Metisergida
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| Datos clínicos | |
|---|---|
| Nombres comerciales | Desernil, Sansert |
| Otros nombres | UML-491; 1-Metilmetilergonovina; N -[(2 S )-1-Hidroxibutan-2-il]-1,6-dimetil-9,10-didehidroergolina-8α-carboxamida; N- (1-(Hidroximetil)propil)-1-metil- D- lisergamida |
| AHFS / Drogas.com | Nombres internacionales de medicamentos |
| MedlinePlus | a603022 |
Categoría de embarazo |
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| Código ATC |
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| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Identificadores | |
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| Número CAS |
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| Identificador de centro de PubChem |
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| Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS |
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| Banco de medicamentos |
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| Araña química |
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| UNIVERSIDAD |
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| BARRIL |
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| Química biológica |
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| Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Tarjeta informativa de la ECHA | 100.006.041 |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C21H27N3O2 |
| Masa molar | 353,466 g·mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
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| (verificar) | |
La metisergida , comercializada bajo las marcas Deseril y Sansert , es un medicamento monoaminérgico de los grupos de la ergolina y la lisergamida que se utiliza en la profilaxis y el tratamiento de la migraña y las cefaleas en racimo . [2] Se ha retirado del mercado en Estados Unidos y Canadá debido a problemas de seguridad . [3] Se toma por vía oral . [3]
El fármaco es un profármaco de la metilergometrina (metilergonovina), [4] que circula en niveles aproximadamente 10 veces superiores a los de la metisergida durante el tratamiento con metisergida. [5] [6] [4] Mientras que la metisergida es un agonista mixto de algunos receptores de serotonina (p. ej., los receptores 5-HT 1 ) y antagonista de otros receptores de serotonina (p. ej., los receptores 5-HT 2 ), la metilergonovina es un agonista no selectivo de la mayoría de los receptores de serotonina, incluidos los subgrupos de receptores de serotonina 5-HT 1 y 5-HT 2 . [7] La metisergida y la metilergometrina son ergolinas y lisergamidas y están relacionadas con los alcaloides del cornezuelo . [8]
La metisergida se describió por primera vez en la literatura en 1958. [9] [10] Ya no se recomienda como terapia de primera línea para migrañas o dolores de cabeza en racimos. Esto se debe a la toxicidad , como la valvulopatía cardíaca , que se informó por primera vez con el uso a largo plazo a fines de la década de 1960. [11] Los medicamentos a base de cornezuelo como la metisergida cayeron en desgracia para el tratamiento de la migraña con la introducción de los triptanos en la década de 1980.
Usos médicos
La metisergida se utiliza exclusivamente para tratar la migraña episódica y crónica y para las cefaleas en racimos episódicas y crónicas . [12] La metisergida es uno de los medicamentos más eficaces [13] para la prevención de la migraña, pero no está destinada al tratamiento de un ataque agudo, sino que debe tomarse diariamente como medicación preventiva.
Migraña y dolores de cabeza en racimos
La metisergida se considera un tratamiento eficaz para la migraña y la cefalea en racimos desde hace más de 50 años. En 2016, la Agencia Europea de Medicamentos llevó a cabo una investigación debido a las dudas que existían desde hacía tiempo sobre su seguridad. Para evaluar la necesidad de que la metisergida siga estando disponible, la Sociedad Internacional de Cefaleas realizó una encuesta electrónica entre sus miembros profesionales.
La encuesta reveló que el 71,3% de los encuestados había recetado alguna vez metisergida y el 79,8% la recetaría si estuviera disponible. Los encuestados la utilizaban más en la cefalea en racimos que en la migraña y la reservaban para los pacientes refractarios.
La Agencia Europea de Medicamentos concluyó que "la gran mayoría de los expertos en cefaleas en esta encuesta consideraban que la metisergida era una opción de tratamiento única para poblaciones específicas para las que no existen alternativas y que era urgente seguir estando disponible".
Esta postura fue apoyada por la Sociedad Internacional de Cefaleas. [14]
Las directrices actualizadas publicadas por el National Health Service Migraine Trust de Gran Bretaña en 2014 recomendaron que "los medicamentos con metisergida ahora solo se utilicen para prevenir la migraña intratable grave y la cefalea en racimos cuando los medicamentos estándar hayan fallado". [15]
Otros usos
La metisergida también se utiliza en el síndrome carcinoide para tratar la diarrea grave . [12] También puede utilizarse en el tratamiento del síndrome serotoninérgico . [16]
Efectos secundarios
Tiene un efecto secundario conocido , la fibrosis retroperitoneal /fibrosis retropulmonar, [17] que es grave, aunque poco frecuente. Se ha estimado que este efecto secundario se produce en 1/5000 pacientes. [18] Además, existe un mayor riesgo de disfunción de la válvula cardíaca izquierda . [13]
Farmacología
Farmacodinamia
La metisergida interactúa con los receptores de serotonina 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 1D , 5-HT 1E , 5-HT 1F , 5 - HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5 -HT 5A , 5-HT 6 y 5-HT 7 y los receptores adrenérgicos α 2A - , α 2B - y α 2C - . [19] No tiene afinidad significativa por los receptores humanos 5-HT 3 , dopamina , α 1 -adrenérgicos , β-adrenérgicos , acetilcolina , GABA , glutamato , cannabinoides o histamina , ni por los transportadores de monoamina . [19] La metisergida es un agonista de los receptores 5-HT 1 , incluido un agonista parcial en el receptor 5-HT 1A , y es un antagonista de los receptores 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C y 5-HT 7 . [3] [20] [21] [22] [23] [24] La metisergida se metaboliza en metilergometrina en humanos, que a diferencia de la metisergida es un agonista parcial de los receptores 5-HT 2A y 5-HT 2B [25] [24] y también interactúa con varios otros objetivos. [26]
La metisergida antagoniza los efectos de la serotonina en los vasos sanguíneos y el músculo liso gastrointestinal, pero tiene pocas de las propiedades de otros alcaloides del cornezuelo. [27] Se cree que el metabolismo de la metisergida en su metabolito activo metilergonovina es responsable de los efectos antimigrañosos de la metisergida. [5] La metilergonovina parece ser 10 veces más potente que la metisergida como agonista de los receptores 5-HT 1B y 5-HT 1D y tiene una mayor eficacia intrínseca en la activación de estos receptores. [4] La metisergida produce efectos psicodélicos en dosis altas (3,5–7,5 mg). [28] Se considera que el metabolismo de la metisergida en metilergonovina es responsable de los efectos psicodélicos de la metisergida. [26] Los efectos psicodélicos se pueden atribuir específicamente a la activación del receptor 5-HT 2A . [29] El medicamento puede activar el receptor 5-HT 2B debido al metabolismo en metilergonovina y por esta razón se ha asociado con valvulopatía cardíaca . [30] [6] [11] Se cree que el antagonismo del receptor de serotonina de la metisergida no es capaz de superar el agonismo del receptor de serotonina de la metilergonovina debido a los niveles mucho más altos de metilergonovina durante la terapia con metisergida. [6]
| Sitio | Afinidad (K i [nM]) | Eficacia ( Emax [%]) | Acción |
|---|---|---|---|
| 5-HT 1A | 14–25 | 89% | Agonista total o parcial |
| 5-HT 1B | 2.5–162 | ? | Agonista completo |
| 5-HT 1D | 3.6–93 | 50 | Agonista parcial |
| 5-HT 1E | 59–324 | ? | Agonista completo |
| 5-HT 1F | 34 | ? | Agonista completo |
| 5- HT2A | 1.6–104 | 0 | Antagonista o agonista |
| 5- HT2B | 0,1–150 | 0–20 | Antagonista silencioso o agonista parcial débil |
| 5- HT2C | 0,95–4,5 | 0 | Antagonista silencioso |
| 5- HT3 | >10.000 | – | – |
| 5-HT 5A | >10.000 | – | Antagonista |
| 5-HT 5B | 41–1.000 | ? | ? |
| 5- HT6 | 30–372 | ? | ? |
| 5- HT7 | 30–83 | ? | Antagonista |
| alfa 1A | >10.000 | – | – |
| alfa 1B | >10.000 | – | – |
| alfa 1D | ? | ? | ? |
| alfa 2A | 170–>1.000 | ? | ? |
| alfa 2B | 106 | ? | ? |
| alfa2C | 88 | ? | ? |
| β1 | >10.000 | – | – |
| β2 | >10.000 | – | – |
| D1 | 290 | ? | ? |
| D2 | 200–>10,000 | ? | ? |
| D3 | >10.000 | – | – |
| D4 | >10.000 | – | – |
| D5 | >10.000 | – | – |
| H1 | 3000–>10 000 | ? | ? |
| H2 | >10.000 | – | – |
| M 1 | 5,459 | ? | ? |
| M2 | 6,126 | ? | ? |
| M3 | 4.632 | ? | ? |
| M 4 | >10.000 | – | – |
| M 5 | >10.000 | – | – |
| Notas: Todos los sitios son humanos excepto 5-HT 5B (ratón/rata—sin contraparte humana) y D 3 (rata). [19] Afinidad insignificante (>10,000 nM) para varios otros receptores ( GABA , glutamato , acetilcolina nicotínica , prostanoide ) y para los transportadores de monoamina ( SERT , NET , DAT ). [19] El principal metabolito activo de la metisergida, la metilergonovina , también contribuye a su actividad, más notablemente el agonismo parcial del receptor 5-HT 2A y 5-HT 2B . [25] [30] [3] [32] Referencias adicionales: [7] [3] [32] [33] [25] | |||
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral de la metisergida es del 13% debido al alto metabolismo de primer paso en metilergonovina . [5] La metisergida produce metilergonovina como principal metabolito activo . [5] [6] [4] Los niveles de metilergonovina son aproximadamente 10 veces más altos que los de metisergida durante la terapia con metisergida. [5] [6] [4] Como tal, la metisergida puede considerarse un profármaco de la metilergonovina. [4] La vida media de eliminación de la metilergonovina es casi cuatro veces más larga que la de la metisergida. [4]
Química
La metisergida, también conocida como N -[(2 S )-1-hidroxibutan-2-il]-1,6-dimetil-9,10-didehidroergolina-8α-carboxamida o N -(1-(hidroximetil)propil)-1-metil- D -lisergamida, es un derivado de las ergolinas y lisergamidas y está estructuralmente relacionada con otros miembros de estas familias, por ejemplo, la dietilamida del ácido lisérgico (LSD).
Historia
La teoría de la vasodilatación en la migraña de Harold Wolff es bien conocida. Menos conocida es su búsqueda de un factor perivascular que dañaría los tejidos locales y aumentaría la sensibilidad al dolor durante los ataques de migraña. Se descubrió que la serotonina estaba entre los agentes candidatos a ser incluidos.
En el mismo período se aisló la serotonina (1948) y, debido a sus acciones, se necesitaba un fármaco antiserotonina.
La metisergida se sintetizó a partir del ácido lisérgico añadiendo un grupo metilo y un grupo butanolamido. Esto dio como resultado un compuesto con selectividad y alta potencia como inhibidor de la serotonina (5-HT). Basándose en la posible participación de la serotonina en los ataques de migraña, Sicuteri la introdujo en 1959 como fármaco preventivo de la migraña. El efecto clínico fue a menudo excelente, pero 5 años después se descubrió que causaba fibrosis retroperitoneal después de la ingesta crónica.
En consecuencia, el uso del fármaco en la migraña disminuyó considerablemente, pero todavía se utilizaba como antagonista de 5-HT en estudios experimentales. En 1974, Saxena demostró que la metisergida tenía un efecto vasoconstrictor selectivo en el lecho carotídeo y en 1984 encontró un receptor atípico. Este hallazgo proporcionó un incentivo para el desarrollo del sumatriptán . [34]
Novartis lo retiró del mercado estadounidense después de adquirir Sandoz , pero actualmente lo incluye como un producto discontinuado. [35]
Producción y disponibilidad
La producción estadounidense de metisergida (Sansert) se interrumpió por iniciativa del propio fabricante en 2002. Anteriormente, Sansert había sido producido por Sandoz , que se fusionó con Ciba-Geigy en 1996 y dio lugar a la creación de Novartis . En 2003, Novartis unificó sus negocios globales de genéricos bajo una única marca global, y el nombre y la línea de productos Sandoz se revisaron y se restablecieron.
Sociedad y cultura
Controversia
La metisergida ha sido un tratamiento eficaz para la migraña y la cefalea en racimos durante más de 50 años, pero se ha suprimido sistemáticamente del mercado para la migraña y la cefalea en racimos durante más de 15 años debido a preocupaciones no calificadas sobre la relación riesgo-beneficio/seguridad. [36]
Muchos citan los posibles efectos secundarios de la fibrosis retroperitoneal /retropulmonar como la principal razón por la que la metisergida ya no se prescribe con frecuencia, pero la fibrosis retroperitoneal y la fibrosis retropulmonar se documentaron como efectos secundarios ya en 1966, [37] y 1967, [38] respectivamente.
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Enlaces externos
- Sitio de Novartis Sansert.
- Descripción del producto Novartis Sansert.
- Migraines.org Información más detallada sobre metisergida.
- neurologychannel.com, información general sobre las migrañas.
- Historia de la metisergida en la migraña.
