERSIDAD
  • H8A007M585
  • Cloruro de hidrógeno:  71204KII53 controlarY
BARRIL
  • D06007 ☒norte
Química biológica
  • ChEMBL1201776 ☒norte
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID30170003
Tarjeta informativa de la ECHA100.131.247
Datos químicos y físicos
FórmulaC14H23NO​​​​​
Masa molar221,344  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Punto de ebullición(se descompone)
  • Oc1cc(ccc1)[C@@H]([C@@H](C)CN(C)C)CC
  • InChI=1S/C14H23NO/c1-5-14(11(2)10-15(3)4)12-7-6-8-13(16)9-12/h6-9,11,14,16H, 5,10H2,1-4H3/t11-,14+/m0/s1 controlarY
  • Clave:KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

El tapentadol , que se comercializa bajo la marca Nucynta , entre otras, es un analgésico opioide de la clase de los bencenoides con un modo de acción dual como agonista del receptor opioide μ y como inhibidor de la recaptación de noradrenalina (NRI). [4] La analgesia se produce dentro de los 32 minutos posteriores a la administración oral y dura entre 4 y 6 horas. [6]

Es similar al tramadol en su mecanismo de acción dual; es decir, su capacidad para activar el receptor μ-opioide e inhibir la recaptación de noradrenalina. [6] A diferencia del tramadol, solo tiene efectos débiles en la recaptación de serotonina y es un opioide significativamente más potente sin metabolitos activos conocidos. [6] [7] El tapentadol no es un profármaco y, por lo tanto, no depende del metabolismo para producir sus efectos terapéuticos; esto lo convierte en una opción analgésica útil de potencia moderada para pacientes que no responden adecuadamente a los opioides de uso más común debido a la disposición genética (metabolizadores lentos de CYP3A4 y CYP2D6 ), además de proporcionar un rango de dosis-respuesta más consistente entre la población de pacientes.

La potencia del tapentadol se encuentra entre la del tramadol y la morfina [8], con una eficacia analgésica comparable a la de la oxicodona a pesar de una menor incidencia de efectos secundarios [4] . En general, se lo considera un opioide moderadamente fuerte. La Calculadora de pautas sobre opioides de los CDC estima una tasa de conversión de 50 mg de tapentadol equivalente a 10 mg de oxicodona oral en términos de activación del receptor opioide [9] .

El tapentadol fue aprobado por la FDA de los EE. UU. en noviembre de 2008, [10] por la TGA de Australia en diciembre de 2010 [11] y por la MHRA del Reino Unido en febrero de 2011. [12] En la India, la Organización Central de Control de Estándares de Medicamentos (CDSCO) aprobó las preparaciones de tapentadol de liberación inmediata (IR) (50, 75 y 100 mg) para el dolor agudo moderado a severo y las preparaciones de liberación prolongada (ER) (50, 100, 150 y 200 mg) para el dolor agudo severo en abril de 2011 y diciembre de 2013 respectivamente. [13]

Uso médico

El tapentadol se utiliza para el tratamiento del dolor moderado a intenso, tanto agudo (después de una lesión, cirugía, etc.) como crónico , y está específicamente indicado para controlar el dolor de la neuropatía diabética cuando se requiere medicación opioide las 24 horas del día. Las formulaciones de liberación prolongada de tapentadol no están indicadas para su uso en el tratamiento del dolor agudo. [4] [14] [15]

El tapentadol pertenece a la categoría C en el embarazo. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de tapentadol en mujeres embarazadas, y no se recomienda su uso en mujeres durante el parto o inmediatamente antes del mismo. [15]

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre tapentadol en niños. [15]

Contraindicaciones

El tapentadol está contraindicado en personas con epilepsia o que son propensas a sufrir convulsiones. Aumenta la presión intracraneal, por lo que no debe utilizarse en personas con traumatismos craneales, tumores cerebrales u otras afecciones que aumenten la presión intracraneal. Aumenta el riesgo de depresión respiratoria, por lo que no debe utilizarse en personas con asma. Al igual que con otros agonistas μ-opioides, el tapentadol puede causar espasmos del esfínter de Oddi , por lo que se desaconseja su uso en pacientes con enfermedades de las vías biliares , como pancreatitis aguda y crónica . Las personas que son metabolizadores rápidos o ultrarrápidos de las enzimas CYP2C9 , CYP2C19 y CYP2D6 pueden no responder adecuadamente a la terapia con tapentadol. Debido a la depuración reducida , el tapentadol debe administrarse con precaución a personas con enfermedad hepática moderada y no debe administrarse en absoluto a personas con enfermedad hepática grave. [15]

Efectos adversos

Los efectos secundarios más comúnmente informados de la terapia con tapentadol en ensayos clínicos fueron náuseas, vómitos, mareos, somnolencia, picazón, sequedad de boca, dolor de cabeza y fatiga. [4]

Según la Organización Mundial de la Salud, hay poca evidencia para juzgar el potencial de abuso del tapentadol. [16] Aunque los primeros ensayos preclínicos en animales sugirieron que el tapentadol tiene una menor propensión al abuso en comparación con otros analgésicos opioides [4], la DEA de los EE. UU. colocó al tapentadol en la Lista II , [17] la misma categoría que los opioides más fuertes más comúnmente utilizados de forma recreativa, como la morfina , la oxicodona y el fentanilo . [15] [18]

Se ha demostrado que el tapentadol reduce el umbral convulsivo en los pacientes. El tapentadol debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones y en pacientes que también estén tomando uno o más medicamentos que también han demostrado reducir el umbral convulsivo. Los pacientes con alto riesgo incluyen aquellos que toman otros medicamentos serogénicos y adrenérgicos, así como pacientes con traumatismo craneoencefálico, trastornos metabólicos y aquellos en abstinencia de alcohol y/o drogas. [19]

Se ha demostrado que el tapentadol puede producir hipotensión (presión arterial baja) y debe utilizarse con precaución en pacientes con presión arterial baja y en pacientes que estén tomando uno o más medicamentos que también se sabe que reducen la presión arterial . [19]

Interacciones

La combinación con ISRS , IRSN , SRA y agonistas del receptor de serotonina puede provocar un síndrome serotoninérgico potencialmente letal . [20] La combinación con IMAO también puede provocar una tormenta adrenérgica . El uso de tapentadol con alcohol u otros sedantes como benzodiazepinas , barbitúricos , no benzodiazepinas , fenotiazinas y otros opiáceos puede provocar un aumento del deterioro, sedación, depresión respiratoria y muerte. [4] El tapentadol se metaboliza parcialmente por las enzimas hepáticas CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, por lo que tiene interacciones innatas con fármacos que potencian o reprimen la actividad/expresión de una o más de estas enzimas, así como con sustratos de estas enzimas (debido a la competencia por la enzima); algunos mediadores/sustratos enzimáticos requieren ajustes de dosis de uno o ambos medicamentos. [4]

La combinación de tapentadol y alcohol puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de tapentadol y depresión respiratoria en un grado mayor que la suma de los dos fármacos cuando se administran por separado; se debe advertir a los pacientes contra el consumo de alcohol cuando toman tapentadol, ya que la combinación puede ser mortal. [19]

El tapentadol debe utilizarse con precaución en pacientes que estén tomando uno o más medicamentos anticolinérgicos , ya que esta combinación puede provocar retención de orina (lo que puede provocar daño renal grave y se considera una emergencia médica). [19]

Farmacología

El tapentadol es un agonista de alta afinidad del receptor μ-opioide y también es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (NRI). Los fármacos que se unen al MOR con alta afinidad tienen un potencial de abuso similar al de fármacos como la morfina, la oxicodona y la hidromorfona.

Los estudios de unión a los receptores muestran que el tapentadol tiene mayor afinidad por los receptores opioides MOR que por los kappa y delta .

En estudios de unión a receptores en MOR humano clonado marcado con naloxona titulada, el tapentadol mostró afinidad con una Ki de 60 nM. Mostró una fuerte actividad agonista comparable a la morfina en la estimulación de la activación de la proteína G mediada por el receptor opioide MOR utilizando la unión de [35S]GTPyS estimulada por agonistas en células que expresan el MOR humano clonado . [21]

Además de su actividad opioide, también inhibe la recaptación de noradrenalina con Ki de 480 nM y también tiene una actividad inhibitoria débil sobre la recaptación de serotonina de los sinaptosomas del cerebro de rata. [22]

[4] La analgesia se produce dentro de los 32 minutos posteriores a la administración oral y dura de 4 a 6 horas. [6] Es 18 veces menos potente que la morfina en términos de unión a los receptores opioides μ humanos en investigaciones in vitro en tejido humano . [23] In vivo , solo el 32% de una dosis oral de tapentadol sobrevivirá al metabolismo de primer paso y procederá al torrente sanguíneo para producir sus efectos en los sistemas nerviosos central y periférico del paciente. [4]

Es similar al tramadol en su mecanismo de acción dual, pero a diferencia del tramadol, tiene efectos mucho más débiles en la recaptación de serotonina y es un opioide significativamente más potente (alrededor de 2-3 veces más fuerte) sin metabolitos activos conocidos. [6] [7] [24]

Las preparaciones comerciales contienen solo el estereoisómero (R,R) , que es el isómero más débil en términos de actividad opioide. [16] La relación de conversión de base libre para sales incluye 0,86 para el clorhidrato. [25]

La concentración plasmática máxima ( Cmax ; cantidad de fármaco activo en el torrente sanguíneo) cuando se toma después de comer aumenta en un 8% y un 18% para las preparaciones de tapentadol IR y ER, respectivamente. Esta diferencia no es clínicamente significativa, por lo tanto, el tapentadol puede administrarse por vía oral con o sin alimentos según lo permitan las circunstancias, y el paciente generalmente no notará ningún cambio en la eficacia y/o duración de los efectos analgésicos si el fármaco no se administra de manera constante en ayunas o en estado de alimentación (los pacientes recibirán los mismos beneficios de su dosis independientemente de qué y cuándo hayan comido por última vez). La concentración plasmática de tapentadol difiere en un grado relevante según la dosis administrada, y la dosis más alta probada (250 mg) resultó en una Cmax más alta de lo que se esperaría a través de las expectativas de concentración plasmática proporcional a la dosis. [19] Se debe anticipar que las dosis aumentadas de tapentadol sean ligeramente más fuertes que las predichas por las funciones lineales de la relación dosis-respuesta anterior.

Historia

Tabletas de 75 mg de Nucynta (tapentadol)

El tapentadol fue inventado en la compañía farmacéutica alemana Grünenthal a fines de la década de 1980, liderado por Helmut Buschmann; [26] el equipo comenzó analizando la química y la actividad del tramadol , que había sido inventado en la misma compañía en 1962. [27] : 302  El tramadol tiene varios enantiómeros , y cada uno forma metabolitos después de procesarse en el hígado. Estas variantes del tramadol tienen actividades variables en el receptor opioide μ , el transportador de noradrenalina y el transportador de serotonina , y diferentes vidas medias, y los metabolitos tienen la mejor actividad. Usando el tramadol como punto de partida, el equipo apuntó a descubrir una sola molécula que minimizara la actividad de la serotonina, tuviera un fuerte agonismo del receptor opioide μ y una fuerte inhibición de la recaptación de noradrenalina, y no requiriera metabolismo para estar activo; el resultado fue el tapentadol. [27] : 301–302 

En 2003, Grünenthal se asoció con dos subsidiarias de Johnson & Johnson , Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development y Ortho-McNeil Pharmaceutical para desarrollar y comercializar tapentadol; Johnson & Johnson tenía derechos exclusivos para vender el fármaco en los EE. UU., Canadá y Japón, mientras que Grünenthal conservaba los derechos en otros lugares. [28] : 143  En 2008, tapentadol recibió la aprobación de la FDA; en 2009, fue clasificado por la DEA como un fármaco de la Lista II y entró en el mercado estadounidense. [28] : 143  Se informó que tapentadol era la "primera nueva entidad molecular de la clase de analgésicos orales de acción central" aprobada en los Estados Unidos en más de 25 años. [29]

En 2010, Grünenthal otorgó a Johnson & Johnson el derecho a comercializar tapentadol en aproximadamente 80 países adicionales. [30] Más tarde ese año, tapentadol fue aprobado en Europa. [31] En 2011, Nucynta ER , una formulación de liberación prolongada de tapentadol, se lanzó en los Estados Unidos para el tratamiento del dolor crónico moderado a severo y recibió la aprobación de la FDA el año siguiente para el tratamiento del dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica diabética. [32] [33]

Después de unas ventas anuales de 166 millones de dólares, en enero de 2015, Johnson & Johnson vendió sus derechos para comercializar tapentadol en los EE. UU. a Depomed por 1.000 millones de dólares. [34] El medicamento se fabricó en una planta ubicada en la isla de Puerto Rico que fue golpeada por el huracán María en 2017, lo que provocó una gran escasez en la disponibilidad del medicamento. [35] En enero de 2018, Depomed vendió la fabricación del medicamento y lo licenció a Collegium Pharmaceutical por 10 millones de dólares por adelantado con un pago de regalías anuales de un mínimo de 135 millones de dólares durante los próximos 4 años. [36] Esta combinación de eventos ha provocado una escasez adicional del medicamento, lo que ha obligado a los pacientes que dependen de él a buscar tratamientos alternativos.

Abuso y controles

Palexia IR 50 mg con advertencia de "medicamento controlado" en Australia

Se ha pedido que el tapentadol se comercialice únicamente en países donde existan controles adecuados , [37] pero, después de realizar una revisión crítica, en 2014 el Comité de Expertos de las Naciones Unidas en Farmacodependencia recomendó que el tapentadol no se sometiera a control internacional sino que permaneciera bajo vigilancia. [38]

CSS reconoce que el tapentadol se comercializa como una fórmula de liberación inmediata; en el pasado no existía el requisito de una guía de medicación para los opioides de liberación inmediata. Pero el tapentadol exhibe algunas propiedades distintivas que lo hacen altamente susceptible de abuso. Según ellos: [39]

1. El tapentadol es un nuevo opioide que muestra alta afinidad y selectividad por el MOR y además también inhibe la recaptación de noradrenalina .

2. En un estudio farmacológico de responsabilidad humana realizado por el patrocinador, se encontró que el tapentadol muestra un alto potencial de abuso similar a la hidromorfona , un fármaco con alto potencial de abuso.

3. Según un estudio de propensión al abuso en humanos, 50 mg de tapentadol producen efectos opioides comparables a los de 4 mg de hidromorfona .

Desde 2009, la droga está clasificada en los EE. UU. como narcótico de la Lista II con el código ACSCN 9780; en 2014 se le asignó una cuota de fabricación total de 17.500 kg.

En 2010, Australia convirtió el tapentadol en un fármaco controlado de clase S8. [40] Al año siguiente, el tapentadol fue clasificado como fármaco controlado de clase A en el Reino Unido, y también fue puesto bajo control nacional en Chipre, Estonia, Finlandia, Grecia, Letonia y España. [41] [42]

Más recientemente, Canadá convirtió al opioide en una droga controlada de la Lista I , colocándolo en la misma clase que otros opioides recetados como la morfina, el fentanilo, el tramadol y la heroína. [43]

En la India (excepto en el estado de Punjab), siguen disponibles sin receta varias marcas de Tapentadol. Informes recientes han sugerido un aumento del abuso y la dependencia del Tapentadol en la India, donde los usuarios han improvisado inyecciones con comprimidos de 50 y 100 mg. [13] Además, se puede encontrar una gran cantidad de listados de Tapentadol procedente de la India a nivel internacional en mercados ilícitos de la red oscura . Ha habido varios informes de contrabando de Tapentadol procedente de farmacias indias a los EE. UU., la UE y Bangladesh, donde se distribuye a través del mercado negro. [44]

Referencias

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