Fenfluramina
Medicamentos utilizados para tratar las convulsiones.
Fenfluramina
Modelos de bolas y palos de fenfluramina, que muestran el isómero dextro arriba y el isómero levo abajo
Datos clínicos
Nombres comercialesConvulsiones: Fintepla
Supresores del apetito: Pondimin, Ponderax, Ponderal, otros
Otros nombresZX008; 3-Trifluorometil -N -etilanfetamina
AHFS / Drogas.comDatos profesionales sobre medicamentos
MedlinePlusa620045
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • Australia : B2
Vías de
administración		Por la boca
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • BR : Clase F4 (Otras sustancias prohibidas) [2]
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [1] Solo con receta médica
  • UE : Solo con receta médica [3] [4]
Datos farmacocinéticos
Vida media de eliminación13–30 horas [5]
Identificadores
  • ( RS )- N -Etil-1-[3-(trifluorometil)fenil]propan-2-amina
Número CAS
  • 458-24-2 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 3337
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 4613
Banco de medicamentos
  • DB00574 controlarY
Araña química
  • 3220 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 2DS058H2CF
BARRIL
  • D07945 controlarY
  • C06996 controlarY
EBICh
  • CHEBI:5000 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL87493 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID4023044
Tarjeta informativa de la ECHA100.006.616
Datos químicos y físicos
FórmulaC12H16F3N​​​​​​
Masa molar231,262  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
QuiralidadMezcla racémica
  • CCNC(C)Cc1cccc(C(F)(F)F)c1
  • InChI=1S/C12H16F3N/c1-3-16-9(2)7-10-5-4-6-11(8-10)12(13,14)15/h4-6,8-9,16H, 3,7H2,1-2H3 controlarY
  • Clave:DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

La fenfluramina , vendida bajo la marca Fintepla , es un medicamento serotoninérgico utilizado para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut . [6] [7] [3] Anteriormente se utilizaba como supresor del apetito en el tratamiento de la obesidad , pero se suspendió su uso debido a la toxicidad cardiovascular antes de reutilizarlo para nuevas indicaciones. [8] [9] La fenfluramina se utilizó para bajar de peso tanto sola bajo la marca Pondimin como en combinación con fentermina , conocida comúnmente como fen-phen . [8] [10] [11]

Los efectos secundarios de la fenfluramina en personas tratadas por convulsiones incluyen disminución del apetito , somnolencia , sedación , letargo , diarrea , estreñimiento , ecocardiograma anormal , fatiga , malestar , astenia , ataxia , trastorno del equilibrio , alteración de la marcha , aumento de la presión arterial , babeo , salivación excesiva , fiebre , infección del tracto respiratorio superior , vómitos , pérdida de apetito , pérdida de peso , caídas y estado epiléptico . [6] La fenfluramina actúa como un agente liberador de serotonina , agonista de los receptores de serotonina 5-HT 2 y modulador positivo del receptor σ 1. [12] [13] [14] Se desconoce su mecanismo de acción en el tratamiento de las convulsiones, [6] pero puede implicar una mayor activación de ciertos receptores de serotonina y del receptor σ 1. [13] [9] [15]

La fenfluramina se desarrolló a principios de la década de 1960 y se introdujo por primera vez para uso médico como supresor del apetito en Francia en 1963, seguida de su aprobación en los Estados Unidos en 1973. [8] En la década de 1990, la fenfluramina llegó a asociarse con toxicidad cardiovascular y, debido a esto, se retiró del mercado de los Estados Unidos en 1997. [8] [16] Posteriormente, se reutilizó para el tratamiento de convulsiones y se reintrodujo en los Estados Unidos y la Unión Europea en 2020. [7] [3] [9] La fenfluramina era anteriormente una sustancia controlada de la Lista IV en los Estados Unidos. [7] Sin embargo, desde entonces la sustancia ya no está sujeta a control de conformidad con la reglamentación emitida el 23 de diciembre de 2022. [17]

Usos médicos

Convulsiones

La fenfluramina está indicada para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut en personas de dos años o más. [6] [7] [3]

El síndrome de Dravet es una forma de epilepsia potencialmente mortal, rara y crónica . [7] A menudo se caracteriza por convulsiones graves e implacables a pesar del tratamiento médico. [7]

Obesidad

La fenfluramina se utilizaba anteriormente como supresor del apetito en el tratamiento de la obesidad , pero se retiró su uso debido a su toxicidad cardiovascular. [8]

Efectos adversos

Las reacciones adversas más comunes en personas con convulsiones incluyen disminución del apetito, somnolencia, sedación y letargo, diarrea, estreñimiento, ecocardiograma anormal, fatiga o falta de energía, ataxia (falta de coordinación), trastorno del equilibrio, alteración de la marcha (dificultad para caminar), aumento de la presión arterial, babeo, hipersecreción salival (sobreproducción de saliva), pirexia (fiebre), infección del tracto respiratorio superior, vómitos, disminución de peso, riesgo de caídas y estado epiléptico. [7]

La etiqueta de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) incluye una advertencia enmarcada que indica que el medicamento está asociado con la enfermedad cardíaca valvular (VHD) y la hipertensión arterial pulmonar (PAH). [7] Debido a los riesgos de VHD y PAH, la fenfluramina está disponible solo a través de un programa de distribución restringida de medicamentos, bajo una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS). [7] La ​​REMS de fenfluramina requiere que los profesionales de la salud que prescriben fenfluramina y las farmacias que la dispensan estén especialmente certificados en la REMS de fenfluramina y que los pacientes estén inscritos en la REMS. [7] Como parte de los requisitos de la REMS, los prescriptores y los pacientes deben cumplir con el monitoreo cardíaco requerido con ecocardiogramas para recibir fenfluramina. [7]

En dosis terapéuticas más altas, se han reportado dolor de cabeza , diarrea , mareos , sequedad de boca , disfunción eréctil , ansiedad , insomnio , irritabilidad , letargo y estimulación del SNC con fenfluramina. [5]

Se han publicado informes que asocian el tratamiento crónico con fenfluramina con inestabilidad emocional , déficits cognitivos , depresión , psicosis , exacerbación de psicosis preexistente ( esquizofrenia ) y trastornos del sueño . [5] [18] Se ha sugerido que algunos de estos efectos pueden estar mediados por la neurotoxicidad serotoninérgica /depleción de serotonina con la administración crónica y/o activación de los receptores de serotonina 5-HT 2A . [18] [19] [20] [21]

Enfermedad de la válvula cardíaca

La anomalía valvular distintiva observada con la fenfluramina es un engrosamiento del velo y de las cuerdas tendinosas . Un mecanismo utilizado para explicar este fenómeno involucra a los receptores de serotonina de la válvula cardíaca, que se cree que ayudan a regular el crecimiento. Dado que la fenfluramina y su metabolito activo norfenfluramina estimulan los receptores de serotonina, esto puede haber llevado a las anomalías valvulares encontradas en pacientes que usan fenfluramina. En particular, la norfenfluramina es un potente inhibidor de la recaptación de 5-HT en las terminales nerviosas. [22] La fenfluramina y su metabolito activo norfenfluramina afectan a los receptores 5-HT 2B , que son abundantes en las válvulas cardíacas humanas. El mecanismo sugerido por el cual la fenfluramina causa daño es a través de la estimulación excesiva o inadecuada de estos receptores que conduce a una división celular valvulográfica inadecuada. Apoyando esta idea está el hecho de que esta anomalía valvular también se ha producido en pacientes que usan otros medicamentos que actúan sobre los receptores 5-HT 2B . [23] [24]

Según un estudio de 5.743 ex usuarios realizado por un cardiólogo experto de la demandante, el daño a la válvula cardíaca continuó mucho tiempo después de dejar de tomar el medicamento. [25] De los usuarios analizados, el 20% de las mujeres y el 12% de los hombres se vieron afectados. Para todos los ex usuarios, hubo un aumento de 7 veces en las probabilidades de necesitar cirugía por válvulas cardíacas defectuosas causadas por el medicamento. [25]

Sobredosis

En caso de sobredosis , la fenfluramina puede causar el síndrome serotoninérgico y provocar rápidamente la muerte. [8] [26]

Farmacología

Farmacodinamia

La fenfluramina actúa principalmente como un agente liberador de serotonina . [27] [28] Aumenta el nivel de serotonina , un neurotransmisor que regula el estado de ánimo, el apetito y otras funciones. [27] [28] La fenfluramina provoca la liberación de serotonina al interrumpir el almacenamiento vesicular del neurotransmisor e invertir la función del transportador de serotonina . [29] El fármaco también actúa como un agente liberador de noradrenalina en menor medida, particularmente a través de su metabolito activo norfenfluramina . [27] [28] En altas concentraciones, la norfenfluramina, aunque no la fenfluramina, también actúa como un agente liberador de dopamina , por lo que la fenfluramina también puede hacer esto en dosis muy altas. [27] [28] Además de la liberación de monoamina, mientras que la fenfluramina se une muy débilmente a los receptores de serotonina 5-HT 2 , la norfenfluramina se une y activa los receptores de serotonina 5-HT 2B y 5-HT 2C con alta afinidad y el receptor de serotonina 5-HT 2A con afinidad moderada. [30] [31] El resultado del aumento de la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica es una sensación de saciedad y una reducción del apetito.

La combinación de fenfluramina con fentermina , un agente liberador de noradrenalina-dopamina que actúa principalmente sobre la noradrenalina, da como resultado un agente liberador de serotonina-noradrenalina bien equilibrado con efectos más débiles de liberación de dopamina. [27] [28]

Fenfluramina, fentermina y liberación de monoamina ( EC 50)Concentración efectiva máxima a la mitad, nM)
DroganordesteInformación sobre herramientas NorepinefrinaESInformación sobre herramientas Dopamina5-HTInformación sobre herramientas SerotoninaTipoÁrbitro
Fenfluramina739>10.00079.3–108SRAAgente liberador de serotonina y noradrenalina[32] [27] [28]
  D -Fenfluramina302>10.00051.7SNRAAgente liberador de serotonina y noradrenalina[32] [27]
  L -Fenfluramina>10.000>10.000147SRA[27] [33]
Norfenfluramina168–1701.900–1.925104SNRA[27] [28]
Fentermina39.42623.511Asociación Nacional de Desarme (NDRA)Información sobre herramientas Noradrenalina: agente liberador de dopamina[32]

La fenfluramina fue identificada como un potente modulador positivo del receptor σ 1 en 2020 y esta acción puede estar involucrada en sus beneficios terapéuticos en el tratamiento de las convulsiones. [13] [14]

A pesar de actuar como agonista del receptor de serotonina 5-HT 2A , la fenfluramina se ha descrito como no alucinógena. [34] Sin embargo, ocasionalmente se han reportado alucinaciones cuando se toman grandes dosis de fenfluramina. [34]

Farmacocinética

Se ha informado que la vida media de eliminación de la fenfluramina varía de 13 a 30 horas. [5] Se ha descubierto que la vida media de eliminación media de sus enantiómeros es de 19 horas para la dexfenfluramina y de 25 horas para la levnorfenfluramina. [8] La norfenfluramina, el principal metabolito activo de la fenfluramina, tiene una vida media de eliminación que es aproximadamente de 1,5 a 2 veces más larga que la de la fenfluramina, con valores medios de 34 horas para la dexnorfenfluramina y 50 horas para la levnorfenfluramina. [8]

Química

La fenfluramina es una anfetamina sustituida y también se conoce como 3-trifluorometil- N -etilanfetamina. [8] Es una mezcla racémica de dos enantiómeros , dexfenfluramina y levofenfluramina . [8] Algunos análogos de la fenfluramina incluyen norfenfluramina , benfluorex , flucetorex y fludorex .

Historia

La fenfluramina se desarrolló a principios de los años 1960 y se introdujo en Francia en 1963. [8] Aproximadamente 50 millones de europeos fueron tratados con fenfluramina para la supresión del apetito entre 1963 y 1996. [8] La fenfluramina fue aprobada en los Estados Unidos en 1973. [8] La combinación de fenfluramina y fentermina se propuso en 1984. [8] Aproximadamente 5 millones de personas en los Estados Unidos recibieron fenfluramina o dexfenfluramina con o sin fentermina entre 1996 y 1998. [8]

A principios de los años 1990, investigadores franceses informaron de una asociación de la fenfluramina con la hipertensión pulmonar primaria y la disnea en una pequeña muestra de pacientes. [8] La fenfluramina se retiró del mercado estadounidense en 1997 después de los informes de enfermedad de la válvula cardíaca [35] [16] y los continuos hallazgos de hipertensión pulmonar, incluida una afección conocida como fibrosis cardíaca . [36] Posteriormente se retiró de otros mercados de todo el mundo. Fue prohibida en la India en 1998. [37]

La fenfluramina era un supresor del apetito que se utilizaba para tratar la obesidad . [8] Se utilizaba tanto sola como en combinación con fentermina , como parte del medicamento contra la obesidad Fen-Phen. [8]

En junio de 2020, la fenfluramina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos con una indicación para tratar el síndrome de Dravet. [7] [38]

La eficacia de la fenfluramina para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet se demostró en dos estudios clínicos en 202 sujetos de entre dos y dieciocho años de edad. [7] Los estudios midieron el cambio desde el inicio en la frecuencia de las convulsiones. [7] En ambos estudios, los sujetos tratados con fenfluramina tuvieron reducciones significativamente mayores en la frecuencia de las convulsiones durante los ensayos que los sujetos que recibieron placebo (tratamiento inactivo). [7] Estas reducciones se observaron en un plazo de 3 a 4 semanas y se mantuvieron generalmente constantes durante los períodos de tratamiento de 14 a 15 semanas. [7]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) concedió la solicitud de revisión prioritaria de fenfluramina y las designaciones de medicamento huérfano . [7] [39] [40] La FDA otorgó la aprobación de Fintepla a Zogenix, Inc. [7]

El 15 de octubre de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Fintepla, destinado al tratamiento de las convulsiones asociadas al síndrome de Dravet. [41] La fenfluramina fue aprobada para uso médico en la Unión Europea en diciembre de 2020. [3]

Sociedad y cultura

La fenfluramina es un medicamento de venta con receta en los EE. UU. La fenfluramina fue eliminada de la Lista IV de la Ley de Sustancias Controladas en diciembre de 2022. [42]

Uso recreativo

A diferencia de varios otros derivados de la anfetamina, se informa que la fenfluramina es disfórica , "desagradablemente letárgica " y no adictiva en dosis terapéuticas. [43] Sin embargo, se ha informado que se usa de forma recreativa en dosis altas que oscilan entre 80 y 400 mg, que se han descrito como productoras de euforia , efectos similares a los de la anfetamina , sedación y efectos alucinógenos , junto con ansiedad , náuseas , diarrea y, a veces, ataques de pánico , así como síntomas depresivos una vez que el efecto de la droga había desaparecido. [43] [44] [45] En dosis muy altas (p. ej., 240 mg, o entre 200 y 600 mg), la fenfluramina induce un estado psicodélico similar al producido por la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). [45] [46] Se esperaría que la activación indirecta (a través de la inducción de la liberación de serotonina) y/o directa del receptor 5-HT 2A sea responsable de los efectos psicodélicos de la droga en dosis suficientes.

Investigación

Déficits sociales

Se ha informado que la fenfluramina mejora los déficits sociales en niños con autismo . [47] [48] Además, se ha descubierto que produce un comportamiento prosocial de manera similar al entactógeno MDMA en animales. [49] [47] Sin embargo, la toxicidad cardiovascular y la neurotoxicidad de la fenfluramina [50] [51] [52] [53] la hacen inadecuada para el uso clínico en el tratamiento de los déficits sociales. [47]

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Lectura adicional

  • Gustafsson BI, Tømmerås K, Nordrum I, Loennechen JP, Brunsvik A, Solligård E, Fossmark R, Bakke I, Syversen U, Waldum H (marzo de 2005). "La administración de serotonina a largo plazo induce enfermedad de las válvulas cardíacas en ratas". Circulación . 111 (12): 1517–22. doi : 10.1161/01.CIR.0000159356.42064.48 . PMID  15781732.
  • Welch JT, Lim DS (noviembre de 2007). "La síntesis y la actividad biológica de los análogos pentafluorosulfanílicos de fluoxetina, fenfluramina y norfenfluramina". Química bioorgánica y medicinal . 15 (21): 6659–6666. doi :10.1016/j.bmc.2007.08.012. PMID  17765553.
  • Inchem.org - Clorhidrato de fenfluramina
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