Valproato
Medicamentos utilizados para la epilepsia, el trastorno bipolar y la migraña.

Valproato
POSADA :ácido valproico
Datos clínicos
Nombres comercialesDepakote, Epilim, Convulex, otros
Otros nombresVPA; ácido valproico; valproato de sodio (sodio); valproato semisódico (semisodio); ácido 2-propilvalérico
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa682412
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de
administración		Por vía oral , intravenosa
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • BR : Clase C1 (Otras sustancias controladas) [2]
  • CA : ℞-solo [3]
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [1] Solo con receta médica [4] [5]
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadAbsorción rápida
Unión de proteínas80–90% [6]
MetabolismoHígado : conjugación de glucurónido 30-50%, β-oxidación mitocondrial más del 40%
Vida media de eliminación9–16 horas [6]
ExcreciónOrina (30–50%) [6]
Identificadores
  • Ácido 2-propilpentanoico
Número CAS
  • 99-66-1 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 3121
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 7009
Banco de medicamentos
  • DB00313 controlarY
Araña química
  • 3009 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 614OI1Z5WI
BARRIL
  • D00399 controlarY
EBICh
  • CHEBI:39867 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL109 controlarY
Base de datos de sustancias químicas del NIAID
  • 057177
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID6023733
Tarjeta informativa de la ECHA100.002.525
Datos químicos y físicos
FórmulaC8H16O2​​​​​
Masa molar144,214  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • O=C(O)C(CCC)CCC
  • InChI=1S/C8H16O2/c1-3-5-7(6-4-2)8(9)10/h7H,3-6H2,1-2H3,(H,9,10) controlarY
  • Clave:NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

El valproato ( ácido valproico , VPA , valproato de sodio y valproato en forma semisódica) son medicamentos que se utilizan principalmente para tratar la epilepsia y el trastorno bipolar y prevenir las migrañas . [7] Son útiles para la prevención de convulsiones en personas con crisis de ausencia , convulsiones parciales y convulsiones generalizadas . [7] Se pueden administrar por vía intravenosa o por vía oral, y las formas de comprimidos existen en formulaciones de acción prolongada y corta. [7]

Los efectos secundarios comunes del valproato incluyen náuseas, vómitos, somnolencia y sequedad de boca. [7] Los efectos secundarios graves pueden incluir insuficiencia hepática , por lo que se recomienda un control regular de las pruebas de función hepática . [7] Otros riesgos graves incluyen pancreatitis y un mayor riesgo de suicidio . [7] Se sabe que el valproato causa anomalías graves en los fetos si se toma durante el embarazo , [7] [8] y está contraindicado para mujeres en edad fértil a menos que el medicamento sea esencial para su condición médica y al receptor también se le prescriba un anticonceptivo . [7] [9] [4] También se han emitido advertencias reproductivas para los hombres que usan el medicamento. [10] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha indicado una advertencia de recuadro negro dada la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios y la teratogenicidad . [4] Además, también hay una advertencia de recuadro negro debido al riesgo de hepatotoxicidad y pancreatitis. [11] En 2022, el medicamento todavía se prescribía en el Reino Unido a mujeres potencialmente embarazadas, pero su uso disminuyó un 51 % entre 2018-19 y 2020-21. [12]

El mecanismo de acción preciso del valproato no está claro. [7] [13] Los mecanismos propuestos incluyen afectar los niveles de GABA , bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje , inhibir las histonas deacetilasas y aumentar LEF1 . [14] [15] [16] El ácido valproico es un ácido graso de cadena corta ramificado (AGCC), un derivado del ácido valérico . [14]

El valproato se sintetizó originalmente en 1881 y entró en uso médico en 1962. [17] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud [18] [19] y está disponible como medicamento genérico . [7] En 2022, fue el medicamento número 174 más recetado en los Estados Unidos, con más de 2  millones de recetas. [20] [21]

Usos médicos

Comprimidos de Depakote de liberación prolongada de 500 mg

Se utiliza principalmente para tratar la epilepsia y el trastorno bipolar y para prevenir las migrañas . [22]

Epilepsia

El valproato tiene un amplio espectro de actividad anticonvulsiva , aunque se utiliza principalmente como tratamiento de primera línea para las convulsiones tónico-clónicas , las convulsiones de ausencia y las convulsiones mioclónicas y como tratamiento de segunda línea para las convulsiones parciales y los espasmos infantiles . [22] [23] También se ha administrado con éxito por vía intravenosa para tratar el estado epiléptico . [24] [25]

En los EE. UU., el ácido valproico es un fármaco antiepiléptico indicado para el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar; monoterapia y terapia complementaria de convulsiones parciales complejas y convulsiones de ausencia simples y complejas; terapia complementaria en personas con múltiples tipos de convulsiones que incluyen convulsiones de ausencia. [4] [5]

Enfermedad mental

Los productos a base de valproato se utilizan para tratar episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar . [26] [27]

Una revisión sistemática de 2016 comparó la eficacia del valproato como complemento para personas con esquizofrenia : [28]

Hay evidencia limitada de que agregar valproato a los antipsicóticos puede ser eficaz para la respuesta general y también para síntomas específicos, especialmente en términos de excitación y agresión. El valproato se asoció con una serie de eventos adversos, entre los cuales la sedación y el mareo aparecieron con mayor frecuencia que en los grupos de control. [28]

Otras indicaciones neurológicas

Según cinco informes de casos, el ácido valproico puede tener eficacia para controlar los síntomas del síndrome de desregulación de la dopamina que surgen del tratamiento de la enfermedad de Parkinson con levodopa . [29] [30] [31]

El valproato también se utiliza para prevenir las migrañas .

Otro

El medicamento ha sido probado en el tratamiento del SIDA y el cáncer , debido a sus efectos inhibidores de la histona desacetilasa . Tiene efectos cardioprotectores, protectores renales, antiinflamatorios y antimicrobianos. [32]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones incluyen:

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes incluyen: [4]

Los efectos adversos graves incluyen: [4]

El ácido valproico tiene una advertencia de recuadro negro por hepatotoxicidad , pancreatitis y anomalías fetales. [4]

Hay evidencia de que el ácido valproico puede causar osificación prematura de la placa de crecimiento en niños y adolescentes, lo que resulta en una disminución de la altura. [36] [37] [38] El ácido valproico también puede causar midriasis , una dilatación de las pupilas. [39] Hay evidencia que muestra que el ácido valproico puede aumentar la probabilidad de síndrome de ovario poliquístico (SOP) en mujeres con epilepsia o trastorno bipolar. Los estudios han demostrado que este riesgo de SOP es mayor en mujeres con epilepsia en comparación con aquellas con trastorno bipolar. [40] El aumento de peso también es posible. [41]

Embarazo

El valproato causa defectos de nacimiento ; [42] la exposición durante el embarazo se asocia con aproximadamente tres veces más anomalías importantes de lo habitual, principalmente espina bífida , y los riesgos están relacionados con la potencia de la medicación utilizada y el uso de más de un fármaco. [43] [44] El " síndrome de valproato fetal " (SVF) se ha utilizado para referirse a los efectos de la exposición al valproato en el útero. [45] Sin embargo, de forma similar a la discusión sobre el efecto adverso de la exposición al alcohol en el útero (" trastorno del espectro alcohólico fetal "), un estudio de 2019 propuso el término " trastorno del espectro del valproato fetal " (SVF) porque la exposición al valproato puede conducir a una amplia gama de posibles presentaciones, que pueden verse influenciadas por varios factores (incluida la dosis y el momento de la exposición). Las características dismórficas asociadas con la exposición al VPA pueden ser sutiles y dependientes de la edad, lo que dificulta designar a las personas como que tienen el dismorfismo característico o no, especialmente para aquellas con experiencia limitada en el área. Si bien la presencia de dismorfia facial típica es indicativa de la afección, no es necesaria para el diagnóstico. Este cambio en la terminología a FVSD beneficiaría a las personas afectadas por los efectos del desarrollo neurológico de la exposición al VPA sin malformaciones significativas, ya que pueden experimentar deterioros en su funcionamiento cotidiano similares a los del FVS clásico. [46] Las características del síndrome de valproato pueden incluir rasgos faciales que tienden a evolucionar con la edad, incluida una frente en forma de triángulo , frente alta con estrechamiento bifrontal, pliegues epicánticos , deficiencia medial de las cejas, puente nasal plano, raíz nasal ancha , fosas nasales antevertidas, filtrum poco profundo, labio superior largo y bordes bermellón delgados , labio inferior grueso y boca pequeña hacia abajo. [47] Si bien el retraso del desarrollo generalmente se asocia con características físicas alteradas ( rasgos dismórficos ), este no siempre es el caso. [48]

Los hijos de madres que tomaron valproato durante el embarazo corren el riesgo de tener un coeficiente intelectual más bajo . [49] [50] [51] El uso materno de valproato durante el embarazo aumentó la probabilidad de autismo en la descendencia en comparación con las madres que no tomaron valproato del 1,5% al ​​4,4%. [52] Un estudio de 2005 encontró que las tasas de autismo entre los niños expuestos al valproato de sodio antes del nacimiento en la cohorte estudiada fueron del 8,9%. [53] La incidencia normal de autismo en la población general en 2018 se estimó en 1 de cada 44 (2,3%). [54] Un informe actualizado de marzo de 2023 estima que el número aumentó a 1 de cada 36 en 2020 (aproximadamente el 4% de los niños y el 1% de las niñas). [55] Un estudio de 2009 encontró que los hijos de 3 años de mujeres embarazadas que tomaban valproato tenían un coeficiente intelectual nueve puntos más bajo que el de un grupo de control bien emparejado. Sin embargo, se necesitan más investigaciones en niños mayores y adultos. [56] [57] [58]

El valproato de sodio se ha asociado con el síndrome de Ouvrier- Billson, también conocido como síndrome de Ouvrier-Billson, que se produce en la infancia o por exposición fetal. Esta afección se resolvió tras interrumpir el tratamiento con valproato. [59] [60]

Las mujeres que tengan intención de quedarse embarazadas deben cambiar de medicación si es posible o disminuir su dosis de valproato. [61] Las mujeres que queden embarazadas mientras toman valproato deben ser advertidas de que causa defectos de nacimiento y deterioro cognitivo en el recién nacido, especialmente en dosis altas (aunque el valproato a veces es el único fármaco que puede controlar las convulsiones, y las convulsiones en el embarazo podrían tener peores resultados para el feto que la exposición al valproato). Los estudios han demostrado que tomar suplementos de ácido fólico puede reducir el riesgo de defectos congénitos del tubo neural . [4] El uso de valproato para la migraña o el trastorno bipolar durante el embarazo está contraindicado en la Unión Europea y los Estados Unidos , y los medicamentos no se recomiendan para la epilepsia durante el embarazo a menos que no haya otro tratamiento eficaz disponible. [62]

Exposición paterna

Un estudio retrospectivo de 2023 en Noruega, Dinamarca y Suecia encontró un riesgo significativamente mayor de discapacidades del desarrollo neurológico en los hijos de padres expuestos al valproato hasta 3 meses antes de la concepción, en comparación con los hijos expuestos por vía paterna a lamotrigina/levetiracetam. [63] : 9  Esto llevó a la EMA a recomendar "la necesidad de considerar una anticoncepción eficaz, mientras se usa valproato y durante al menos 3 meses después de la interrupción del tratamiento. Los pacientes varones no deben donar esperma durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la interrupción del tratamiento". [63] : 26 

Anciano

El valproato puede causar un aumento de la somnolencia en los ancianos. En un ensayo con valproato en pacientes ancianos con demencia , una proporción significativamente mayor de pacientes que recibieron valproato presentaron somnolencia en comparación con el grupo placebo. En aproximadamente la mitad de estos pacientes, se asoció una reducción de la ingesta nutricional y pérdida de peso. [4]

Sobredosis y toxicidad

Espectro terapéutico del ácido valproico
FormaLímite inferiorLímite superiorUnidad
Total (incluida
la proteína unida )		50 [64]125 [64]μg/mL o mg/L
350 [65]700 [65]micromol/L
Gratis6 [64]22 [64]μg/mL o mg/L
35 [65]70 [65]micromol/L

Las cantidades excesivas de ácido valproico pueden producir somnolencia, temblor , estupor , depresión respiratoria , coma , acidosis metabólica y muerte. En general, las concentraciones séricas o plasmáticas de ácido valproico están en un rango de 20 a 100 mg/L durante la terapia controlada, pero pueden alcanzar 150 a 1500 mg/L después de una intoxicación aguda. El control del nivel sérico a menudo se logra utilizando técnicas de inmunoensayo comerciales, aunque algunos laboratorios emplean cromatografía de gases o líquida. [66] A diferencia de otros fármacos antiepilépticos , en la actualidad hay poca evidencia favorable para el control de fármacos terapéuticos salivales. Los niveles salivares de ácido valproico se correlacionan mal con los niveles séricos, en parte debido a la propiedad de ácido débil del valproato (p Ka de 4,9). [67]

En caso de intoxicación grave, la hemoperfusión o hemofiltración puede ser un medio eficaz para acelerar la eliminación del fármaco del organismo. [68] [69] Se debe administrar terapia de apoyo a todos los pacientes que experimenten una sobredosis y se debe controlar la producción de orina. [4] La L -carnitina suplementaria está indicada en pacientes que tienen una sobredosis aguda [70] [71] y también de forma profiláctica [70] en pacientes de alto riesgo. La acetil- L -carnitina reduce la hiperamonemia de forma menos marcada [72] que la L -carnitina .

Interacciones

El valproato inhibe la CYP2C9 , la glucuronil transferasa y la epóxido hidrolasa y se une en gran medida a las proteínas, por lo que puede interactuar con fármacos que son sustratos de cualquiera de estas enzimas o que se unen en gran medida a las proteínas. [33] También puede potenciar los efectos depresores del SNC del alcohol. [33] No debe administrarse junto con otros antiepilépticos debido al potencial de reducción del aclaramiento de otros antiepilépticos (incluidos carbamazepina , lamotrigina , fenitoína y fenobarbital ) y de sí mismo. [33] También puede interactuar con: [4] [33] [73]

  • Aspirina : puede aumentar las concentraciones de valproato. También puede interferir con el metabolismo del valproato.
  • Benzodiazepinas : pueden causar depresión del SNC y existen posibles interacciones farmacocinéticas.
  • Antibióticos carbapenémicos : reducen los niveles de valproato, lo que puede provocar convulsiones.
  • Cimetidina : inhibe el metabolismo del valproato en el hígado, lo que conduce a un aumento de las concentraciones de valproato.
  • Eritromicina : inhibe el metabolismo del valproato en el hígado, lo que conduce a un aumento de las concentraciones de valproato.
  • Etosuximida : el valproato puede aumentar las concentraciones de etosuximida y provocar toxicidad.
  • Felbamato : puede aumentar las concentraciones plasmáticas de valproato.
  • Mefloquina : puede aumentar el metabolismo del valproato combinado con los efectos epileptogénicos directos de la mefloquina.
  • Anticonceptivos orales : pueden reducir las concentraciones plasmáticas de valproato.
  • Primidona : puede acelerar el metabolismo del valproato, lo que lleva a una disminución de los niveles séricos y a una posible convulsión .
  • Rifampicina : aumenta el aclaramiento de valproato, lo que conduce a una disminución de las concentraciones de valproato.
  • Warfarina : el valproato puede aumentar la concentración de warfarina libre y prolongar el tiempo de sangrado.
  • Zidovudina : el valproato puede aumentar la concentración sérica de zidovudina y provocar toxicidad.

Farmacología

Farmacodinamia

Aunque el mecanismo de acción del valproato no se entiende completamente, [33] tradicionalmente, su efecto anticonvulsivo se ha atribuido al bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje y al aumento de los niveles cerebrales del neurotransmisor sináptico inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA). [33] También se cree que el efecto GABAérgico contribuye a las propiedades antimaníacas del valproato. [33] En animales, el valproato de sodio aumenta los niveles cerebrales y cerebelosos de GABA, posiblemente al inhibir las enzimas degradativas de GABA, como la GABA transaminasa , la succinato-semialdehído deshidrogenasa y al inhibir la recaptación de GABA por las células neuronales. [33] La prevención de la hiperexcitabilidad inducida por neurotransmisores de las células nerviosas a través del canal Kv7.2 y AKAP5 también puede contribuir a su mecanismo. [74] Se ha demostrado que el valproato protege contra una reducción inducida por convulsiones en el fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3) como un posible mecanismo terapéutico. [75]

El valproato es un inhibidor de la histona desacetilasa . Al inhibir la histona desacetilasa , promueve estructuras de cromatina más activas desde el punto de vista transcripcional, es decir, ejerce un efecto epigenético. Esto se ha demostrado en ratones: la hiperacetilación de histonas inducida por ácido valproico tuvo efectos en la función cerebral de la siguiente generación de ratones a través de cambios en la metilación del ADN del esperma. [76] Las moléculas intermedias incluyen VEGF , BDNF y GDNF . [77] [78]

Acciones endocrinas

Se ha descubierto que el ácido valproico es un antagonista de los receptores de andrógenos y progesterona y, por lo tanto, un antiandrógeno no esteroide y un antiprogestágeno , en concentraciones mucho más bajas que los niveles séricos terapéuticos. [79] Además, el fármaco ha sido identificado como un potente inhibidor de la aromatasa y suprime las concentraciones de estrógeno . [80] Es probable que estas acciones estén involucradas en los trastornos endocrinos reproductivos observados con el tratamiento con ácido valproico. [79] [80]

Se ha descubierto que el ácido valproico estimula directamente la biosíntesis de andrógenos en las gónadas a través de la inhibición de las histonas desacetilasas y se ha asociado con hiperandrogenismo en mujeres y mayores niveles de 4-androstenediona en hombres. [81] [82] También se han observado altas tasas de síndrome de ovario poliquístico y trastornos menstruales en mujeres tratadas con ácido valproico. [82]

Farmacocinética

Algunos metabolitos del ácido valproico. La glucuronidación y la β-oxidación son las principales vías metabólicas; los metabolitos de la ω-oxidación se consideran hepatotóxicos . [83] [84] Para más detalles, véase el texto.

El valproato, administrado por vía oral, se absorbe rápidamente y prácticamente por completo en el intestino. [83] Cuando está en el torrente sanguíneo, el 80-90% de la sustancia se une a las proteínas plasmáticas , principalmente a la albúmina . La unión a proteínas es saturable: disminuye con el aumento de la concentración de valproato, las bajas concentraciones de albúmina, la edad del paciente, el uso adicional de otros medicamentos como la aspirina , así como la insuficiencia hepática y renal. [85] [86] Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo y en la leche materna son del 1 al 10% de las concentraciones plasmáticas sanguíneas. [83]

La gran mayoría del metabolismo del valproato ocurre en el hígado . [87] Se sabe que el valproato es metabolizado por las enzimas del citocromo P450 CYP2A6 , CYP2B6 , CYP2C9 y CYP3A5 . [87] También se sabe que es metabolizado por las enzimas UDP-glucuronosiltransferasas UGT1A3 , UGT1A4 , UGT1A6 , UGT1A8 , UGT1A9 , UGT1A10 , UGT2B7 y UGT2B15 . [87] Algunos de los metabolitos conocidos del valproato por estas enzimas y enzimas no caracterizadas incluyen (ver imagen): [87]

  • vía glucuronidación (30–50%): ácido valproico β-O- glucurónido
  • por vía beta oxidación (>40%): ácido 2 E -eno-valproico, ácido 2 Z -eno-valproico, ácido 3-hidroxivalproico, ácido 3-oxovalproico
  • vía oxidación omega : ácido 5-hidroxivalproico, ácido 2-propilglutárico
  • Algunos otros: ácido 3 E -eno-valproico, ácido 3 Z -eno-valproico, ácido 4-eno-valproico, ácido 4-hidroxivalproico

En total, se conocen más de 20 metabolitos. [83]

En pacientes adultos que toman valproato solo, entre el 30 y el 50 % de la dosis administrada se excreta en la orina como conjugado glucurónido. [87] La ​​otra vía principal en el metabolismo del valproato es la beta oxidación mitocondrial , que normalmente representa más del 40 % de la dosis administrada. [87] Normalmente, menos del 20 % de la dosis administrada se elimina por otros mecanismos oxidativos. [87] Menos del 3 % de la dosis administrada de valproato se excreta sin cambios (es decir, como valproato) en la orina. [87] Solo una pequeña cantidad se excreta a través de las heces. [83] La vida media de eliminación es de 16 ± 3 horas y puede disminuir a 4-9 horas cuando se combina con inductores enzimáticos . [83] [86]

Química

El ácido valproico es un ácido graso ramificado de cadena corta y el derivado 2- n - propílico del ácido valérico . [14]

Historia

El ácido valproico fue sintetizado por primera vez en 1882 por Beverly S. Burton como un análogo del ácido valérico , que se encuentra de forma natural en la valeriana . [88] El ácido valproico es un ácido carboxílico , un líquido transparente a temperatura ambiente. Durante muchas décadas, su único uso fue en laboratorios como disolvente "metabólicamente inerte" para compuestos orgánicos. En 1962, el investigador francés Pierre Eymard descubrió por casualidad las propiedades anticonvulsivas del ácido valproico mientras lo utilizaba como vehículo para varios otros compuestos que se estaban evaluando para determinar su actividad anticonvulsiva. Descubrió que prevenía las convulsiones inducidas por pentilentetrazol en ratas de laboratorio . [89] Fue aprobado como fármaco antiepiléptico en 1967 en Francia y se ha convertido en el fármaco antiepiléptico más recetado en todo el mundo. [90] El ácido valproico también se ha utilizado para la profilaxis de la migraña y el trastorno bipolar. [91]

Sociedad y cultura

El valproato está disponible como medicamento genérico . [7]

Estado de aprobación

IndicacionesEstados Unidos
¿Indicación etiquetada por la FDA ? [6]		Australia
¿Indicación marcada con TGA ? [22]		Reino Unido
¿Indicación marcada por la MHRA ? [92]		Soporte de literatura
EpilepsiaSíSíSíLimitada (depende del tipo de convulsión; puede ayudar con ciertos tipos de convulsiones: epilepsia resistente a medicamentos, convulsiones parciales y de ausencia, se puede utilizar contra el glioblastoma y otros tumores tanto para mejorar la supervivencia como para tratar las convulsiones, y contra las convulsiones tónico-clónicas y el estado epiléptico). [93] [94] [95] [96]
Manía bipolarSíSíSíLimitado. [97] [ verificación fallida ]
Depresión bipolarNoNoNoModerado. [98]
Mantenimiento bipolarNoNoNoLimitada. [99]
Profilaxis de la migrañaSíSí (aceptado)NoLimitado.
Tratamiento de la migraña agudaNoNoNoSólo resultados negativos. [100]
EsquizofreniaNoNoNoEvidencia débil. [101]
Agitación en la demenciaNoNoNoEvidencia débil. No se recomienda para la agitación en personas con demencia. [102] Mayor tasa de efectos adversos, incluido el riesgo de efectos adversos graves. [102]
Síndrome del cromosoma X frágilSí (huérfano)NoNoLimitada. [78]
Poliposis adenomatosa familiarSí (huérfano)NoNoLimitado.
Dolor crónico y fibromialgiaNoNoNoLimitada. [103]
Alucinosis alcohólicaNoNoNoUn ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. [104]
Hipo intratableNoNoNoSin embargo, sólo cinco informes de casos respaldan su eficacia. [105]
Mioclonía no epilépticaNoNoNoSin embargo, solo tres informes de casos respaldan su eficacia. [106]
Cefaleas en racimoNoNoNoLimitado, dos informes de casos respaldan su eficacia. [107]
Síndrome de WestNoNoNoUn ensayo clínico prospectivo respaldó su eficacia en el tratamiento de los espasmos infantiles. [108]
Erradicación de la infección por VIHNoNoNoLos ensayos doble ciego controlados con placebo han sido negativos. [109] [110] [111]
Síndrome mielodisplásicoNoNoNoVarios ensayos clínicos han confirmado su eficacia como monoterapia, [112] como complemento de la tretinoína [112] y como complemento de la hidralazina. [113]
Leucemia mieloide agudaNoNoNoDos ensayos clínicos han confirmado su eficacia en esta indicación tanto como monoterapia como complemento a la tretinoína . [114] [115] [116]
Cáncer de cuello uterinoNoNoNoUn ensayo clínico respalda su uso en este caso. [117]
Melanoma malignoNoNoNoUn estudio de fase II parece haber descartado su eficacia. [118]
Cáncer de mamaNoNoNoUn estudio de fase II ha respaldado su eficacia. [119]
Trastorno del control de impulsosNoNoNoLimitada. [120] [121]

Usos fuera de etiqueta

En 2012, la compañía farmacéutica Abbott pagó 1.600 millones de dólares en multas a los gobiernos federales y estatales de Estados Unidos por la promoción ilegal de usos no aprobados de Depakote, incluida la sedación de ancianos residentes en asilos de ancianos. [122] [123]

Algunos estudios han sugerido que el valproato puede reabrir el período crítico para aprender el oído absoluto y posiblemente otras habilidades como el lenguaje. [124] [125]

Formulaciones

Valproato de sodio
Datos clínicos
Otros nombresvalproato de sodio ( USAN US )
Datos de licencia
Estatus legal
Estatus legal
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [1] Solo con receta médica [126] [127] [4] [5]
Identificadores
  • 2-propilpentanoato de sodio
Número CAS
  • 1069-66-5 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 16760703
Banco de medicamentos
  • DBSALT001257 controlarY
Araña química
  • 13428 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 5VOM6GYJ0D
BARRIL
  • D00710 controlarY
EBICh
  • CHEBI:9925 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL433 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID6023733
Tarjeta informativa de la ECHA100.002.525
Datos químicos y físicos
FórmulaC8H15NaO2​​​​​​
Masa molar166,196  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • CCCC(CCC)C(=O)[O-].[Na+]
  • InChI=1S/C8H16O2.Na/c1-3-5-7(6-4-2)8(9)10;/h7H,3-6H2,1-2H3,(H,9,10);/q;+1/p-1 controlarY
  • Clave: AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M controlarY
  (verificar)
Valproato semisódico
Datos clínicos
Nombres comercialesDepakote, otros
Otros nombresvalproato semisódico, divalproex sódico ( USAN US )
Datos de licencia
Estatus legal
Estatus legal
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [1] Solo con receta médica [4] [5]
Identificadores
  • 2-propilpentanoato de sodio; ácido 2-propilpentanoico
Número CAS
  • 76584-70-8
Identificador de centro de PubChem
  • 23663956
Banco de medicamentos
  • DBSALT000185
Araña química
  • 48337
UNIVERSIDAD
  • 644VL95AO6
BARRIL
  • D00304
EBICh
  • CHEBI:4667
Química biológica
  • ChEMBL2105613
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID6023733
Tarjeta informativa de la ECHA100.002.525
Datos químicos y físicos
FórmulaC16H31NaO4​​​​​​
Masa molar310,410  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • CCCC(CCC)C(=O)O.CCCC(CCC)C(=O)[O-].[Na+]
  • InChI=1S/2C8H16O2.Na/c2*1-3-5-7(6-4-2)8(9)10;/h2*7H,3-6H2,1-2H3,(H,9,10);/q;;+1/p-1 controlarY
  • Clave:MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M controlarY

El valproato existe en dos variantes moleculares principales: valproato de sodio y ácido valproico sin sodio (que a menudo se conoce simplemente como valproato ). Una mezcla entre estos dos se denomina valproato semisódico . No está claro si existe alguna diferencia en eficacia entre estas variantes, excepto por el hecho de que se necesita aproximadamente un 10% más de masa de valproato de sodio que de ácido valproico sin sodio para compensar el sodio en sí. [128]

Terminología

El valproato es un ion negativo. El ácido conjugado del valproato es el ácido valproico (VPA). El ácido valproico se ioniza completamente en valproato al pH fisiológico del cuerpo humano, y el valproato es la forma activa del fármaco. El valproato de sodio es la sal sódica del ácido valproico. El divalproex sódico es un complejo de coordinación compuesto por partes iguales de ácido valproico y valproato de sodio. [129]

Nombres comerciales del ácido valproico

Los productos de marca incluyen:

Marcas comerciales de valproato de sodio

Portugal
  • Tabletas – Diplexil-R de Bial .
Estados Unidos
  • Inyección intravenosa – Depacon de Abbott Laboratories.
  • Jarabe – Depakene de Abbott Laboratories. (Nota: Las cápsulas de Depakene contienen ácido valproico).
  • Las tabletas de Depakote son una mezcla de valproato de sodio y ácido valproico.
  • Tabletas – Eliaxim de Bial.
Australia
  • Tabletas triturables Epilim Sanofi [132]
  • Epilim Líquido Sin Azúcar Sanofi [132]
  • Jarabe Epilim Sanofi [132]
  • Pastillas de Epilim Sanofi [132]
  • Comprimidos de valproato de sodio Sandoz Sanofi
  • Comprimidos de Valpro Alphapharm
  • Comprimidos de Valproato Winthrop Sanofi
  • Comprimidos de valproato de Sigma
Nueva Zelanda
  • Epilim de Sanofi-Aventis

Todas las formulaciones anteriores están subvencionadas por la industria farmacéutica . [133]

Reino Unido
  • Tabletas de Depakote (como en EE. UU.)
  • Comprimidos Orlept de Wockhardt y Epilim de Sanofi
  • Solución oral – Orlept Sugar Free de Wockhardt y Epilim de Sanofi
  • Jarabe – Epilim de Sanofi-Aventis
  • Inyección intravenosa – Epilim Intravenous de Sanofi
  • Tabletas de liberación prolongada – Epilim Chrono de Sanofi es una combinación de valproato de sodio y ácido valproico en una proporción de 2,3:1.
  • Comprimidos con cubierta entérica: Epilim EC200 de Sanofi es un comprimido con cubierta entérica de valproato de sodio de 200 mg .
Solo Reino Unido
  • Cápsulas – Episenta de liberación prolongada de Beacon
  • Sobres – Episenta de liberación prolongada de Beacon
  • Solución intravenosa inyectable: solución inyectable Episenta de Beacon
Alemania, Suiza, Noruega, Finlandia, Suecia
  • Comprimidos Orfiril de Desitin Pharmaceuticals
  • Inyección intravenosa: Orfiril IV de Desitin Pharmaceuticals
Sudáfrica
  • Jarabe – Convulex de Byk Madaus [134]
  • Tabletas – Epilim de Sanofi-synthelabo
Malasia
  • Tabletas – Epilim ( 200 CUBIERTAS ENTÉRICAS ) de Sanofi-Aventis
  • Comprimidos de liberación controlada – Epilim Chrono ( 500 LIBERACIÓN CONTROLADA ) de Sanofi-Aventis [135]
Rumania
  • Las empresas son SANOFI-AVENTIS FRANCE, GEROT PHARMAZEUTIKA GMBH y DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH.
  • Los tipos son jarabe, minicomprimidos de liberación prolongada, comprimidos recubiertos resistentes al estómago, cápsulas blandas resistentes al estómago, cápsulas de liberación prolongada, comprimidos de liberación prolongada y comprimidos recubiertos de liberación prolongada.
Canadá
Japón
  • Tabletas – Depakene de Kyowa Hakko Kirin
  • Tabletas de liberación prolongada: Depakene-R de Kyowa Hakko Kogyo y Selenica-R de Kowa
  • Jarabe – Depakene de Kyowa Hakko Kogyo
Europa

En gran parte de Europa, Dépakine y Depakine Chrono (tabletas) son equivalentes a Epilim y Epilim Chrono mencionados anteriormente.

Taiwán
Irán
  • Tabletas: Epival 200 (comprimido con cubierta entérica) y Epival 500 (comprimido de liberación prolongada) de Iran Najo
  • Comprimidos de liberación prolongada – Depakine Chrono de Sanofi Winthrop Industrie (Francia)
Israel

Depalept y Depalept Chrono (comprimidos de liberación prolongada) son equivalentes a Epilim y Epilim Chrono mencionados anteriormente. Fabricados y distribuidos por Sanofi-Aventis .

India, Rusia yCEIpaíses
  • Valparin Chrono de Sanofi India
  • Valprol CR de Intas Pharmaceutical (India)
  • Encorate Chrono de Sun Pharmaceutical (India)
  • Serven Chrono de Leeven APL Biotech (India)
Uruguay
  • Tabletas – DI DPA de Megalabs

Nombres comerciales de valproato semisódico

  • Brasil – Depakote de Abbott Laboratories y Torval CR de Torrent do Brasil
  • Canadá – Epival de Abbott Laboratories
  • México – Epival y Epival ER (liberación prolongada) de Abbott Laboratories
  • Reino Unido – Depakote (para afecciones psiquiátricas) y Epilim (para la epilepsia) de Sanofi-Aventis y genéricos
  • Estados Unidos – Depakote y Depakote ER (liberación prolongada) de Abbott Laboratories y genéricos [4]
  • India: Valance y Valance OD de Abbott Healthcare Pvt Ltd, Divalid ER de Linux laboratories Pvt Ltd, Valex ER de Sigmund Promedica, Dicorate de Sun Pharma
  • Alemania – Ergenyl Chrono de Sanofi-Aventis y genéricos
  • Chile – Valcote y Valcote ER de Abbott Laboratories
  • Francia y otros países europeos – Depakote
  • Perú – Divalprax de Laboratorios AC Farma
  • China – Diprato OD

Investigación

Una revisión sistemática de la literatura de 2023 identificó solo un estudio en el que se evaluó el valproato en el tratamiento de convulsiones en bebés de 1 a 36 meses. En un ensayo controlado aleatorizado, se encontró que el valproato solo mostró peores resultados para los bebés que el valproato más levetiracetam en términos de reducción de convulsiones, ausencia de convulsiones, capacidad para la vida diaria, calidad de vida y capacidades cognitivas. [136]

Referencias

  1. ^ abc "Lista de todos los medicamentos con advertencias de recuadro negro obtenida por la FDA (use los enlaces Descargar resultados completos y Ver consulta)". nctr-crs.fda.gov . FDA . Consultado el 22 de octubre de 2023 .
  2. ^ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diário Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 3 de agosto de 2023 .
  3. ^ "Actualizaciones de seguridad de la marca en la monografía de productos". Health Canada . 7 de julio de 2016 . Consultado el 13 de julio de 2024 .
  4. ^ abcdefghijklmn «Depakote- comprimido de divalproex sódico de liberación retardada». Archivado desde el original el 5 de marzo de 2016. Consultado el 10 de noviembre de 2015 .
  5. ^ abcd «Depakote ER- comprimido de divalproex sódico de liberación prolongada». DailyMed . 24 de febrero de 2023. Archivado desde el original el 28 de enero de 2023 . Consultado el 19 de febrero de 2024 .
  6. ^ abcd "Dosis, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más de Depakene, Stavzor (ácido valproico)". Referencia de Medscape . WebMD. Archivado desde el original el 21 de febrero de 2014. Consultado el 13 de febrero de 2014 .
  7. ^ abcdefghijk «Ácido valproico». Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud. 24 de noviembre de 2020. Archivado desde el original el 31 de julio de 2017.
  8. ^ "El valproato está prohibido sin el programa de prevención del embarazo". GOV.UK . Archivado desde el original el 24 de abril de 2018 . Consultado el 26 de abril de 2018 .
  9. ^ "Actualización sobre la seguridad de los medicamentos: medicamentos a base de valproato (Epilim, Depakote): contraindicados en mujeres y niñas en edad fértil, a menos que se cumplan las condiciones del Programa de prevención del embarazo". GOV.UK - Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios . 24 de abril de 2018. Archivado desde el original el 7 de enero de 2023. Consultado el 17 de abril de 2022 .
  10. ^ "Se recomienda a los hombres que toman valproato de sodio que utilicen anticonceptivos". BBC News . BBC . Consultado el 5 de septiembre de 2024 .
  11. ^ "Información de la FDA sobre el valproato" (PDF) .
  12. ^ Davis N (17 de abril de 2022). "Valproato de sodio: ¿cuáles son los peligros de los medicamentos contra la epilepsia para los fetos?". The Observer . Archivado desde el original el 28 de julio de 2022. Consultado el 17 de abril de 2022 .
  13. ^ Owens MJ, Nemeroff CB (2003). "Farmacología del valproato". Boletín de psicofarmacología . 37 (Supl. 2): 17–24. PMID  14624230.
  14. ^ abc Ghodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, Leeder JS, Song W, Birnbaum AK, et al. (abril de 2013). "Vía del ácido valproico: farmacocinética y farmacodinámica". Farmacogenética y genómica . 23 (4): 236–241. doi :10.1097/FPC.0b013e32835ea0b2. PMC 3696515 . PMID  23407051. 
  15. ^ "Ácido valproico". DrugBank . Universidad de Alberta. 29 de julio de 2017. Archivado desde el original el 31 de julio de 2017 . Consultado el 30 de julio de 2017 .
  16. ^ Santos R, Linker SB, Stern S, Mendes AP, Shokhirev MN, Erikson G, et al. (junio de 2021). "La expresión deficiente de LEF1 se asocia con la resistencia al litio y la hiperexcitabilidad en neuronas derivadas de pacientes con trastorno bipolar". Psiquiatría molecular . 26 (6): 2440–2456. doi :10.1038/s41380-020-00981-3. PMC 9129103 . PMID  33398088. 
  17. ^ Scott DF (1993). Historia de la terapia epiléptica: un relato de cómo se desarrolló la medicación (1.ª ed.). Carnforth ua: Parthenon Publ. Group. pág. 131. ISBN 978-1-85070-391-4Archivado desde el original el 14 de enero de 2023 . Consultado el 17 de septiembre de 2017 .
  18. ^ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21.ª lista , 2019. Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . OMS/MVP/EMP/IAU/2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  19. ^ Organización Mundial de la Salud (2021). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 22.ª lista (2021) . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/345533 . OMS/MHP/HPS/EML/2021.02.
  20. ^ "Los 300 mejores de 2022". ClinCalc . Archivado desde el original el 30 de agosto de 2024 . Consultado el 30 de agosto de 2024 .
  21. ^ "Estadísticas de uso del medicamento valproato, Estados Unidos, 2013-2022". ClinCalc . Consultado el 30 de agosto de 2024 .
  22. ^ abc Rossi, S, ed. (2013). Manual de medicamentos australianos (edición de 2013). Adelaida: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.
  23. ^ Löscher W (2002). "Farmacología básica del valproato: una revisión después de 35 años de uso clínico para el tratamiento de la epilepsia". CNS Drugs . 16 (10): 669–694. doi :10.2165/00023210-200216100-00003. PMID  12269861. S2CID  67999301.
  24. ^ Olsen KB, Taubøll E, Gjerstad L (2007). "El valproato es un fármaco eficaz y bien tolerado para el tratamiento del estado epiléptico/ataques seriales en adultos". Acta Neurologica Scandinavica. Suplemento . 187 : 51–54. doi :10.1111/j.1600-0404.2007.00847.x. PMID  17419829. S2CID  11159645.
  25. ^ Kwan SY (junio de 2010). «El papel del valproato intravenoso en el estado epiléptico convulsivo en el futuro» (PDF) . Editorial. Acta Neurologica Taiwanica . 19 (2): 78–81. PMID  20830628. Archivado (PDF) del original el 19 de febrero de 2024. Consultado el 19 de febrero de 2024 .
  26. ^ "Información sobre el valproato". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA). Archivado desde el original el 3 de mayo de 2015. Consultado el 24 de abril de 2015 .
  27. ^ Jochim J, Rifkin-Zybutz RP, Geddes J, Cipriani A (octubre de 2019). "Valproato para la manía aguda". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . 2019 (10): CD004052. doi : 10.1002/14651858.CD004052.pub2. PMC 6797024. PMID  31621892. 
  28. ^ ab Wang Y, Xia J, Helfer B, Li C, Leucht S (noviembre de 2016). "Valproato para la esquizofrenia". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . 2016 (11): CD004028. doi :10.1002 / 14651858.CD004028.pub4. PMC 6734130. PMID  27884042. Archivado desde el original el 29 de julio de 2017. Consultado el 27 de julio de 2017 . 
  29. ^ Pirritano D, Plastino M, Bosco D, Gallelli L, Siniscalchi A, De Sarro G (2014). "Trastorno por adicción al juego durante el tratamiento de reemplazo de dopamina en la enfermedad de Parkinson: una revisión exhaustiva". BioMed Research International . 2014 : 728038. doi : 10.1155/2014/728038 . PMC 4119624 . PMID  25114917. 
  30. ^ Connolly B, Fox SH (enero de 2014). "Tratamiento de los trastornos cognitivos, psiquiátricos y afectivos asociados con la enfermedad de Parkinson". Neurotherapeutics . 11 (1): 78–91. doi :10.1007/s13311-013-0238-x. PMC 3899484 . PMID  24288035. 
  31. ^ Averbeck BB, O'Sullivan SS, Djamshidian A (2014). "Conductas impulsivas y compulsivas en la enfermedad de Parkinson". Revisión anual de psicología clínica . 10 : 553–580. doi :10.1146/annurev-clinpsy-032813-153705. PMC 4197852 . PMID  24313567. 
  32. ^ Singh D, Gupta S, Verma I, Morsy MA, Nair AB, Ahmed AF (octubre de 2021). "Actividades farmacológicas ocultas del ácido valproico: una nueva perspectiva". Biomedicina y farmacoterapia . 142 : 112021. doi : 10.1016/j.biopha.2021.112021 . PMID  34463268.
  33. ^ abcdefghijklmno "Valpro valproato de sodio" (PDF) . TGA eBusiness Services . Alphapharm Pty Limited. 16 de diciembre de 2013. Archivado desde el original el 27 de agosto de 2021 . Consultado el 14 de febrero de 2014 .
  34. ^ "Actualización de la revisión de la MHRA sobre el uso seguro del valproato". gov.uk/ Compendium . 12 de diciembre de 2022.
  35. ^ "Comprimidos Depakote 250 mg - Resumen de las características del producto". Compendio electrónico de medicamentos . Sanofi. 28 de noviembre de 2013. Archivado desde el original el 1 de febrero de 2014 . Consultado el 18 de enero de 2014 .
  36. ^ Wu S, Legido A, De Luca F (enero de 2004). "Efectos del ácido valproico en el crecimiento óseo longitudinal". Journal of Child Neurology . 19 (1): 26–30. doi :10.1177/088307380401900105011. PMID  15032379. S2CID  19827846.
  37. ^ Robinson PB, Harvey W, Belal MS (febrero de 1988). "Inhibición del crecimiento del cartílago por los fármacos anticonvulsivos difenilhidantoína y valproato de sodio". British Journal of Experimental Pathology . 69 (1): 17–22. PMC 2013195 . PMID  3126792. 
  38. ^ Guo CY, Ronen GM, Atkinson SA (septiembre de 2001). "El tratamiento a largo plazo con valproato y lamotrigina puede ser un marcador de reducción del crecimiento y de la masa ósea en niños con epilepsia". Epilepsia . 42 (9): 1141–1147. doi :10.1046/j.1528-1157.2001.416800.x. PMID  11580761. S2CID  25499280.
  39. ^ "¿Podría el Depakote causar midriasis?". eHealthMe.com. 18 de noviembre de 2014. Archivado desde el original el 5 de diciembre de 2014. Consultado el 24 de abril de 2015 .
  40. ^ Bilo L, Meo R (octubre de 2008). "Síndrome de ovario poliquístico en mujeres que usan valproato: una revisión". Endocrinología ginecológica . 24 (10): 562–570. doi :10.1080/09513590802288259. PMID  19012099. S2CID  36426338.
  41. ^ Chukwu J, Delanty N, Webb D, Cavalleri GL (enero de 2014). "Cambio de peso, genética y fármacos antiepilépticos". Expert Review of Clinical Pharmacology . 7 (1): 43–51. doi :10.1586/17512433.2014.857599. PMID  24308788. S2CID  33444886.
  42. ^ Nueva evidencia en Francia de daños causados ​​por el fármaco valproato contra la epilepsia Archivado el 21 de abril de 2017 en Wayback Machine BBC, 2017
  43. ^ Koch S, Göpfert-Geyer I, Jäger-Roman E, Jakob S, Huth H, Hartmann A, et al. (febrero de 1983). "[Agentes antiepilépticos durante el embarazo. Un estudio prospectivo sobre el curso del embarazo, malformaciones y desarrollo infantil]". Deutsche Medizinische Wochenschrift (en alemán). 108 (7): 250–257. doi :10.1055/s-2008-1069536. PMID  6402356.
  44. ^ Moore SJ, Turnpenny P, Quinn A, Glover S, Lloyd DJ, Montgomery T, et al. (julio de 2000). "Un estudio clínico de 57 niños con síndromes anticonvulsivos fetales". Journal of Medical Genetics . 37 (7): 489–497. doi :10.1136/jmg.37.7.489. PMC 1734633 . PMID  10882750. 
  45. ^ Ornoy A (julio de 2009). "Ácido valproico en el embarazo: ¿cuánto estamos poniendo en peligro al embrión y al feto?". Toxicología reproductiva . 28 (1): 1–10. Bibcode :2009RepTx..28....1O. doi :10.1016/j.reprotox.2009.02.014. PMID  19490988.
  46. ^ Clayton-Smith J, Bromley R, Dean J, Journel H, Odent S, Wood A, et al. (julio de 2019). "Diagnóstico y tratamiento de personas con trastorno del espectro del valproato fetal; una declaración de consenso de la Red Europea de Referencia para Malformaciones Congénitas y Discapacidad Intelectual". Orphanet Journal of Rare Diseases . 14 (1): 180. doi : 10.1186/s13023-019-1064-y . PMC 6642533 . PMID  31324220. 
  47. ^ Kulkarni ML, Zaheeruddin M, Shenoy N, Vani HN (octubre de 2006). "Síndrome fetal por valproato". Indian Journal of Pediatrics . 73 (10): 937–939. doi :10.1007/bf02859291. PMID  17090909. S2CID  38371596.
  48. ^ Adab N, Kini U, Vinten J, Ayres J, Baker G, Clayton-Smith J, et al. (noviembre de 2004). "El resultado a largo plazo de los niños nacidos de madres con epilepsia". Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 75 (11): 1575–1583. doi :10.1136/jnnp.2003.029132. PMC 1738809 . PMID  15491979. Esto sostiene que el síndrome de valproato fetal constituye una entidad clínica real que incluye retraso del desarrollo y deterioro cognitivo, pero que algunos niños pueden presentar algún retraso del desarrollo sin dismorfia marcada. 
  49. ^ Umur AS, Selcuki M, Bursali A, Umur N, Kara B, Vatansever HS, et al. (mayo de 2012). "La ingesta simultánea de folato puede prevenir el efecto adverso del ácido valproico en el sistema nervioso neurulante". Sistema nervioso del niño . 28 (5): 729–737. doi :10.1007/s00381-011-1673-9. PMID  22246336. S2CID  20344828.
  50. ^ Cassels C (8 de diciembre de 2006). "NEAD: La exposición intrauterina al valproato está relacionada con malos resultados cognitivos en los niños". Medscape. Archivado desde el original el 31 de julio de 2011. Consultado el 23 de mayo de 2007 .
  51. ^ Meador KJ, Baker GA, Finnell RH, Kalayjian LA, Liporace JD, Loring DW, et al. (agosto de 2006). "Exposición a fármacos antiepilépticos en el útero: muerte fetal y malformaciones". Neurología . 67 (3): 407–412. doi :10.1212/01.wnl.0000227919.81208.b2. PMC 1986655 . PMID  16894099. 
  52. ^ Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, Schendel D, Parner ET, Pedersen LH, et al. (Abril de 2013). "Exposición prenatal al valproato y riesgo de trastornos del espectro autista y autismo infantil". JAMA . 309 (16): 1696-1703. doi :10.1001/jama.2013.2270. PMC 4511955 . PMID  23613074. 
  53. ^ Rasalam AD, Hailey H, Williams JH, Moore SJ, Turnpenny PD, Lloyd DJ, et al. (agosto de 2005). "Características del trastorno autista asociado al síndrome anticonvulsivo fetal". Medicina del desarrollo y neurología infantil . 47 (8): 551–555. doi :10.1017/S0012162205001076 (inactivo el 1 de noviembre de 2024). PMID  16108456.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de noviembre de 2024 ( enlace )
  54. ^ Maenner MJ, Shaw KA, Bakian AV, et al. Prevalencia y características del trastorno del espectro autista entre niños de 8 años: Red de monitoreo del autismo y las discapacidades del desarrollo, 11 sitios, Estados Unidos, 2018. MMWR Surveill Summ 2021;70(No. SS-11):1–16. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.ss7011a1
  55. ^ Maenner MJ, Warren Z, Williams AR, et al. Prevalencia y características del trastorno del espectro autista entre niños de 8 años: Red de monitoreo del autismo y las discapacidades del desarrollo, 11 sitios, Estados Unidos, 2020. MMWR Surveill Summ 2023;72(No. SS-2):1–14. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.ss7202a1
  56. ^ El cociente intelectual se ve afectado por un fármaco antiepiléptico administrado en el útero Archivado el 29 de diciembre de 2015 en Wayback Machine Por RONI CARYN RABIN, New York Times , 15 de abril de 2009
  57. ^ Meador KJ, Baker GA, Browning N, Clayton-Smith J, Combs-Cantrell DT, Cohen M, et al. (abril de 2009). "Función cognitiva a los 3 años de edad después de la exposición fetal a fármacos antiepilépticos". The New England Journal of Medicine . 360 (16): 1597–1605. doi :10.1056/NEJMoa0803531. PMC 2737185 . PMID  19369666. 
  58. ^ Productos con valproato: Comunicación sobre la seguridad de los medicamentos: riesgo de deterioro del desarrollo cognitivo en niños expuestos en el útero (durante el embarazo) Archivado el 2 de septiembre de 2011 en Wayback Machine . FDA. Junio ​​de 2011
  59. ^ Luat AF, Asano E, Chugani HT (septiembre de 2007). "Mirada tónica paroxística hacia arriba en la infancia con epilepsia de ausencia coexistente". Trastornos epilépticos . 9 (3): 332–336. doi :10.1684/epd.2007.0119. PMID  17884759.
  60. ^ Ouvrier RA, Billson F (julio de 1988). "Mirada ascendente tónica paroxística benigna de la infancia". Revista de neurología infantil . 3 (3): 177–180. doi :10.1177/088307388800300305. PMID  3209843. S2CID  38127378.
  61. ^ La FDA advierte que no se debe utilizar valproato para la migraña durante el embarazo Archivado el 9 de julio de 2013 en Wayback Machine
  62. ^ "Se aprueban nuevas medidas para evitar la exposición al valproato durante el embarazo". Agencia Europea de Medicamentos . 31 de mayo de 2018. Archivado desde el original el 16 de octubre de 2019. Consultado el 16 de octubre de 2019 .
  63. ^ ab "Informe final de evaluación del estudio PASS impuesto sin intervención del PRAC" (PDF) . EMA . p. 34.
  64. ^ abcd Suzanne B (11 de diciembre de 2013). «Valproic Acid Level». Medscape . Archivado desde el original el 4 de mayo de 2015. Consultado el 5 de junio de 2015 .
  65. ^ abcd "Aviso de evaluación del ensayo de ácido valproico libre (referencia: 2013.03.006)" (PDF) . Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH) con autorización del INESSS. Abril de 2014. Archivado desde el original (PDF) el 3 de marzo de 2016 . Consultado el 5 de junio de 2015 .
  66. ^ Sztajnkrycer MD (2002). "Toxicidad del ácido valproico: descripción general y manejo". Revista de toxicología. Toxicología clínica . 40 (6): 789–801. doi :10.1081/CLT-120014645. PMID  12475192. S2CID  23031095.
  67. ^ Patsalos PN, Berry DJ (febrero de 2013). "Monitorización terapéutica de fármacos antiepilépticos mediante el uso de saliva". Monitorización terapéutica de fármacos . 35 (1): 4–29. doi :10.1097/FTD.0b013e31827c11e7. PMID  23288091. S2CID  15338188.
  68. ^ Thanacoody RH (agosto de 2009). "Eliminación extracorpórea en intoxicación aguda por ácido valproico". Toxicología clínica . 47 (7): 609–616. doi :10.1080/15563650903167772. PMID  19656009. S2CID  13592043.
  69. ^ R. Baselt, Disposición de fármacos y productos químicos tóxicos en el hombre , 8.ª edición, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, págs. 1622-1626.
  70. ^ ab Lheureux PE, Penaloza A, Zahir S, Gris M (octubre de 2005). "Revisión científica: carnitina en el tratamiento de la toxicidad inducida por ácido valproico: ¿cuál es la evidencia?". Cuidados críticos . 9 (5): 431–440. doi : 10.1186/cc3742 . PMC 1297603. PMID  16277730 . 
  71. ^ Mock CM, Schwetschenau KH (enero de 2012). "Levocarnitina para la encefalopatía hiperamonémica inducida por ácido valproico". American Journal of Health-System Pharmacy . 69 (1): 35–39. doi :10.2146/ajhp110049. PMID  22180549.
  72. ^ Matsuoka M, Igisu H (julio de 1993). "Comparación de los efectos de la L-carnitina, la D-carnitina y la acetil-L-carnitina en la neurotoxicidad del amoníaco". Farmacología bioquímica . 46 (1): 159–164. doi :10.1016/0006-2952(93)90360-9. PMID  8347126.
  73. ^ Herzog AG, Farina EL, Blum AS (junio de 2005). "Niveles séricos de valproato con el uso de anticonceptivos orales". Epilepsia . 46 (6): 970–971. doi : 10.1111/j.1528-1167.2005.00605.x . PMID  15946343. S2CID  7696039.
  74. ^ Kay HY, Greene DL, Kang S, Kosenko A, Hoshi N (octubre de 2015). "La preservación de la corriente M contribuye a los efectos anticonvulsivos del ácido valproico". The Journal of Clinical Investigation . 125 (10): 3904–3914. doi :10.1172/JCI79727. PMC 4607138 . PMID  26348896. 
  75. ^ Chang P, Walker MC, Williams RS (febrero de 2014). "La reducción inducida por convulsiones en los niveles de PIP3 contribuye a la actividad convulsiva y se recupera con ácido valproico". Neurobiología de la enfermedad . 62 : 296–306. doi :10.1016/j.nbd.2013.10.017. PMC 3898270 . PMID  24148856. 
  76. ^ Sakai K, Hara K, Tanemura K (3 de septiembre de 2023). "La hiperacetilación de histonas testiculares en ratones mediante la administración de ácido valproico afecta a la siguiente generación mediante cambios en la metilación del ADN del esperma". PLOS ONE . ​​18 (3): e0282898. Bibcode :2023PLoSO..1882898S. doi : 10.1371/journal.pone.0282898 . PMC 9997898 . PMID  36893188. 
  77. ^ Kostrouchová M, Kostrouch Z, Kostrouchová M (2007). «Ácido valproico, una molécula que conduce a múltiples vías de regulación» (PDF) . Folia Biologica . 53 (2): 37–49. PMID  17448293. Archivado desde el original (PDF) el 21 de febrero de 2014. Consultado el 13 de febrero de 2014 .
  78. ^ ab Chiu CT, Wang Z, Hunsberger JG, Chuang DM (enero de 2013). "Potencial terapéutico de los estabilizadores del estado de ánimo litio y ácido valproico: más allá del trastorno bipolar". Pharmacological Reviews . 65 (1): 105–142. doi :10.1124/pr.111.005512. PMC 3565922 . PMID  23300133. 
  79. ^ ab Death AK, McGrath KC, Handelsman DJ (diciembre de 2005). "El valproato es un antiandrógeno y un antiprogestágeno". Esteroides . 70 (14): 946–953. doi :10.1016/j.steroids.2005.07.003. hdl : 10453/16875 . PMID  16165177. S2CID  25958985.
  80. ^ ab Wyllie E, Cascino GD, Gidal BE, Goodkin HP (17 de febrero de 2012). Tratamiento de la epilepsia de Wyllie: principios y práctica. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 288–. ISBN 978-1-4511-5348-4Archivado desde el original el 6 de junio de 2014.
  81. ^ Uchida H, Maruyama T, Arase T, Ono M, Nagashima T, Masuda H, et al. (junio de 2005). "Acetilación de histonas en órganos reproductivos: importancia de los inhibidores de la histona desacetilasa en la transcripción génica". Medicina y biología reproductiva . 4 (2): 115–122. doi :10.1111/j.1447-0578.2005.00101.x. PMC 5891791 . PMID  29662388. 
  82. ^ ab Isojärvi JI, Taubøll E, Herzog AG (2005). "Efecto de los fármacos antiepilépticos en la función endocrina reproductiva en individuos con epilepsia". Fármacos para el sistema nervioso central . 19 (3): 207–223. doi :10.2165/00023210-200519030-00003. PMID  15740176. S2CID  9893959.
  83. ^ abcdef Haberfeld H, ed. (2021). Austria-Codex (en alemán). Viena: Österreichischer Apothekerverlag. Depakine Chrono Retard 300 mg Filmtabletten.
  84. ^ Kumar S, Wong H, Yeung SA, Riggs KW, Abbott FS, Rurak DW (julio de 2000). "Disposición del ácido valproico en ovejas maternas, fetales y recién nacidas. II: metabolismo y eliminación renal". Metabolismo y disposición de fármacos . 28 (7): 857–864. PMID  10859160.
  85. ^ Schneemann H, Young L, Koda-Kimble MA, eds. (2001). Angewandte Arzneimitteltherapie (en alemán). Saltador. págs. 28 y 29. ISBN 3-540-41356-1.
  86. ^ Información profesional sobre medicamentos de la FDA sobre el valproato . Consultado el 6 de agosto de 2021.
  87. ^ abcdefgh «Ácido valproico». DrugBank . Universidad de Alberta. 31 de agosto de 2017. Archivado desde el original el 31 de julio de 2017 . Consultado el 1 de septiembre de 2017 .
  88. ^ Burton BS (1882). "Sobre los derivados de propilo y los productos de descomposición del acetoacetato de etilo". Am. Chem. J. 3 : 385–395.
  89. ^ Meunier H, Carraz G, Neunier Y, Eymard P, Aimard M (1963). "[Propiedades farmacodinámicas del ácido N-dipropilacético]" [Propiedades farmacodinámicas del ácido N-dipropilacético]. Therapie (en francés). 18 : 435–438. PMID  13935231.
  90. ^ Perucca E (2002). "Propiedades farmacológicas y terapéuticas del valproato: un resumen después de 35 años de experiencia clínica". CNS Drugs . 16 (10): 695–714. doi :10.2165/00023210-200216100-00004. PMID  12269862. S2CID  803106.
  91. ^ Henry TR (2003). "La historia del valproato en la neurociencia clínica". Boletín de psicofarmacología . 37 (Supl. 2): 5–16. PMID  14624229.
  92. ^ Comité Conjunto de Formularios (2013). Formulario Nacional Británico (BNF) (65.ª ed.). Londres, Reino Unido: Pharmaceutical Press. ISBN 978-0-85711-084-8.
  93. ^ Rimmer EM, Richens A (mayo-junio de 1985). "Actualización sobre el valproato de sodio". Farmacoterapia . 5 (3): 171–184. doi :10.1002/j.1875-9114.1985.tb03413.x. PMID  3927267. S2CID  7700266.
  94. ^ Glauser TA, Cnaan A, Shinnar S, Hirtz DG, Dlugos D, Masur D, et al. (marzo de 2010). "Etosuximida, ácido valproico y lamotrigina en la epilepsia de ausencia infantil". The New England Journal of Medicine . 362 (9): 790–799. doi :10.1056/NEJMoa0902014. PMC 2924476 . PMID  20200383. 
  95. ^ Jiang M (6 de abril de 2015). "Coadministración de ácido valproico y lamotrigina en el tratamiento de la epilepsia refractaria (P1.238)" . Neurology . 84 (14 Suplemento): P1.238. doi :10.1212/WNL.84.14_supplement.P1.238. S2CID  74543829. Archivado desde el original el 27 de agosto de 2021 . Consultado el 4 de mayo de 2015 en www.neurology.org.
  96. ^ Berendsen S, Kroonen J, Seute T, Snijders T, Broekman ML, Spliet WG, et al. (1 de septiembre de 2014). "O9.06 * Relevancia pronóstica y correlatos oncogénicos de la epilepsia en pacientes con glioblastoma". Neuro-Oncology . 16 (suppl_2): ii21. doi :10.1093/neuonc/nou174.77. PMC 4185847 . 
  97. ^ Vasudev K, Mead A, Macritchie K, Young AH (2012). "Valproato en la manía aguda: ¿nuestra práctica se basa en la evidencia?". Revista internacional de garantía de calidad de la atención sanitaria . 25 (1): 41–52. doi :10.1108/09526861211192395. PMID  22455007.
  98. ^ Bond DJ, Lam RW, Yatham LN (agosto de 2010). "Divalproex sódico versus placebo en el tratamiento de la depresión bipolar aguda: una revisión sistemática y un metanálisis". Journal of Affective Disorders . 124 (3): 228–234. doi :10.1016/j.jad.2009.11.008. PMID  20044142.
  99. ^ Haddad PM, Das A, Ashfaq M, Wieck A (mayo de 2009). "Una revisión del valproato en la práctica psiquiátrica". Opinión de expertos sobre metabolismo y toxicología de fármacos . 5 (5): 539–551. doi :10.1517/17425250902911455. PMID  19409030. S2CID  74028228.
  100. ^ Frazee LA, Foraker KC (marzo de 2008). "Uso de ácido valproico intravenoso para la migraña aguda". Anales de farmacoterapia . 42 (3): 403–407. doi :10.1345/aph.1K531. PMID  18303140. S2CID  207263036.
  101. ^ Wang Y, Xia J, Helfer B, Li C, Leucht S (noviembre de 2016). "Valproato para la esquizofrenia". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . 2016 (11): CD004028. doi : 10.1002/14651858.CD004028.pub4. PMC 6734130. PMID  27884042. 
  102. ^ ab Baillon SF, Narayana U, Luxenberg JS, Clifton AV (octubre de 2018). "Preparaciones de valproato para la agitación en la demencia". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2018 (10): CD003945. doi : 10.1002/14651858.CD003945.pub4. PMC 6516950. PMID  30293233. 
  103. ^ Gill D, Derry S, Wiffen PJ, Moore RA (octubre de 2011). "Ácido valproico y valproato de sodio para el dolor neuropático y la fibromialgia en adultos". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2011 (10): CD009183. doi :10.1002/14651858.CD009183.pub2. PMC 6540387. PMID  21975791 . 
  104. ^ Aliyev ZN, Aliyev NA (julio-agosto de 2008). "Tratamiento con valproato de la alucinosis alcohólica aguda: un estudio doble ciego controlado con placebo". Alcohol and Alcoholism . 43 (4): 456–459. doi : 10.1093/alcalc/agn043 . PMID  18495806.
  105. ^ Jacobson PL, Messenheimer JA, Farmer TW (noviembre de 1981). "Tratamiento del hipo intratable con ácido valproico". Neurología . 31 (11): 1458–1460. doi :10.1212/WNL.31.11.1458. PMID  6796902. S2CID  1578958.
  106. ^ Sotaniemi K (julio de 1982). "Ácido valproico en el tratamiento de mioclonías no epilépticas". Archivos de Neurología . 39 (7): 448–449. doi :10.1001/archneur.1982.00510190066025. PMID  6808975.
  107. ^ Wheeler SD (julio-agosto de 1998). "Importancia de las características migrañosas en la cefalea en racimos: respuesta al divalproex". Cefaleas . 38 (7): 547–551. doi : 10.1046/j.1526-4610.1998.3807547.x . PMID  15613172. S2CID  27948702.
  108. ^ Siemes H, Spohr HL, Michael T, Nau H (septiembre-octubre de 1988). "Terapia de los espasmos infantiles con valproato: resultados de un estudio prospectivo". Epilepsia . 29 (5): 553–560. doi :10.1111/j.1528-1157.1988.tb03760.x. PMID  2842127. S2CID  23789333.
  109. ^ Smith SM (septiembre de 2005). "Ácido valproico y latencia del VIH-1: más allá de la frase clave". Retrovirology . 2 (1): 56. doi : 10.1186/1742-4690-2-56 . PMC 1242254 . PMID  16168066. 
  110. ^ Routy JP, Tremblay CL, Angel JB, Trottier B, Rouleau D, Baril JG, et al. (mayo de 2012). "Ácido valproico en asociación con terapia antirretroviral altamente activa para reducir los reservorios sistémicos del VIH-1: resultados de un estudio clínico aleatorizado multicéntrico". Medicina del VIH . 13 (5): 291–296. doi : 10.1111/j.1468-1293.2011.00975.x . PMID  22276680. S2CID  27571864.
  111. ^ Archin NM, Cheema M, Parker D, Wiegand A, Bosch RJ, Coffin JM, et al. (febrero de 2010). "La intensificación de los antirretrovirales y el ácido valproico carecen de un efecto sostenido sobre la viremia residual del VIH-1 o la infección de células CD4+ en reposo". PLOS ONE . ​​5 (2): e9390. Bibcode :2010PLoSO...5.9390A. doi : 10.1371/journal.pone.0009390 . PMC 2826423 . PMID  20186346. 
  112. ^ ab Hardy JR, Rees EA, Gwilliam B, Ling J, Broadley K, A'Hern R (marzo de 2001). "Un estudio de fase II para establecer la eficacia y toxicidad del valproato de sodio en pacientes con dolor neuropático relacionado con el cáncer". Journal of Pain and Symptom Management . 21 (3): 204–209. doi : 10.1016/S0885-3924(00)00266-9 . PMID  11239739.[ enlace muerto permanente ]
  113. ^ Candelaria M, Herrera A, Labardini J, González-Fierro A, Trejo-Becerril C, Taja-Chayeb L, et al. (abril de 2011). "Hidralazina y valproato de magnesio como tratamiento epigenético para el síndrome mielodisplásico. Resultados preliminares de un ensayo de fase II". Anales de Hematología . 90 (4): 379–387. doi :10.1007/s00277-010-1090-2. PMID  20922525. S2CID  13437134.
  114. ^ Bug G, Ritter M, Wassmann B, Schoch C, Heinzel T, Schwarz K, et al. (diciembre de 2005). "Ensayo clínico de ácido valproico y ácido retinoico all-trans en pacientes con leucemia mieloide aguda de alto riesgo". Cáncer . 104 (12): 2717–2725. doi :10.1002/cncr.21589. PMID  16294345. S2CID  1802132.
  115. ^ Kuendgen A, Schmid M, Schlenk R, Knipp S, Hildebrandt B, Steidl C, et al. (enero de 2006). "El inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC), ácido valproico, como monoterapia o en combinación con ácido retinoico all-trans en pacientes con leucemia mieloide aguda". Cáncer . 106 (1): 112–119. doi : 10.1002/cncr.21552 . PMID  16323176. S2CID  43747497.
  116. ^ Fredly H, Gjertsen BT, Bruserud O (julio de 2013). "Inhibición de la histona desacetilasa en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda: efectos del ácido valproico en las células leucémicas y evidencia clínica y experimental para combinar el ácido valproico con otros agentes antileucémicos". Clinical Epigenetics . 5 (1): 12. doi : 10.1186/1868-7083-5-12 . PMC 3733883 . PMID  23898968. 
  117. ^ Coronel J, Cetina L, Pacheco I, Trejo-Becerril C, González-Fierro A, de la Cruz-Hernandez E, et al. (diciembre de 2011). "Un ensayo de fase III aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego de quimioterapia más terapia epigenética con valproato de hidralazina para el cáncer de cuello uterino avanzado. Resultados preliminares". Oncología médica . 28 (Supl 1): S540–S546. doi :10.1007/s12032-010-9700-3. PMID  20931299. S2CID  207372333.
  118. ^ Rocca A, Minucci S, Tosti G, Croci D, Contegno F, Ballarini M, et al. (Enero de 2009). "Un estudio de fase I-II del inhibidor de la histona desacetilasa ácido valproico más quimioinmunoterapia en pacientes con melanoma avanzado". Revista británica de cáncer . 100 (1): 28–36. doi : 10.1038/sj.bjc.6604817. PMC 2634690 . PMID  19127265. 
  119. ^ Munster P, Marchion D, Bicaku E, Lacevic M, Kim J, Centeno B, et al. (abril de 2009). "Efectos clínicos y biológicos del ácido valproico como inhibidor de la histona desacetilasa en tejidos tumorales y sustitutos: ensayo de fase I/II de ácido valproico y epirubicina/FEC". Clinical Cancer Research . 15 (7): 2488–2496. doi :10.1158/1078-0432.CCR-08-1930. PMID  19318486. S2CID  3230087.
  120. ^ Hicks CW, Pandya MM, Itin I, Fernandez HH (junio de 2011). "Valproato para el tratamiento de trastornos del control de impulsos inducidos por medicamentos en tres pacientes con enfermedad de Parkinson". Parkinsonism & Related Disorders . 17 (5): 379–381. doi :10.1016/j.parkreldis.2011.03.003. PMID  21459656.
  121. ^ Sriram A, Ward HE, Hassan A, Iyer S, Foote KD, Rodriguez RL, et al. (febrero de 2013). "Valproato como tratamiento para el síndrome de desregulación de la dopamina (DDS) en la enfermedad de Parkinson". Journal of Neurology . 260 (2): 521–527. doi :10.1007/s00415-012-6669-1. PMID  23007193. S2CID  21544457.
  122. ^ Aizenman NC (7 de mayo de 2012). «Abbott Laboratories pagará 1.600 millones de dólares por la comercialización ilegal de Depakote». Washington Post . Archivado desde el original el 28 de junio de 2018. Consultado el 27 de junio de 2018 .
  123. ^ Schmidt M, Thomas K (8 de mayo de 2012). «Abbott resuelve demanda de marketing». New York Times . Archivado desde el original el 28 de junio de 2018. Consultado el 27 de junio de 2018 .
  124. ^ Gervain J, Vines BW, Chen LM, Seo RJ, Hensch TK, Werker JF, et al. (2013). "El valproato reabre el aprendizaje del oído absoluto en períodos críticos". Frontiers in Systems Neuroscience . 7 : 102. doi : 10.3389/fnsys.2013.00102 . PMC 3848041 . PMID  24348349. 
  125. ^ Thomson H. "Las drogas de aprendizaje despiertan al niño interior del cerebro adulto". New Scientist . New Scientist Ltd. Archivado desde el original el 8 de mayo de 2021 . Consultado el 8 de mayo de 2021 .
  126. ^ "Inyección de valproato de sodio". DailyMed . 1 de enero de 2021. Archivado desde el original el 8 de octubre de 2022 . Consultado el 7 de octubre de 2022 .
  127. ^ "Inyección de valproato de sodio, solución". DailyMed . 29 de abril de 2021. Archivado desde el original el 9 de octubre de 2022 . Consultado el 7 de octubre de 2022 .
  128. ^ Taylor D, Paton C, Kapur S (2009). Pautas de prescripción de Maudsley (décima edición). CRC Press. pág. 124. ISBN 978-0-203-09283-5Archivado desde el original el 14 de enero de 2023 . Consultado el 17 de septiembre de 2017 .
  129. ^ Brayfield A (ed.). Martindale: The Complete Drug Reference. Londres: Pharmaceutical Press. Archivado desde el original el 27 de agosto de 2021. Consultado el 3 de marzo de 2018 .
  130. ^ "Depakene - cápsula de ácido valproico, rellena de líquido". DailyMed . 19 de septiembre de 2019. Archivado desde el original el 11 de julio de 2020 . Consultado el 14 de abril de 2020 .
  131. ^ "Depakin - Banca Dati Farmaci dell'AIFA" [Depakin - Base de datos de medicamentos de la AIFA]. farmaci.agenziafarmaco.gov.it (en italiano). Agencia Italiana de Medicamentos . 6 de junio de 2023. Archivado desde el original el 6 de junio de 2023. Consultado el 6 de junio de 2023 .
  132. ^ abcd "Información sobre el producto australiano epilim (valproato de sodio) comprimidos triturables, comprimidos con cubierta entérica, jarabe, líquido" (PDF) . TGA eBS . 15 de abril de 2020. Archivado desde el original el 15 de marzo de 2020 . Consultado el 15 de abril de 2020 .
  133. ^ "Valproato de sodio - Listado farmacéutico". Agencia de Gestión Farmacéutica. Archivado desde el original el 4 de marzo de 2016. Consultado el 22 de junio de 2014 .
  134. ^ "Sudáfrica: prospectos electrónicos: Convulex". Archivado desde el original el 12 de agosto de 2010. Consultado el 2 de enero de 2006 .
  135. ^ "Prospectos de Malasia: Epilim". Archivado desde el original el 5 de junio de 2023. Consultado el 5 de junio de 2023 .
  136. ^ Treadwell JR, Wu M, Tsou AY (octubre de 2022). Manejo de las epilepsias infantiles.effectivehealthcare.ahrq.gov ( informe). Rockville (MD): Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica (EE. UU.). doi : 10.23970/ahrqepccer252. PMID  36383706. Informe n.º: 22(23)-EHC004 Informe n.º: 2021-SR-01. Archivado desde el original el 5 de julio de 2023. Consultado el 12 de julio de 2023 .
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Valproato&oldid=1255411781"