Metadona
Medicación opioide

Metadona
Fórmula esquelética
El enantiómero R más activo de la metadona (levometadona)
Modelo de bolas y palos basado en la estructura cristalina [1] [2]
Datos clínicos
Nombres comercialesDolofina, metadosis, metatab, [3] otros
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa682134
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : C

Responsabilidad por adicción		Alto [4]
Vías de
administración		Por vía oral, intravenosa, insuflación, sublingual, rectal.
Clase de drogaOpioide
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad15–20% subcutáneo [6]

100% intravenoso [6]

41–99% (por vía oral) [6]
Unión de proteínas85–90% [6]
MetabolismoHígado ( mediado por CYP3A4 , CYP2B6 y CYP2D6 ) [6] [8]
Inicio de la acciónRápido [7]
Vida media de eliminación15 a 55 horas [8]
Duración de la acciónDosis única: 4–8 h
Uso prolongado:
• Prevención de la abstinencia: 1–2 días [7]
• Alivio del dolor: 8–12 horas [7] [9]
ExcreciónOrina, heces [8]
Identificadores
  • ( RS )-6-(dimetilamino)-4,4-difenilheptan-3-ona
Número CAS
  • 76-99-3 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 4095
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 5458
Banco de medicamentos
  • DB00333 controlarY
Araña química
  • 3953 controlarY
UNIVERSIDAD
  • UC6VBE7V1Z
BARRIL
  • D08195 controlarY
EBICh
  • CHEBI:6807 ☒norte
Química biológica
  • ChEMBL651 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID7023273
Tarjeta informativa de la ECHA100.000.907
Datos químicos y físicos
FórmulaC21H27NO​​​​​
Masa molar309,453  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
QuiralidadMezcla racémica
  • CCC(C(C1=CC=CC=C1)(C2=CC=CC=C2)CC(N(C)C)C)=O
  • InChI=1S/C21H27NO/c1-5-20(23)21(16-17(2)22(3)4,18-12-8-6-9-13-18)19-14-10-7-11-15-19/h6-15,17H,5,16H2,1-4H3 controlarY
  • Clave:USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

La metadona , que se vende bajo las marcas Dolophine y Methadose , entre otras, es un opioide sintético que se utiliza médicamente para tratar el dolor crónico y el trastorno por consumo de opioides . [7] Recetado para uso diario, el medicamento alivia los antojos y los síntomas de abstinencia de opioides . [10] El manejo de la abstinencia con metadona se puede lograr en menos de un mes, [11] o puede hacerse gradualmente durante un período de tiempo más largo, o simplemente mantenerse durante el resto de la vida del paciente. [7] Si bien una sola dosis tiene un efecto rápido, el efecto máximo puede tardar hasta cinco días de uso. [7] [12] Después del uso a largo plazo, en personas con función hepática normal, los efectos duran de 8 a 36 horas. [7] [9] La metadona generalmente se toma por vía oral y rara vez por inyección en un músculo o una vena . [7]

Los efectos secundarios son similares a los de otros opioides. [7] Estos frecuentemente incluyen mareos , somnolencia , náuseas , vómitos y sudoración . [7] [13] Los riesgos graves incluyen el abuso de opioides y la depresión respiratoria . [7] También pueden ocurrir ritmos cardíacos anormales debido a un intervalo QT prolongado . [7] El número de muertes en los Estados Unidos relacionadas con la intoxicación por metadona disminuyó de 4.418 en 2011 [14] a 3.300 en 2015. [15] Los riesgos son mayores con dosis más altas. [16] La metadona se fabrica por síntesis química y actúa sobre los receptores opioides . [7]

La metadona fue desarrollada en Alemania a fines de la década de 1930 por Gustav Ehrhart y Max Bockmühl . [17] [18] Fue aprobada para su uso como analgésico en los Estados Unidos en 1947 y se ha utilizado en el tratamiento de la adicción desde la década de 1960. [7] [19] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [20]

Usos médicos

Adicción a los opioides

La metadona se utiliza para el tratamiento del trastorno por consumo de opioides . [21] Puede utilizarse como terapia de mantenimiento o en períodos más cortos para controlar los síntomas de abstinencia de opioides. Su uso para el tratamiento de la adicción suele estar estrictamente regulado. En los EE. UU., los programas de tratamiento ambulatorio deben estar certificados por la Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias (SAMHSA) federal y registrados por la Administración para el Control de Drogas (DEA) para poder recetar metadona para la adicción a los opioides.

Una revisión Cochrane de 2009 concluyó que la metadona era eficaz para retener a las personas en el tratamiento y para reducir o suspender el consumo de heroína, medido mediante autoinforme y análisis de orina y cabello, y no afectaba la actividad delictiva ni el riesgo de muerte. [22]

El tratamiento de las personas dependientes de opioides con metadona sigue una de dos vías: mantenimiento o manejo de la abstinencia. [23] La terapia de mantenimiento con metadona (TMM) generalmente se realiza en entornos ambulatorios. Por lo general, se prescribe como un medicamento de dosis única diaria para quienes desean abstenerse del consumo ilícito de opioides. Los modelos de tratamiento para la TMM difieren. No es raro que a los receptores del tratamiento se les administre metadona en una clínica especializada, donde se los observa durante unos 15 a 20 minutos después de la dosis, para reducir el riesgo de desvío de la medicación. [24]

La duración de los programas de tratamiento con metadona varía de unos pocos meses a años. Dado que la dependencia de opioides es típicamente un trastorno crónico con recaídas y remisiones, el TMM puede durar toda la vida. El tiempo que una persona permanece en tratamiento depende de varios factores. Si bien las dosis iniciales pueden ajustarse en función de la cantidad de opioides que se informa que se usan, la mayoría de las pautas clínicas sugieren que las dosis comiencen bajas (por ejemplo, en dosis que no excedan los 40 mg diarios) y se incrementen gradualmente. [10] [25] Se ha encontrado que dosis de 40 mg por día fueron suficientes para ayudar a controlar los síntomas de abstinencia, pero no lo suficiente para frenar las ansias por la droga. Las dosis de 80 a 100 mg por día han demostrado tasas más altas de éxito en los pacientes y un menor uso ilícito de heroína durante la terapia de mantenimiento. [26] Sin embargo, las dosis más altas ponen al paciente en mayor riesgo de sobredosis que una dosis moderadamente baja (por ejemplo, 20 mg/día). [12]

Se ha demostrado que el mantenimiento con metadona reduce la transmisión de virus transmitidos por la sangre asociados con la inyección de opioides, como la hepatitis B y C, y/o el VIH. [10] Los principales objetivos del mantenimiento con metadona son aliviar los antojos de opioides, suprimir el síndrome de abstinencia y bloquear los efectos eufóricos asociados con los opioides.

La administración crónica de metadona acabará provocando una neuroadaptación, caracterizada por tolerancia y dependencia . Sin embargo, cuando se utiliza correctamente en el tratamiento, se ha comprobado que la terapia de mantenimiento es segura desde el punto de vista médico, no produce sedación y puede proporcionar una recuperación lenta de la adicción a los opiáceos. [10] La metadona se ha utilizado ampliamente en mujeres embarazadas adictas a los opiáceos. [10]

Dolor

La metadona se utiliza como analgésico en el dolor crónico, a menudo en rotación con otros opioides . [27] [28] Debido a su actividad en el receptor NMDA , puede ser más eficaz contra el dolor neuropático ; por la misma razón, la tolerancia a los efectos analgésicos puede ser menor que la de otros opioides. [29] [30]

Efectos adversos

Tabla del estudio ISCD de 2010 que clasifica diversas drogas (legales e ilegales) según las declaraciones de expertos en daños causados ​​por drogas. Se determinó que la metadona era la duodécima droga más peligrosa en general. [31]
Expertos en adicciones en psiquiatría, química, farmacología, ciencia forense, epidemiología, policía y servicios jurídicos realizaron un análisis profundo de 20 drogas recreativas populares. La metadona callejera ocupó el cuarto lugar en cuanto a dependencia, el quinto en cuanto a daños físicos y el quinto en cuanto a daños sociales. [32]

Los efectos adversos de la metadona incluyen: [33]

Síntomas de abstinencia

Se informa que los síntomas de abstinencia de metadona son significativamente más prolongados que los de abstinencia de opioides con vidas medias más cortas.

Cuando se utiliza para la terapia de mantenimiento con opioides, la metadona generalmente se administra como un líquido oral. Se ha implicado a la metadona en la contribución a la caries dental significativa . La metadona causa sequedad de boca , lo que reduce el papel protector de la saliva en la prevención de la caries. Otros posibles mecanismos de caries dentales relacionados con la metadona incluyen el ansia de carbohidratos relacionados con los opioides, el cuidado dental deficiente y la disminución general de la higiene personal. Estos factores, combinados con la sedación, se han relacionado con la causa de un daño dental extenso. [39] [40]

Síntomas físicos

Síntomas cognitivos

Advertencia de recuadro negro

La metadona tiene la siguiente advertencia de recuadro negro de la FDA de EE. UU .: [43]

  • Riesgo de adicción y abuso
  • Depresión respiratoria potencialmente mortal
  • Sobredosis letal en caso de ingestión accidental
  • Prolongación del intervalo QT [44]
  • Síndrome de abstinencia de opioides neonatal en hijos de mujeres embarazadas
  • Interacciones farmacológicas del CYP450
  • Riesgos cuando se usa con alcohol , benzodiazepinas y otros depresores del SNC.
  • La ley federal exige un programa de tratamiento de opioides certificado (42 CFR 8.12) cuando se dispensa metadona para el tratamiento de la adicción a los opioides.

Sobredosis

La mayoría de las personas que sufren una sobredosis de metadona presentan algunos de los siguientes síntomas:

  • Miosis (pupilas contraídas) [45]
  • Vómitos [46]
  • Espasmos del estómago y de los intestinos [47]
  • Hipoventilación (respiración demasiado lenta o superficial) [45]
  • Somnolencia , [45] somnolencia, desorientación, sedación, falta de respuesta.
  • Piel fría, húmeda y pálida [45]
  • Uñas y labios azules [47]
  • Músculos flácidos, [45] dificultad para mantenerse despierto, náuseas
  • Inconsciencia [45] y coma [45]

La depresión respiratoria de una sobredosis se puede tratar con naloxona . [42] La naloxona se prefiere al nuevo antagonista de acción más prolongada naltrexona . A pesar de la duración mucho más larga de la acción de la metadona en comparación con la heroína y otros agonistas de acción más corta y la necesidad de dosis repetidas del antagonista naloxona, todavía se usa para la terapia de sobredosis. Como la naltrexona tiene una vida media más larga, es más difícil titularla. Si se administra una dosis demasiado grande del antagonista opioide a una persona dependiente, provocará síntomas de abstinencia (posiblemente graves). Cuando se usa naloxona, esta se eliminará rápidamente y la abstinencia será de corta duración. Las dosis de naltrexona tardan más en eliminarse del organismo de la persona. Un problema común en el tratamiento de las sobredosis de metadona es que, dada la acción corta de la naloxona (en comparación con la metadona de acción extremadamente más prolongada), una dosis de naloxona administrada a una persona con una sobredosis de metadona inicialmente funcionará para sacar a la persona de la sobredosis, pero una vez que el efecto de la naloxona desaparece, si no se administra más naloxona, la persona puede volver a sufrir una sobredosis (según el tiempo y la dosis de metadona ingerida).

Tolerancia y dependencia

Al igual que con otros medicamentos opioides, la tolerancia y la dependencia suelen desarrollarse con dosis repetidas. Hay cierta evidencia clínica de que la tolerancia a la analgesia es menor con metadona en comparación con otros opioides; esto puede deberse a su actividad en el receptor NMDA . La tolerancia a los diferentes efectos fisiológicos de la metadona varía; la tolerancia a las propiedades analgésicas puede o no desarrollarse rápidamente, pero la tolerancia a la euforia generalmente se desarrolla rápidamente, mientras que la tolerancia al estreñimiento, la sedación y la depresión respiratoria se desarrolla lentamente (si es que se desarrolla). [48]

Conduciendo

El tratamiento con metadona puede perjudicar la capacidad de conducir. [49] En un estudio de la Universidad de Queensland, los drogadictos estaban significativamente más implicados en accidentes graves que los no drogadictos. En el estudio de un grupo de 220 drogadictos, la mayoría de ellos policonsumidores, 17 estuvieron implicados en accidentes que acabaron con la vida de personas, en comparación con un grupo de control de otras personas seleccionadas al azar que no estaban implicadas en accidentes mortales. [50] Sin embargo, se han realizado múltiples estudios que verifican la capacidad de los pacientes de mantenimiento con metadona para conducir. [51] En el Reino Unido, las personas a las que se les prescribe metadona oral pueden seguir conduciendo después de haber completado satisfactoriamente un examen médico independiente que incluirá un análisis de orina para detectar drogas. La licencia se emitirá por 12 meses a la vez e incluso entonces, solo después de una evaluación favorable de su propio médico. [52] Las personas a las que se les prescribe metadona para administración intravenosa o intramuscular no pueden conducir en el Reino Unido, principalmente debido a los mayores efectos sedantes que esta vía de uso puede causar.

Mortalidad

En Estados Unidos, las muertes relacionadas con la metadona se cuadruplicaron en el período de cinco años entre 1999 y 2004. Según el Centro Nacional de Estadísticas de Salud de Estados Unidos [53] , así como una serie de 2006 en el Charleston Gazette (Virginia Occidental), [54] los médicos forenses enumeraron la metadona como contribuyente a 3.849 muertes en 2004. Esa cifra aumentó respecto de las 790 de 1999. Aproximadamente el 82 por ciento de esas muertes se clasificaron como accidentales, y la mayoría de las muertes implicaron combinaciones de metadona con otras drogas (especialmente benzodiazepinas ).

Aunque las muertes por metadona están aumentando [ se necesita una actualización ] , las muertes asociadas con la metadona no están siendo causadas principalmente por la metadona destinada a los programas de tratamiento con metadona, según un panel de expertos convocado por la Administración de Servicios de Abuso de Sustancias y Salud Mental , que publicó un informe titulado "Mortalidad asociada a la metadona, informe de una evaluación nacional". El informe de consenso concluye que "aunque los datos siguen siendo incompletos, los participantes de la reunión de evaluación nacional coincidieron en que las tabletas o disquetes de metadona distribuidos a través de canales distintos a los programas de tratamiento con opioides muy probablemente sean los factores centrales en la mortalidad asociada a la metadona". [55]

En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos emitió una advertencia sobre la metadona titulada “El uso de metadona para el control del dolor puede resultar en muerte”. La FDA también revisó el prospecto del medicamento. El cambio eliminó la información anterior sobre la dosis habitual para adultos. El Charleston Gazette informó: “El antiguo lenguaje sobre la 'dosis habitual para adultos' era potencialmente mortal, según los especialistas en dolor”. [56]

Farmacología

Afinidades de unión a los receptores de los isómeros de metadona [57] [58]
CompuestoAfinidades ( K iConstante inhibidora de información sobre herramientas, en nM )Proporciones
MÁSInformación sobre herramientas sobre el receptor μ-opioideINSECTOInformación sobre herramientas sobre el receptor δ-opioideCORInformación sobre herramientas sobre el receptor opioide κSertificacionDescripción emergente Transportador de serotoninaNETODescripción de herramienta Transportador de noradrenalinaNMDARInformación sobre herramientas Receptor de N-metil-D-aspartatoM:D:KSERT:NET
Metadona racémica1.74354051.4002592.500–8.3001:256:2381:5
Dextrometadón19.79601.37099212.7002.600–7.4001:49:701:13
Levometadona0,9453711.86014.17022.800–3.4001:393:19681:50

La metadona actúa uniéndose al receptor μ-opioide , pero también tiene cierta afinidad por el receptor NMDA , un receptor ionotrópico de glutamato . La metadona es metabolizada por CYP3A4 , CYP2B6 , CYP2D6 , y es un sustrato , o en este caso diana, para la proteína de eflujo de la P-glicoproteína , una proteína que ayuda a bombear sustancias extrañas fuera de las células, en los intestinos y el cerebro . La biodisponibilidad y la semivida de eliminación de la metadona están sujetas a una variabilidad interindividual sustancial . Su principal vía de administración es la oral . Los efectos adversos incluyen sedación, hipoventilación , estreñimiento y miosis , además de tolerancia, dependencia y dificultades de abstinencia. El período de abstinencia puede ser mucho más prolongado que con otros opioides, y puede durar desde dos semanas hasta varios meses.

La semivida metabólica de la metadona difiere de su duración de acción. La semivida metabólica es de 8 a 59 horas (aproximadamente 24 horas para las personas tolerantes a los opioides y 55 horas para las personas que no los han consumido), a diferencia de la semivida de 1 a 5 horas de la morfina. [12] La duración de la semivida de la metadona permite que los efectos depresores respiratorios se manifiesten durante un período prolongado en las personas que no han consumido opioides. [12]

Se sabe que la metadona en concentraciones terapéuticas prolonga el intervalo QTc , lo que indica que el músculo cardíaco se repolariza más lentamente. Esta prolongación del QTc tiende a aumentar el riesgo de torsades de pointes (TdP), una alteración del ritmo cardíaco que puede provocar síncope o muerte súbita. En un gran estudio observacional en Suecia, la metadona se asoció con una incidencia particularmente alta de TdP, especialmente en pacientes más jóvenes. La incidencia de TdP fue de 41,9 casos por cada 100 000 usuarios de metadona en el grupo de edad de 18 a 64 años. [59] En este estudio de TdP, la metadona fue el fármaco de mayor riesgo en el grupo de 18 a 64 años, con la única excepción del fármaco antiarrítmico amiodarona , que se asoció con 66,5 casos de TdP por cada 100 000 usuarios de amiodarona. [59] La alta incidencia de TdP en pacientes tratados con amiodarona puede indicar correlación y no causalidad, porque la amiodarona a menudo se prescribe a pacientes con afecciones cardíacas preexistentes que aumentan de forma independiente el riesgo de TdP. La metadona probablemente causa arritmias cardíacas (como TdP) a través de dos mecanismos. [60] Al igual que muchos otros fármacos cardiotóxicos , la metadona bloquea el canal hERG K+ . Los dos enantiómeros de la metadona inhiben los canales hERG con diferente potencia. La dextrometadona , que es menos potente como opioide, es más potente para bloquear el canal hERG con una CI50 de ~12 μM. La levometadona tiene una afinidad menor, con una CI50 de ~29 μM en el canal hERG. [60] También se sabe que la metadona bloquea el canal de Na+ dependiente de voltaje Na v 1.5 (SCN5A) con una CI50 de ~10 μM, que es similar al anestésico local bupivacaína . Ambos enantiómeros de la metadona bloquean el canal Na v 1.5 con afinidades similares. [60] La bupivacaína es especialmente cardiotóxica entre los anestésicos locales, y se cree que actúa a través de este mismo canal de sodio. Las concentraciones plasmáticas de metadona en adictos en recuperación pueden alcanzar 4 μM durante la terapia, por lo que las acciones de la metadona tanto en el canal de potasio hERG como en el canal de sodio Na v 1.5 son posiblemente clínicamente relevantes en la producción de efectos secundarios cardíacos. [60] Esto también sugiere que la levometadona no está completamente libre de toxicidad cardíaca.

Mecanismo de acción

La levometadona (el enantiómero R -(–)-metadona) es un agonista del receptor opioide μ con mayor actividad intrínseca que la morfina, pero menor afinidad. [61] La dextrometadona (el enantiómero S -(+)-metadona) tiene una afinidad mucho menor por el receptor opioide μ que la levometadona. Ambos enantiómeros se unen al receptor glutamatérgico NMDA ( N -metil- D -aspartato), actuando como antagonistas no competitivos. Se ha demostrado que la metadona reduce el dolor neuropático en modelos de rata, principalmente a través del antagonismo del receptor NMDA. [ cita requerida ] Los antagonistas de NMDA como el dextrometorfano , la ketamina , la tiletamina y la ibogaína se están estudiando por su papel en la disminución del desarrollo de tolerancia a los opioides y como posible eliminación de la adicción/tolerancia/abstinencia, [ cita requerida ] posiblemente al interrumpir los circuitos de la memoria. Actuar como antagonista de NMDA puede ser un mecanismo por el cual la metadona disminuye el ansia de opioides y la tolerancia, y se ha propuesto como un posible mecanismo para su distinguida eficacia con respecto al tratamiento del dolor neuropático. [ cita requerida ] La metadona también actuó como un potente antagonista no competitivo del receptor nicotínico de acetilcolina neuronal α 3 β 4 en receptores de rata, expresados ​​en líneas celulares de riñón embrionario humano. [ 62 ]

Metabolismo

La metadona tiene un metabolismo lento y una liposolubilidad muy alta , lo que la hace más duradera que los fármacos basados ​​en la morfina. La metadona tiene una vida media de eliminación típica de 15 a 60 horas con una media de alrededor de 22. Sin embargo, las tasas de metabolismo varían mucho entre individuos, hasta un factor de 100, [63] [64] que van desde tan solo 4 horas hasta 130 horas, [65] o incluso 190 horas. [66] Esta variabilidad aparentemente se debe a la variabilidad genética en la producción de las enzimas citocromo asociadas CYP3A4 , CYP2B6 y CYP2D6 . Muchas sustancias también pueden inducir, inhibir o competir con estas enzimas afectando aún más (a veces peligrosamente) la vida media de la metadona. Una vida media más larga con frecuencia permite la administración solo una vez al día en programas de manejo y mantenimiento de la abstinencia de opioides . Por otra parte, las personas que metabolizan la metadona rápidamente pueden necesitar una dosificación dos veces al día para obtener un alivio suficiente de los síntomas, evitando al mismo tiempo picos y valles excesivos en sus concentraciones sanguíneas y los efectos asociados. [65] Esto también puede permitir dosis totales más bajas en algunas de estas personas. La actividad analgésica es más corta que la vida media farmacológica; la dosificación para el control del dolor generalmente requiere múltiples dosis por día, normalmente dividiendo la dosis diaria para la administración en intervalos de 8 horas. [67]

La principal vía metabólica implica la N -desmetilación por CYP3A4 en el hígado y el intestino para dar 2-etilideno-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina (EDDP). [6] [68] Este producto inactivo, así como la 2-etil-5-metil-3,3-difenil-1-pirrolina (EMDP) inactiva, producida por una segunda N- desmetilación, son detectables en la orina de quienes toman metadona.

  • Metadona y sus dos metabolitos principales
  • Metadona
    Metadona
  • PDDE
    PDDE
  • Ministerio de Educación y Cultura
    Ministerio de Educación y Cultura

Vía de administración

La vía de administración más común en una clínica de metadona es en una solución oral racémica , aunque en Alemania, tradicionalmente solo se ha utilizado el enantiómero R (el isómero óptico L ), ya que es responsable de la mayoría de los efectos opioides deseados. [65] La forma de isómero único se está volviendo menos común debido a los mayores costos de producción.

La metadona está disponible en píldoras tradicionales, tabletas sublinguales y dos formulaciones diferentes diseñadas para que la persona las beba. Las formas bebibles incluyen líquido listo para dispensar (vendido en los Estados Unidos como Methadose) y tabletas Diskets (conocidas en la calle como "wafers" o "biscuits") que se dispersan en agua para administración oral, utilizadas de manera similar a Alka-Seltzer . La forma líquida es la más común, ya que permite cambios de dosis más pequeños. La metadona es casi tan efectiva cuando se administra por vía oral como por inyección. La medicación oral suele ser preferible porque ofrece seguridad, simplicidad y representa un paso más allá del abuso de drogas basado en inyecciones en quienes se recuperan de la adicción. Las regulaciones federales de EE. UU. requieren la forma oral en los programas de tratamiento de adicciones. [69] La inyección de pastillas de metadona puede causar colapso de venas, hematomas, hinchazón y posiblemente otros efectos nocivos. Las pastillas de metadona a menudo contienen talco que, cuando se inyecta, produce un enjambre de pequeñas partículas sólidas en la sangre, causando numerosos coágulos sanguíneos menores. [70] [71] Estas partículas no se pueden filtrar antes de la inyección y se acumularán en el cuerpo con el tiempo, especialmente en los pulmones y los ojos, produciendo diversas complicaciones como la hipertensión pulmonar , una enfermedad irreversible y progresiva. [72] [73] [74] La formulación vendida bajo la marca Methadose (suspensión líquida saborizada para dosificación oral, comúnmente utilizada para fines de mantenimiento ) tampoco debe inyectarse. [75]

Los prospectos que se incluyen en los envases de comprimidos de metadona del Reino Unido indican que los comprimidos son sólo para uso oral y que su uso por cualquier otra vía puede causar daños graves. Además de esta advertencia, ahora se han incluido aditivos en la formulación de los comprimidos para dificultar su uso por vía intravenosa. [76]

La metadona también está disponible en ampollas con concentraciones de 50 mg/ml y 10 mg/ml para uso intravenoso, intramuscular y subcutáneo en el Reino Unido. [77] La ​​prescripción de la formulación inyectable era más común en los años 90 y los médicos informaban que hasta el 9-10 % de todas las prescripciones de metadona eran de ampollas. Esta práctica es mucho menos común en la actualidad [78]

Química

Detección en fluidos biológicos

La metadona y su principal metabolito, la 2-etilideno-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina (EDDP), se miden a menudo en la orina como parte de un programa de pruebas de abuso de drogas, en el plasma o suero para confirmar un diagnóstico de intoxicación en víctimas hospitalizadas, o en sangre entera para ayudar en una investigación forense de una infracción de tránsito u otra infracción penal o un caso de muerte súbita. El historial de uso de metadona se tiene en cuenta al interpretar los resultados, ya que un usuario crónico puede desarrollar tolerancia a dosis que incapacitarían a una persona que no haya consumido opioides. Los usuarios crónicos a menudo tienen valores basales altos de metadona y EDDP. [79]

Conformación

La forma protonada de la metadona adopta una conformación extendida, mientras que la base libre es más compacta. En particular, se encontró que existe una interacción entre la amina terciaria y el carbono carbonílico de la función cetona (R 3 N ••• >C=O) que limita la libertad de conformación de la molécula, aunque la distancia (291 pm por rayos X) es demasiado larga para representar un enlace químico verdadero. Sin embargo, sí representa la trayectoria inicial de ataque de una amina sobre un grupo carbonilo y fue una pieza importante de evidencia experimental para la propuesta del ángulo de Bürgi-Dunitz para las reacciones de adición de carbonilo. [80]

Historia

40 mg de metadona

La metadona fue desarrollada en 1937 en Alemania por científicos que trabajaban para IG Farbenindustrie AG en Farbwerke Hoechst que buscaban un opioide sintético que pudiera crearse con precursores fácilmente disponibles, para resolver el problema de escasez de opio y morfina en Alemania . [81] [82] El 11 de septiembre de 1941, Bockmühl y Ehrhart presentaron una solicitud de patente para una sustancia sintética que llamaron Hoechst 10820 o Polamidon (un nombre que todavía se usa regularmente en Alemania) [83] y cuya estructura tenía poca relación con la morfina u otros "opiáceos verdaderos" como la diamorfina (heroína), la desomorfina (Permonid), la nicomorfina (Vilan), la codeína , la dihidrocodeína , la oximorfona (Opana), la hidromorfona (Dilaudid), la oxicodona (OxyContin), la hidrocodona (Dicodid) y otros derivados y análogos de alcaloides del opio estrechamente relacionados. [84] Fue lanzado al mercado en 1943 y fue ampliamente utilizado por el ejército alemán durante la Segunda Guerra Mundial como sustituto de la morfina. [81]

En la década de 1930, la petidina (meperidina) comenzó a producirse en Alemania; sin embargo, la producción de metadona, que entonces se estaba desarrollando bajo la denominación Hoechst 10820, no se llevó a cabo debido a los efectos secundarios descubiertos en las primeras investigaciones. [85] Después de la guerra, todas las patentes, nombres comerciales y registros de investigación alemanes fueron requisados ​​y expropiados por los aliados. Los registros sobre el trabajo de investigación del IG Farbenkonzern en Farbwerke Hoechst fueron confiscados por la Inteligencia del Departamento de Comercio de los EE. UU., investigados por un Comité Técnico Industrial del Departamento de Estado de los EE. UU. y luego llevados a los EE. UU. [81] El informe publicado por el comité señaló que, si bien la metadona en sí misma era potencialmente adictiva, producía "considerablemente" menos euforia , sedación y depresión respiratoria que la morfina en dosis equianalgésicas y, por lo tanto, era interesante como droga comercial. El mismo informe también comparó la metadona con la petidina. Los investigadores alemanes informaron que la metadona era capaz de producir una fuerte dependencia física similar a la morfina, que se caracteriza por síntomas de abstinencia de opioides que son menores en severidad e intensidad en comparación con la morfina, pero la metadona se asoció con un síndrome de abstinencia considerablemente prolongado o prolongado en comparación con la morfina. [48] [81] La morfina produjo mayores tasas de autoadministración y comportamiento de refuerzo tanto en sujetos humanos como animales en comparación con la metadona y la petidina. En comparación con dosis equianalgésicas de petidina (Demerol), se demostró que la metadona produce menos euforia, pero mayores tasas de estreñimiento y niveles aproximadamente iguales de depresión respiratoria y sedación. [81]

A principios de la década de 1950, también se investigó el uso de metadona (en la mayoría de los casos, una mezcla de sales de HCl racémico) como antitusivo. [86]

La isometadona , el noracimetadol , el LAAM y la normetadona se desarrollaron por primera vez en Alemania, el Reino Unido, Bélgica, Austria, Canadá y los Estados Unidos en los treinta años posteriores al descubrimiento de la petidina en 1937, el primer opioide sintético utilizado en medicina. Estos opioides sintéticos tienen una mayor duración y profundidad de saciedad de cualquier antojo de opiáceos y generan efectos analgésicos muy fuertes debido a su larga vida media metabólica y a su fuerte afinidad por los receptores mu-opioides. Por lo tanto, imparten gran parte de los efectos saciantes y antiadictivos de la metadona al suprimir el antojo de la droga. [87]

En 1947, el Consejo de Farmacia y Química de la Asociación Médica Estadounidense le dio al medicamento el nombre genérico de "metadona". Como los derechos de patente de IG Farbenkonzern y Farbwerke Hoechst ya no estaban protegidos, cada empresa farmacéutica interesada en la fórmula podía comprar los derechos para la producción comercial de metadona por tan sólo un dólar (MOLL 1990).

La metadona fue introducida en los Estados Unidos en 1947 por Eli Lilly and Company como analgésico bajo el nombre comercial Dolophine. [81] Más tarde surgió un mito urbano de que el líder nazi Adolf Hitler ordenó la fabricación de metadona o que la marca 'Dolophine' recibió su nombre en su honor, probablemente basándose en la similitud de "doloph" con "Adolph". (El término peyorativo "adolphine" aparecería a principios de la década de 1970. [88] [89] ) Sin embargo, el nombre "Dolophine" era una contracción de "Dolo" de la palabra latina dolor (dolor), y finis , la palabra latina para "fin". Por lo tanto, Dolophine significa literalmente "fin del dolor". [90]

La metadona se estudió como tratamiento para la adicción a los opioides en el Centro de Investigación de Adicciones de la Narcotics Farm en Lexington, Kentucky en la década de 1950, y por los médicos de la Universidad Rockefeller Robert Dole y Marie Nyswander en la década de 1960 en la ciudad de Nueva York. [91] En 1976, se habían abierto clínicas de metadona en ciudades como Chicago, Nueva York y New Haven, con unos 38.000 pacientes tratados solo en la ciudad de Nueva York. [91] [92]

Sociedad y cultura

Nombres de marca

Las marcas incluyen Dolophine, Symoron, Amidone, Methadose, Physeptone, Metadon, Metadol, Metadol-D, Heptanon y Heptadon, entre otras.

Ciencias económicas

En los EE. UU., las tabletas genéricas de metadona son económicas, con precios minoristas que varían entre $0,25 y $2,50 por dosis diaria definida . [93]

Las clínicas de mantenimiento con metadona en los EE. UU. pueden estar cubiertas por seguros privados, Medicaid o Medicare . [94] Medicare cubre la metadona bajo el beneficio de medicamentos recetados, Medicare Parte D, cuando se prescribe para el dolor, pero no cuando se usa para el tratamiento de la dependencia de opioides porque no se puede dispensar en una farmacia minorista para este propósito. [95] En California, el tratamiento de mantenimiento con metadona está cubierto por el beneficio médico. La elegibilidad de los pacientes para el tratamiento de mantenimiento con metadona depende, en la mayoría de los casos, de que estén inscritos en un asesoramiento sobre abuso de sustancias. Las personas que reciben mantenimiento con metadona en los EE. UU. tienen que pagar en efectivo o, si están cubiertas por un seguro, deben completar una cantidad predeterminada de horas por mes en grupos terapéuticos o asesoramiento. [96] El Programa de Rehabilitación de Dependencia de Alcohol y Drogas del Departamento de Asuntos de Veteranos (VA) de los Estados Unidos ofrece servicios de metadona a los veteranos elegibles inscritos en el sistema de atención médica del VA. [97]

Los análisis de costos del tratamiento de mantenimiento con metadona (TMM) a menudo comparan el costo de las visitas a la clínica con los costos sociales generales del uso ilícito de opioides. [98] [99] Un análisis de costos preliminar realizado en 2016 por el Departamento de Defensa de los EE. UU. determinó que el tratamiento con metadona, que incluye servicios psicosociales y de apoyo, puede costar un promedio de $126,00 por semana o $6,552,00 por año. [100] El costo promedio de un año completo de tratamiento de mantenimiento con metadona es de aproximadamente $4,700 por paciente, mientras que un año completo de prisión cuesta aproximadamente $24,000 por persona. [101]

Regulación

Estados Unidos y Canadá

La metadona es una sustancia controlada de la Lista I en Canadá y de la Lista II en los Estados Unidos, con un ACSCN de 9250 y una cuota anual agregada de fabricación de 31.875 kilos para la venta en 2014. El intermedio de metadona también está controlado, bajo el ACSCN 9226 también bajo la Lista II, con una cuota de 38.875 kilos. En la mayoría de los países del mundo, la metadona está restringida de manera similar. Las sales de metadona en uso son el bromhidrato (coeficiente de conversión de base libre 0,793), el clorhidrato (0,894) y el HCl monohidrato (0,850). [102] La metadona también está regulada internacionalmente como una sustancia controlada de la Lista I bajo la Convención Única de las Naciones Unidas sobre Estupefacientes de 1961. [103] [104]

Clínicas de metadona

En los Estados Unidos, la prescripción de metadona requiere una supervisión intensiva y debe obtenerse en persona en un Programa de Tratamiento de Opiáceos (conocido coloquialmente como "clínica de metadona") cuando se prescribe para el trastorno por consumo de opioides (OUD). [26] Según las leyes federales, la metadona no puede ser recetada por un médico y obtenida en una farmacia para tratar la adicción. Debido a su larga vida media, la metadona se prescribe casi invariablemente para tomarse en una sola dosis diaria. En casi todas las clínicas de metadona en los EE. UU., los pacientes deben visitar una clínica para recibir y tomar su dosis bajo la supervisión de una enfermera. Tanto los pacientes que son nuevos en el tratamiento con metadona como los pacientes de alto riesgo (como los que consumen drogas y alcohol, incluido el cannabis en algunos estados) deben visitar la clínica diariamente. [105] [106]

Otros países

En Rusia , el tratamiento con metadona es ilegal. En 2008, el inspector sanitario jefe de Rusia, Gennadiy Onishchenko , afirmó que los funcionarios de salud rusos no están convencidos de la eficacia de la metadona para tratar a los adictos a la heroína y/o a los opioides. En lugar de una terapia de reemplazo y una reducción gradual del abuso de drogas ilícitas, los médicos rusos alientan el cese inmediato y la abstinencia. A los adictos generalmente se les administran sedantes y analgésicos no opioides para hacer frente a los síntomas de abstinencia. [107] El asistente del futbolista brasileño Robson Oliveira fue arrestado en 2019 al llegar a Rusia con tabletas de metadona vendidas legalmente en otros países por lo que se consideró tráfico de drogas según la ley rusa. [108]

En 2015, China contaba con el mayor programa de tratamiento de mantenimiento con metadona, con más de 250.000 personas en más de 650 clínicas en 27 provincias. [109]

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