Receptor 5-HT2C
Proteína receptora de serotonina distribuida principalmente en el plexo coroideo
HTR2C
Identificadores
AliasHTR2C , 5-HT2C, 5-5HTR1C, 5-HT1C, receptor 5-HT2C, receptor 2C de 5-hidroxitriptamina
Identificaciones externasOMIM : 312861; MGI : 96281; HomoGene : 20242; Tarjetas genéticas : HTR2C; OMA :HTR2C - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

3358

15560

Conjunto

n / A

ENSMUSG00000041380

Protección unificada

P28335

P34968

RefSeq (ARNm)

NM_001256761
NM_000868
NM_001256760

Número de modelo_008312

RefSeq (proteína)

NP_000859
NP_001243689
NP_001243690

NP_032338

Ubicación (UCSC)n / ACromosoma X: 145,75 – 145,98 Mb
Búsqueda en PubMed[2][3]
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El receptor 5-HT 2C es un subtipo del receptor 5-HT2 que se une al neurotransmisor endógeno serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). Como todos los receptores 5-HT2, es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que está acoplado a G q /G 11 y media la neurotransmisión excitatoria . HTR2C denota el gen humano que codifica para el receptor , [4] [5] que en los humanos se encuentra en el cromosoma X. Como los machos tienen una copia del gen y las hembras tienen una de las dos copias del gen reprimidas, los polimorfismos en este receptor pueden afectar a los dos sexos en diferente medida.

Estructura

En la superficie celular, el receptor existe como un homodímero . [6] La estructura cristalina se conoce desde 2018. [7]

Distribución

Los receptores 5-HT 2C se encuentran principalmente en el plexo coroideo , [8] y en ratas también se encuentran en muchas otras regiones del cerebro en altas concentraciones, incluyendo partes del hipocampo , núcleo olfativo anterior , sustancia negra , varios núcleos del tronco encefálico , amígdala , núcleo subtalámico y habénula lateral . Los receptores 5-HT 2C también se encuentran en las células epiteliales que recubren los ventrículos . [9]

Función

El receptor 5-HT 2C es uno de los muchos sitios de unión de la serotonina . La activación de este receptor por la serotonina inhibe la liberación de dopamina y noradrenalina en ciertas áreas del cerebro. [10]

Se afirma que los receptores 5-HT 2C regulan significativamente el estado de ánimo, la ansiedad, la alimentación y el comportamiento reproductivo. [11] Los receptores 5-HT 2C regulan la liberación de dopamina en el cuerpo estriado , la corteza prefrontal , el núcleo accumbens , el hipocampo , el hipotálamo y la amígdala , entre otros.

Las investigaciones indican que algunas víctimas de suicidio tienen un número anormalmente alto de receptores 5-HT 2C en la corteza prefrontal. [12] La agomelatina , que es un antagonista de 5-HT 2C y 5-HT 2B, así como un agonista MT 1 y MT 2 , es un antidepresivo eficaz . [13] [14] Se le ha llamado desinhibidor de noradrenalina-dopamina porque el antagonismo de los receptores 5-HT 2C por la agomelatina da como resultado un aumento de la actividad de dopamina y noradrenalina en la corteza frontal. [ cita requerida ] Por el contrario, muchos ISRS (pero no la fluoxetina , que es un antagonista de 5-HT 2C [15] ) estimulan indirectamente la actividad de 5-HT 2C al aumentar los niveles de serotonina en la sinapsis, aunque la elevación tardía del estado de ánimo que suele ser típica de los ISRS suele ir acompañada de una regulación negativa de los receptores 5-HT 2C . [16] Muchos antipsicóticos atípicos bloquean los receptores 5-HT 2C , pero su uso clínico está limitado por múltiples acciones indeseables sobre varios neurotransmisores y receptores [ cita requerida ] . La fluoxetina actúa como un antagonista directo de 5-HT 2C además de inhibir la recaptación de serotonina , sin embargo, la importancia clínica de esta acción es variable. [15] Varios antidepresivos tetracíclicos , incluida la mirtazapina , son potentes antagonistas de 5-HT 2C ; esta acción puede contribuir a su eficacia. [17] [18] [19]

Una hiperactividad de los receptores 5-HT 2C puede contribuir a los síntomas depresivos y de ansiedad en una cierta población de pacientes. La activación de 5-HT 2C por la serotonina es responsable de muchos de los efectos secundarios negativos de los medicamentos ISRS e IRSN , como sertralina , paroxetina , venlafaxina y otros. Parte de la ansiedad inicial causada por los ISRS se debe a la señalización excesiva en 5-HT 2C . Durante un período de 1 a 2 semanas, el receptor comienza a regularse a la baja , junto con la regulación a la baja de 5-HT 2A , 5-HT1 A y otros receptores de serotonina. Esta regulación a la baja es paralela al inicio de los beneficios clínicos de los ISRS. Los receptores 5-HT 2C exhiben actividad constitutiva in vivo y pueden conservar la capacidad de influir en la neurotransmisión en ausencia de ocupación del ligando. Por lo tanto, los receptores 5-HT 2C no requieren la unión de un ligando (serotonina) para ejercer influencia sobre la neurotransmisión. Es posible que se requieran agonistas inversos para extinguir por completo la actividad constitutiva de 5-HT 2C , y pueden resultar útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por 5-HT 2C en ausencia de la actividad serotoninérgica típica. [16] Además de la evidencia de un papel de la estimulación del receptor 5-HT 2C en los síntomas depresivos, también hay evidencia de que la activación de los receptores 5-HT 2C puede tener efectos beneficiosos sobre ciertos aspectos de la depresión; un grupo de investigadores descubrió que la estimulación directa de los receptores 5-HT 2C con un agonista 5-HT 2C reducía los déficits cognitivos en ratones con una mutación de pérdida de función TPH2 . [20]

Los receptores 5-HT 2C median la liberación y el aumento de dopamina extracelular en respuesta a muchos fármacos, [21] [22] incluyendo cafeína , nicotina , anfetamina , morfina , cocaína y otros. El antagonismo de 5-HT 2C aumenta la liberación de dopamina en respuesta a fármacos reforzantes y muchos estímulos dopaminérgicos. La alimentación, la interacción social y la actividad sexual liberan dopamina sujeta a la inhibición de 5-HT 2C . El aumento de la expresión de 5-HT 2C reduce la liberación de dopamina tanto en presencia como en ausencia de estímulos.

Las condiciones que aumentan los niveles de citocinas en el cuerpo humano pueden tener el potencial de aumentar la expresión del gen 5-HT 2C en el cerebro. Esto podría posiblemente constituir un vínculo entre las infecciones virales y la depresión asociada. Se ha demostrado que la terapia con citocinas aumenta la expresión del gen 5-HT 2C , lo que resulta en un aumento de la actividad de los receptores 5-HT 2C en el cerebro [ cita requerida ] .

Endocrinología

La serotonina está involucrada en la regulación basal e inducida por estrés de las hormonas del hipotálamo y la glándula pituitaria como la prolactina , la hormona adrenocorticotrópica ( ACTH ), la vasopresina y la oxitocina , principalmente a través de acciones de los subtipos de receptores 5-HT 2A y 5-HT 2C . [23] Por lo tanto, el receptor 5-HT 2C es un modulador significativo del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal ( eje HPA ). [24] El eje HPA es el principal controlador de las respuestas de estrés simpático agudo relacionadas con la respuesta de lucha o huida . La activación prolongada y las alteraciones del eje HPA contribuyen a los síntomas depresivos y de ansiedad observados en muchas condiciones psicopatológicas.

La estimulación de los receptores 5-HT 2C conduce al aumento de la hormona liberadora de corticotropina ( CRH ) y el ARNm de vasopresina en el núcleo paraventricular y proopiomelanocortina en el lóbulo pituitario anterior. En ratas, el estrés por restricción (que puede producir síntomas depresivos si es crónico) induce la secreción de prolactina, ACTH, vasopresina y oxitocina que está parcialmente mediada por el receptor 5-HT 2C . Las respuestas durante condiciones tales como deshidratación o hemorragia causan la liberación de oxitocina a través de una respuesta serotoninérgica que está parcialmente mediada por 5-HT 2C . Además, la liberación periférica de vasopresina implica una respuesta serotoninérgica que está parcialmente mediada por 5-HT 2C .

La expresión del receptor 5-HT 2C en el SNC está modulada por las hormonas sexuales femeninas estradiol y progesterona . La combinación de las hormonas disminuye la concentración del receptor en el hipocampo ventral en ratas y, por lo tanto, podría afectar el estado de ánimo. [25]

Genética

Se han identificado muchos polimorfismos humanos que influyen en la expresión de 5-HT 2C . Se sugieren correlaciones significativas, específicamente en relación con trastornos psiquiátricos como depresión, TOC y condiciones relacionadas con la ansiedad. Los polimorfismos también se correlacionan con la susceptibilidad a una serie de condiciones que incluyen trastornos por uso de sustancias y obesidad . Hay indicios de que el empalme alternativo del receptor 5-HT 2C está regulado por un snoRNA llamado SNORD115 , cuya eliminación está asociada con el síndrome de Prader-Willi . [26] [27] Como el gen humano se encuentra en el cromosoma X, los hombres tienen solo una copia del gen mientras que las mujeres tienen dos, lo que significa que las mutaciones en el gen afectan el fenotipo de los hombres incluso cuando el alelo sería de naturaleza recesiva. Como las mujeres tienen dos copias del gen, pero sólo se expresa un alelo en cada célula, son un mosaico de polimorfismos, lo que significa que una variante genética puede prevalecer en un tejido y otra variante prevalecerá en un tejido diferente (como con todas las demás variaciones genéticas ligadas al cromosoma X).

Ligandos

Agonistas

Agonistas parciales

Antagonistas

Agonistas inversos

Moduladores alostéricos

Unión de PAM exógenos [34] en el vestíbulo del receptor

  • CIUDADANÍA-1-79 [35]
  • CTW-0415 [36]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor 5-HT 2C interactúa con MPDZ . [37] [38]

Edición de ARN

El pre-ARNm 5HT2CR puede ser objeto de edición de ARN . [39] Es el único receptor de serotonina, así como el único miembro de la gran familia de 7 receptores transmembrana (7TMR) que se sabe que se edita. Los diferentes niveles de edición dan como resultado una variedad de efectos en la función del receptor.

Tipo

El tipo de edición de ARN que ocurre en el pre-ARNm del 5HT2CR es la edición de adenosina a inosina (A a I).

La edición de ARN de A a I es catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) que reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones bicatenarias de los pre-ARNm y las desaminan a inosina . Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria traduccional de las células. Hay tres miembros de la familia ADAR ADAR 1-3, siendo ADAR1 y ADAR2 los únicos miembros enzimáticamente activos. Se cree que ADAR3 tiene un papel regulador en el cerebro. ADAR1 y ADAR2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR3 se limita al cerebro. Las regiones bicatenarias del ARN se forman mediante el apareamiento de bases entre los residuos en la región cercana al sitio de edición con residuos generalmente en un intrón vecino, pero puede ser una secuencia exónica. La región que se aparea con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS).

Los ADAR interactúan directamente con el sustrato dsRNA a través de sus dominios de unión de ARN bicatenario. Si aparece un sitio de edición dentro de una secuencia codificante, puede producirse un cambio de codón. Esto puede conducir a la traducción de una isoforma de proteína debido a un cambio en su estructura proteica primaria. Por lo tanto, la edición también puede alterar la función de la proteína. La edición de A a I ocurre en secuencias de ARN no codificantes, como intrones , regiones no traducidas (UTR), LINE , SINE (especialmente repeticiones Alu). Se cree que la función de la edición de A a I en estas regiones implica la creación de sitios de empalme y la retención de ARN en el núcleo, entre otros.

Ubicación

La edición se produce en cinco sitios diferentes, muy próximos entre sí, dentro del exón 5, que corresponde al segundo bucle intracelular de la proteína final. Los sitios se conocen como A, B, C′ (antes llamados E), C y D, y se prevé que se produzcan en las posiciones de aminoácidos 156, 158 y 160. Pueden producirse varios cambios de codones debido a la edición de A a I en estos sitios. Pueden producirse treinta y dos variantes diferentes de ARNm, lo que da lugar a 24 isoformas proteicas diferentes.

  1. Una isoleucina a valina (I/V) en la posición del aminoácido 157,161.
  2. Una isoleucina a una metionina (I/M) en la posición del aminoácido 157
  3. Un aspartato a una serina (N/S) a 159
  4. Un aspartato a asparagina (N/D) en 159
  5. Una asparagina a una glicina (N/G) a 159.

Estos cambios de codón que pueden ocurrir debido a la edición de A a I en estos sitios pueden conducir a un máximo de 32 variantes diferentes de ARNm que dan lugar a 24 isoformas proteicas diferentes. El número de isoformas proteicas es inferior a 32, ya que algunos aminoácidos están codificados por más de un codón. [40] Otro sitio de edición, el sitio F, también se ha localizado en la secuencia complementaria del exón (ECS) del intrón 5. [41] La ECS necesaria para la formación de la estructura de ARN bicatenario se encuentra dentro del intrón 5. [39]

Conservación

La edición de ARN de este receptor ocurre en 4 lugares de la rata. [39] La edición también ocurre en el ratón. [42] La demostración inicial de la edición de ARN en la rata. [39] La isoforma predominante en el cerebro de la rata es VNV, que difiere del tipo más común que se encuentra en los humanos. [39] [43] Se sabe que la secuencia complementaria de edición se conserva en los mamíferos.

Regulación

El receptor 5-HT 2c es el único receptor de serotonina editado a pesar de sus estrechas similitudes de secuencia con otros miembros de la familia. [43] 5HT2CR es diferente debido a que posee una repetición invertida imperfecta al final del exón 5 y el comienzo del intrón 5, lo que permite la formación de un dúplex de ARN que produce el dsRNA requerido por los ADAR para la edición. Se demostró que la interrupción de esta repetición invertida detiene toda edición. [39] Las diferentes isoformas de ARNm de 5HT2CR se expresan de manera diferente en todo el cerebro, pero no se han detectado todas las 24, tal vez debido a la expresión específica del tejido o la edición de baja frecuencia de un tipo particular. Las isoformas que no se expresan en absoluto o que lo hacen con una frecuencia muy baja están vinculadas por el hecho de que se editan solo en el sitio C' y/o el sitio B, pero no en el sitio A. Algunos ejemplos de diferencias en la frecuencia de edición y el sitio editado en diferentes partes del cerebro humano de 5HT2CR incluyen una baja frecuencia de edición en el cerebelo y casi toda la edición se realiza en el sitio D, mientras que en el hipocampo la frecuencia de edición es mayor y el sitio A es el principal sitio de edición. El sitio C' solo se encuentra editado en el tálamo. La isoforma más común en el cerebro humano es la isoforma VSV. [40] [43] [44]

Se han utilizado ratones knock out y otros estudios para determinar qué enzima ADAR está involucrada en la edición. Se ha demostrado que la edición en los sitios A y B se debe a la edición de ADAR1. [45] [46] [47] Además, dado que la expresión de ADAR1 aumenta en respuesta a la presencia de interferón α, también se observó que la edición en los sitios A y B también aumentó debido a esto. [45] Los sitios C' y D requieren ADAR2 y la edición disminuye por la presencia de ADAR1 con la edición del sitio C' solo observada en ratones doble knock out de ADAR1. [48] Se ha demostrado que el sitio C es editado principalmente por ADAR2, pero en presencia de la expresión regulada positivamente de ADAR1, hubo un aumento en la edición de este sitio y la presencia de enzimas también puede resultar en una edición limitada en ratones knock out de ADAR 2. [45] [48] Esto demuestra que debe haber alguna interacción de forma entre las dos enzimas de edición A a I. Además, estas interacciones y la expresión específica de tejidos de la interacción de los ADAR pueden explicar la variedad en los patrones de edición en diferentes regiones del cerebro.

Consecuencias

En segundo lugar, el patrón de edición controla la cantidad de ARNm de 5-HT2CR que conduce a la expresión de la proteína de longitud completa a través de la modulación de la selección del sitio de empalme alternativo 76,77. Entre los tres sitios donantes de empalme alternativo (GU1 a GU3; Fig. 4C), GU2 es el único sitio que forma el ARNm maduro para producir la proteína 5-HT2CR funcional de longitud completa. Los pre-ARNm sin editar tienden a empalmarse en el sitio GU1, lo que da como resultado la proteína truncada y no funcional si se traduce 76,77. Sin embargo, la mayoría de los pre-ARNm editados en más de una posición se empalman en GU2 77. Por lo tanto, cuando la edición es ineficiente, el aumento del empalme en GU1 puede actuar como un mecanismo de control para disminuir la biosíntesis del 5-HT2CR-INI y, por lo tanto, limitar la respuesta de serotonina. En tercer lugar, la edición de ARN controla el resultado fisiológico final de los receptores constitutivamente activos al afectar la expresión de la superficie celular del 5-HT2CR. El 5-HT2CR-VGV, que muestra el nivel más bajo de actividad constitutiva, se expresa completamente en la superficie celular en condiciones basales y se internaliza rápidamente en presencia del agonista 78; además, in vitro, el LSD muestra una actividad insignificante con esta isoforma. [49] Por el contrario, el 5-HT2CR-INI se internaliza constitutivamente y se acumula en los endosomas 78.

Estructura

Como se mencionó, la edición da como resultado varios cambios de codones. Los sitios de edición se encuentran en el segundo dominio intracelular de la proteína, que también es el dominio de acoplamiento de la proteína G del receptor. Por lo tanto, la edición de estos sitios puede afectar la afinidad del receptor para la unión de la proteína G. [39]

Función

La edición da como resultado una afinidad reducida por proteínas G específicas, lo que a su vez afecta la señalización interna a través de segundos mensajeros (sistema de señalización de la fosfolipasa C). La isoforma completamente editada, VGV, reduce considerablemente la potencia de la 5-HT, el acoplamiento de la proteína G y la unión del agonista, en comparación con la isoforma de proteína no editada, INI. 72–76. La mayor parte de la evidencia del efecto de la edición sobre la función proviene de mediciones posteriores de la actividad del receptor, la unión de radioligandos y estudios funcionales. Los efectos inhibidores están relacionados con el grado de edición. Las isoformas con un mayor nivel de edición requieren niveles más altos de serotonina para activar la vía de la fosfolipasa C. La forma INI no editada tiene una mayor tendencia a isomerizarse a una forma activa que puede interactuar más fácilmente con las proteínas G. Esto indica que la edición de ARN aquí puede ser un mecanismo para regular la excitabilidad neuronal al estabilizar la señalización del receptor. [39] [43]

También se cree que la edición funciona en la expresión de la superficie celular del subtipo de receptor. El VGV completamente editado, que tiene el nivel más bajo de actividad constitutiva, se expresa completamente en la superficie celular, mientras que el INI no editado se internaliza y se acumula en el endosoma. [50]

También se cree que la edición influye en el empalme. Existen tres isoformas empalmadas diferentes del receptor. La edición regula la cantidad de ARNm 5HT2CR que conduce a la traducción de la proteína de longitud completa y la selección de sitios de empalme alternativos. t76,77 Estos sitios de empalme se denominan Gu1, Gu2, GU3. Solo el empalme del sitio GU2 da como resultado la traducción del receptor de longitud completa, mientras que se sabe que la edición en GU1 da como resultado la traducción de una proteína truncada. Se cree que este es un mecanismo regulador para disminuir la cantidad de isoforma INI sin editar para limitar la respuesta de serotonina cuando la edición es ineficiente. La mayoría de los pre-ARNm que se editan se empalman en el sitio GU2. [41] [44]

Desregulación

La familia de receptores de serotonina se relaciona a menudo con la patología de varias enfermedades mentales humanas, como la esquizofrenia, la ansiedad, el trastorno bipolar y la depresión mayor. [51] Se han realizado varias investigaciones experimentales sobre los efectos de los patrones de edición alternativos del 5HT2CR y estas enfermedades con una amplia variabilidad en los resultados, especialmente los relacionados con la esquizofrenia. [52] Algunos estudios han señalado que hay un aumento en la edición del ARN en el sitio A en víctimas de suicidio deprimidas. [12] [52] Se observó que la edición del sitio E aumentaba en individuos con depresión mayor. [53] En modelos de ratas, este aumento también se observa y se puede revertir con fluoxetina, con algunas sugerencias de que la edición del sitio E puede estar relacionada con la depresión mayor. [54] [55]

Véase también

Referencias

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