Metformina
Medicamentos utilizados para tratar la diabetes

Metformina
Datos clínicos
Pronunciación/ m ɛ t ˈ f ɔːr m ɪ n / , met- FOR -min
Nombres comercialesGlucófago, otros
Otros nombresN , N -dimetilbiguanida [1]
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa696005
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : C [2]
Vías de
administración		Por la boca
Clase de drogaAgente antidiabético
Código ATC
  • A10BA02 ( OMS ) Combinaciones:
    • Metformina y sulfonilureas A10BD02 ( OMS )
    • Metformina y rosiglitazona A10BD03 ( OMS )
    • Metformina y pioglitazona A10BD05 ( OMS )
    • Metformina y sitagliptina A10BD07 ( OMS )
    • Metformina y vildagliptina A10BD08 ( OMS )
    • Metformina y saxagliptina A10BD10 ( OMS )
    • Metformina y linagliptina A10BD11 ( OMS )
    • Metformina y alogliptina A10BD13 ( OMS )
    • Metformina y repaglinida A10BD14 ( OMS )
    • Metformina y dapagliflozina A10BD15 ( OMS )
    • Metformina y canagliflozina A10BD16 ( OMS )
    • Metformina y acarbosa A10BD17 ( OMS )
    • Metformina y gemigliptina A10BD18 ( OMS )
    • Metformina y empagliflozina A10BD20 ( OMS )
    • Metformina y evogliptina A10BD22 ( OMS )
    • Metformina y ertugliflozina A10BD23 ( OMS )
    • Metformina, saxagliptina y dapagliflozina A10BD25 ( OMS )
    • Metformina y lobeglitazona A10BD26 ( OMS )
    • Metformina, linagliptina y empagliflozina A10BD27 ( OMS )
    • Metformina y teneligliptina A10BD28 ( OMS )
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica) [4] [5]
  • CA : ℞-solo [6] [7]
  • Reino Unido : POM (sólo con receta médica) [8]
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [3] Solo con receta médica [9]
  • UE : Solo con receta médica [10]
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad50–60% [11] [12]
Unión de proteínasMínimo [11]
MetabolismoNo por el hígado [11]
Vida media de eliminación4–8,7 horas [11]
ExcreciónOrina (90%) [11]
Identificadores
  • N , N- diamida dimetilimidodicarbonimídica
Número CAS
  • 657-24-9
  • como HCl:  1115-70-4
Identificador de centro de PubChem
  • 4091
  • como HCl: 14219
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 4779
Banco de medicamentos
  • DB00331
  • como HCl:  DBSALT000114
Araña química
  • 3949
  • como HCl: 13583
UNIVERSIDAD
  • 9100L32L2N
  • como HCl:  786Z46389E
BARRIL
  • D04966
  • como HCl:  D00944
EBICh
  • CHEBI:6801
  • como HCl:  CHEBI:6802
Química biológica
  • ChEMBL1431
  • como HCl:  ChEMBL1703
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID2023270
Tarjeta informativa de la ECHA100.010.472
Datos químicos y físicos
FórmulaC4H11N5​​​​​
Masa molar129,167  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • como HCl: Imagen interactiva
Densidad1,3 ± 0,1 [13]  g/ cm3
  • CN(C)C(=N)N=C(N)N

  • como HCl: Cl.CN(C)C(=N)NC(N)=N
  • InChI=1S/C4H11N5/c1-9(2)4(7)8-3(5)6/h1-2H3,(H5,5,6,7,8)
  • Clave:XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N

  • como HCl: InChI=1S/C4H11N5.ClH/c1-9(2)4(7)8-3(5)6;/h1-2H3,(H5,5,6,7,8);1H
  • Clave:OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N

La metformina , que se vende bajo la marca Glucophage , entre otras, es el principal medicamento de primera línea para el tratamiento de la diabetes tipo  2 , [14] [15] [16] [17] particularmente en personas con sobrepeso . [15] También se utiliza en el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico , [16] y a veces se utiliza como un complemento fuera de etiqueta para reducir el riesgo de síndrome metabólico en personas que toman antipsicóticos . [18] También se ha demostrado que inhibe la inflamación , [19] [20] y no está asociada con el aumento de peso . [21] La metformina se toma por vía oral . [16]

La metformina es generalmente bien tolerada. [22] Los efectos adversos comunes incluyen diarrea , náuseas y dolor abdominal. [16] Tiene un pequeño riesgo de causar niveles bajos de azúcar en sangre . [16] Un nivel alto de ácido láctico en sangre ( acidosis ) es una preocupación si el medicamento se usa en dosis demasiado grandes o se prescribe a personas con problemas renales graves . [23] [24]

La metformina es un agente antihiperglucémico biguanida . [16] Actúa disminuyendo la producción de glucosa en el hígado , aumentando la sensibilidad a la insulina de los tejidos corporales, [16] y aumentando la secreción de GDF15 , lo que reduce el apetito y la ingesta calórica. [25] [26] [27] [28]

La metformina fue descrita por primera vez en la literatura científica en 1922 por Emil Werner y James Bell. [29] El médico francés Jean Sterne comenzó el estudio en humanos en la década de 1950. [29] Se introdujo como medicamento en Francia en 1957. [16] [30] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [31] Está disponible como medicamento genérico . [16] En 2022, fue el segundo medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 86  millones de recetas. [32] [33] En Australia, fue uno de los 10 medicamentos más recetados entre 2017 y 2023. [34]

Usos médicos

La metformina se utiliza para reducir la glucemia en personas con  diabetes tipo 2. [16] También se utiliza como agente de segunda línea para la infertilidad en personas con síndrome de ovario poliquístico. [16] [35]

Diabetes tipo 2

Tanto la Asociación Estadounidense de Diabetes como el Colegio Estadounidense de Médicos recomiendan la metformina como agente de primera línea para tratar  la diabetes tipo 2. [36] [37] [38] Es tan eficaz como la repaglinida y más eficaz que todos los demás medicamentos orales para  la diabetes tipo 2. [39]

Eficacia

Las pautas de tratamiento de las principales asociaciones profesionales, incluida la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes , la Sociedad Europea de Cardiología y la Asociación Estadounidense de Diabetes , describen la evidencia de los beneficios cardiovasculares de la metformina como equívoca. [37] [40] Una revisión sistemática Cochrane de 2020 no encontró suficiente evidencia de reducción de la mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal al comparar la monoterapia con metformina con otros medicamentos para reducir la glucosa, intervenciones de cambio de comportamiento, placebo o ninguna intervención. [41]

El uso de metformina reduce el peso corporal en personas con  diabetes tipo 2 [25] [42] en contraste con las sulfonilureas , que se asocian con el aumento de peso. [42] Algunas evidencias muestran que la metformina se asocia con la pérdida de peso en la obesidad en ausencia de diabetes. [43] [44] La metformina tiene un menor riesgo de hipoglucemia que las sulfonilureas, [45] [46] aunque la hipoglucemia ha ocurrido con poca frecuencia durante el ejercicio intenso, el déficit de calorías o cuando se usa con otros agentes para reducir la glucosa en sangre. [47] [48] La metformina reduce modestamente los niveles de lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos . [45] [46]

En individuos con prediabetes , una revisión sistemática de 2019 que comparó los efectos de la metformina con otras intervenciones en la reducción del riesgo de desarrollar  diabetes tipo 2 [49] encontró evidencia de calidad moderada de que la metformina redujo el riesgo de desarrollar  diabetes tipo 2 en comparación con la dieta y el ejercicio o un placebo . [49] Sin embargo, al comparar la metformina con una dieta intensiva o ejercicio, se encontró evidencia de calidad moderada de que la metformina no redujo el riesgo de desarrollar  diabetes tipo 2 y se encontró evidencia de calidad muy baja de que agregar metformina a una dieta intensiva o ejercicio no mostró ninguna ventaja o desventaja en la reducción del riesgo de  diabetes tipo 2 en comparación con el ejercicio intensivo y la dieta solos. [49] La misma revisión también encontró un ensayo adecuado que comparaba los efectos de la metformina y la sulfonilurea en la reducción del riesgo de desarrollar  diabetes tipo 2 en individuos prediabéticos, sin embargo, este ensayo no informó ningún resultado relevante para el paciente. [49]

Síndrome de ovario poliquístico

En aquellas con síndrome de ovario poliquístico (SOP), la evidencia tentativa muestra que el uso de metformina aumenta la tasa de nacidos vivos. [50] Esto incluye a aquellas que no han podido quedar embarazadas con clomifeno. [51] La metformina no parece cambiar el riesgo de aborto espontáneo. [50] También se han encontrado otros beneficios tanto durante el embarazo como en mujeres no embarazadas con SOP. [52] [53] En una revisión Cochrane actualizada (2020) sobre metformina versus placebo/ningún tratamiento antes o durante la FIV/ICSI en mujeres con SOP no se encontró evidencia concluyente de mejores tasas de nacidos vivos. [54] En protocolos largos con agonistas de GnRH hubo incertidumbre en la evidencia de mejores tasas de nacidos vivos, pero podría haber aumentos en la tasa de embarazo clínico. [54] En protocolos cortos con antagonistas de GnRH , la metformina puede reducir las tasas de nacidos vivos con incertidumbre sobre su efecto en la tasa de embarazo clínico. [54] La metformina puede resultar en una reducción del síndrome de hiperestimulación ovárica , pero podría tener una mayor frecuencia de efectos secundarios. [54] Hubo incertidumbre en cuanto al impacto de la metformina en el aborto espontáneo. [54] La evidencia no respalda el uso generalizado durante el embarazo para mejorar los resultados maternos e infantiles en mujeres obesas. [55]

En 2004, el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido recomendó que a las mujeres con SOP y un índice de masa corporal superior a 25 se les administrara metformina para la anovulación y la infertilidad cuando otras terapias no dieran resultados. [56] Las guías de práctica clínica del Reino Unido e internacionales no recomiendan la metformina como tratamiento de primera línea [57] o no la recomiendan en absoluto, excepto para las mujeres con intolerancia a la glucosa . [58] Las guías sugieren el clomifeno como la primera opción de medicación y enfatizan la modificación del estilo de vida independientemente del tratamiento médico. El tratamiento con metformina disminuye el riesgo de desarrollar diabetes tipo  2 en mujeres con SOP que mostraron una tolerancia a la glucosa alterada al inicio. [59] [60]

Diabetes y embarazo

Una revisión total del uso de metformina durante el embarazo en comparación con la insulina sola encontró una buena seguridad a corto plazo tanto para la madre como para el bebé, pero una seguridad poco clara a largo plazo. [61] Varios estudios observacionales y ensayos controlados aleatorios encontraron que la metformina es tan efectiva y segura como la insulina para el tratamiento de la diabetes gestacional. [62] [63] No obstante, se han planteado varias preocupaciones y falta evidencia sobre la seguridad a largo plazo de la metformina tanto para la madre como para el niño. [64] En comparación con la insulina, las mujeres con diabetes gestacional tratadas con metformina ganan menos peso y tienen menos probabilidades de desarrollar preeclampsia durante el embarazo. [64] [65] Los bebés nacidos de mujeres tratadas con metformina tienen menos grasa visceral , y esto puede hacerlos menos propensos a la resistencia a la insulina en etapas posteriores de la vida. [66] El uso de metformina para la diabetes gestacional resultó en bebés más pequeños en comparación con el tratamiento con insulina. Sin embargo, a pesar de un peso inicial más bajo al nacer, los niños expuestos a la metformina durante el embarazo tuvieron un crecimiento acelerado después del nacimiento y eran más pesados ​​a mediados de la niñez que aquellos expuestos a la insulina durante el embarazo. Este patrón de bajo peso inicial al nacer seguido de un crecimiento compensatorio que supera al de los niños comparables se ha asociado con enfermedad cardiometabólica a largo plazo. [67]

Cambio de peso

El uso de metformina se asocia típicamente con pérdida de peso. [68] Parece ser seguro y eficaz para contrarrestar el aumento de peso causado por los medicamentos antipsicóticos olanzapina y clozapina . [69] [70] [71] Aunque se encuentra una modesta reversión del aumento de peso asociado con la clozapina con metformina, la prevención primaria del aumento de peso es más valiosa. [72]

Uso con insulina

La metformina puede reducir el requerimiento de insulina en  la diabetes tipo 1, aunque con un mayor riesgo de hipoglucemia. [73]

Contraindicaciones

La metformina está contraindicada en personas con:

Efectos adversos

El efecto adverso más común de la metformina es la irritación gastrointestinal, que incluye diarrea , calambres, náuseas, vómitos y aumento de la flatulencia . La metformina se asocia más comúnmente con efectos adversos gastrointestinales que la mayoría de los demás medicamentos antidiabéticos. [46] El efecto adverso potencial más grave de la metformina es la acidosis láctica ; esta complicación es rara y parece estar relacionada con el deterioro de la función hepática o renal. [76] La metformina no está aprobada para su uso en personas con enfermedad renal grave, pero aún puede usarse en dosis más bajas en personas con problemas renales. [77]

Gastrointestinal

El malestar gastrointestinal puede causar un malestar intenso; es más común cuando se administra metformina por primera vez o cuando se aumenta la dosis. [75] El malestar a menudo se puede evitar comenzando con una dosis baja (1,0 a 1,7 g/día) y aumentando la dosis gradualmente, pero incluso con dosis bajas, el 5% de las personas pueden no tolerar la metformina. [75] [78] El uso de preparaciones de liberación lenta o prolongada puede mejorar la tolerabilidad. [78]

El uso a largo plazo de metformina se ha asociado con un aumento de los niveles de homocisteína [79] y malabsorción de vitamina B 12 . [75] [80] [81] Las dosis más altas y el uso prolongado se asocian con una mayor incidencia de deficiencia de vitamina B 12 , [82] y algunos investigadores recomiendan estrategias de detección o prevención. [83]

Acidosis láctica

La acidosis láctica casi nunca ocurre con la exposición a metformina durante la atención médica de rutina. [84] Las tasas de acidosis láctica asociada a metformina son de aproximadamente nueve por 100.000 personas/año, lo que es similar a la tasa de base de acidosis láctica en la población general. [85] Una revisión sistemática concluyó que no existen datos para vincular definitivamente la metformina con la acidosis láctica. [86]

La metformina es generalmente segura en personas con enfermedad renal crónica leve a moderada, con una reducción proporcional de la dosis de metformina según la gravedad de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y con una evaluación periódica de la función renal (p. ej., medición periódica de la creatinina plasmática). [87] La ​​Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) recomienda evitar el uso de metformina en la enfermedad renal crónica más grave, por debajo del límite de TFGe de 30 ml/minuto/1,73 m 2 . [88] La captación de lactato por el hígado disminuye con el uso de metformina porque el lactato es un sustrato para la gluconeogénesis hepática , un proceso que la metformina inhibe. En individuos sanos, este ligero exceso se elimina por otros mecanismos (incluida la captación por riñones no afectados) y no se produce una elevación significativa de los niveles sanguíneos de lactato. [45] Dada la función renal gravemente deteriorada, la depuración de metformina y lactato se reduce, lo que aumenta los niveles de ambos y posiblemente causa una acumulación de ácido láctico. Debido a que la metformina disminuye la captación hepática de lactato, cualquier condición que pueda precipitar la acidosis láctica es una contraindicación. Las causas comunes incluyen el alcoholismo (debido al agotamiento de las reservas de NAD+ ), la insuficiencia cardíaca y la enfermedad respiratoria (debido a la oxigenación tisular inadecuada); la causa más común es la enfermedad renal. [89]

La producción de lactato asociada a la metformina también puede tener lugar en el intestino grueso, lo que podría contribuir potencialmente a la acidosis láctica en aquellos con factores de riesgo. [90] Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de esto y el riesgo de acidosis láctica asociada a la metformina se atribuye más comúnmente a una disminución de la captación hepática en lugar de un aumento de la producción intestinal. [45] [89] [91]

Sobredosis

Los síntomas más comunes después de una sobredosis incluyen vómitos, diarrea , dolor abdominal, taquicardia , somnolencia y, raramente, hipoglucemia o hiperglucemia . [92] [93] El tratamiento de la sobredosis de metformina es generalmente de soporte, ya que no se conoce un antídoto específico. Se recomiendan tratamientos extracorpóreos en sobredosis graves. [94] Debido al bajo peso molecular de la metformina y la falta de unión a proteínas plasmáticas , estas técnicas tienen el beneficio de eliminar la metformina del plasma sanguíneo , lo que previene una mayor sobreproducción de lactato. [94]

La metformina se puede cuantificar en sangre, plasma o suero para controlar la terapia, confirmar un diagnóstico de envenenamiento o ayudar en una investigación forense de muerte. Las concentraciones de metformina en sangre o plasma suelen estar en un rango de 1 a 4 mg/L en personas que reciben dosis terapéuticas, 40 a 120 mg/L en víctimas de sobredosis aguda y 80 a 200 mg/L en víctimas fatales. Se emplean comúnmente técnicas cromatográficas. [95] [96]

El riesgo de acidosis láctica asociada a la metformina también aumenta con una sobredosis masiva de metformina, aunque incluso dosis bastante grandes a menudo no son fatales. [97]

Interacciones

El antagonista del receptor H2 cimetidina provoca un aumento en la concentración plasmática de metformina al reducir la depuración de metformina por los riñones; [98] tanto la metformina como la cimetidina se eliminan del cuerpo por secreción tubular , y ambas, particularmente la forma catiónica ( cargada positivamente ) de cimetidina, pueden competir por el mismo mecanismo de transporte. [9] Un pequeño estudio doble ciego , aleatorizado encontró que el antibiótico cefalexina también aumenta las concentraciones de metformina por un mecanismo similar; [99] teóricamente, otros medicamentos catiónicos pueden producir el mismo efecto. [9]

La metformina también interactúa con los medicamentos anticolinérgicos , debido a su efecto sobre la motilidad gástrica. Los fármacos anticolinérgicos reducen la motilidad gástrica, prolongando el tiempo que los medicamentos pasan en el tracto gastrointestinal . Esta alteración puede provocar que se absorba más metformina que sin la presencia de un fármaco anticolinérgico, aumentando así la concentración de metformina en el plasma y aumentando el riesgo de efectos adversos. [100]

Farmacología

Mecanismo de acción

El mecanismo molecular de la metformina no se entiende completamente. Se han propuesto múltiples mecanismos de acción potenciales: inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial ( complejo I ), activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), inhibición de la elevación inducida por glucagón del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) con activación reducida de la proteína quinasa A (PKA), inhibición mediada por el complejo IV de la variante GPD2 de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial (reduciendo así la gluconeogénesis hepática derivada del glicerol) y un efecto sobre la microbiota intestinal . [28] [101] [102] [103]

La metformina ejerce un efecto anorexígeno en la mayoría de las personas, disminuyendo la ingesta calórica. [27] La ​​metformina disminuye la gluconeogénesis (producción de glucosa) en el hígado. [90] [22] La metformina inhibe la secreción basal de la glándula pituitaria de la hormona del crecimiento , la hormona adrenocorticotrópica , la hormona folículo estimulante y la expresión de proopiomelanocortina , [104] lo que en parte explica su efecto sensibilizador de la insulina con múltiples acciones sobre tejidos como el hígado, el músculo esquelético, el endotelio, el tejido adiposo y los ovarios. [59] [35] El paciente promedio con  diabetes tipo 2 tiene tres veces la tasa normal de gluconeogénesis; el tratamiento con metformina la reduce en más de un tercio. [105]

La activación de AMPK fue necesaria para el efecto inhibidor de la metformina en la producción de glucosa hepática. [106] AMPK es una enzima que desempeña un papel importante en la señalización de insulina, el equilibrio energético de todo el cuerpo y el metabolismo de la glucosa y las grasas . [107] La ​​activación de AMPK es necesaria para un aumento en la expresión de small heterodimer partner , que a su vez inhibió la expresión de los genes gluconeogénicos hepáticos fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y glucosa 6-fosfatasa . [108] La metformina se utiliza con frecuencia en la investigación junto con el ribonucleótido AICA como un agonista de AMPK. El mecanismo por el cual las biguanidas aumentan la actividad de AMPK sigue siendo incierto: la metformina aumenta la concentración de monofosfato de adenosina citosólico (AMP) (a diferencia de un cambio en el AMP total o AMP total/ trifosfato de adenosina ) que podría activar AMPK alostéricamente en niveles altos; [109] una teoría más nueva implica la unión a PEN-2 . [110] La metformina inhibe la producción de AMP cíclico, bloqueando la acción del glucagón y reduciendo así los niveles de glucosa en ayunas. [111] La metformina también induce un cambio profundo en el perfil de la comunidad microbiana fecal en ratones diabéticos, y esto puede contribuir a su modo de acción posiblemente a través de un efecto sobre la secreción del péptido 1 similar al glucagón . [102]

Además de suprimir la producción hepática de glucosa, la metformina aumenta la sensibilidad a la insulina, mejora la captación periférica de glucosa (al inducir la fosforilación del factor potenciador GLUT4 ), disminuye la supresión inducida por la insulina de la oxidación de los ácidos grasos [112] y disminuye la absorción de glucosa del tracto gastrointestinal . El aumento del uso periférico de la glucosa puede deberse a una mejor unión de la insulina a los receptores de insulina [113] . El aumento de la unión de la insulina después del tratamiento con metformina también se ha demostrado en pacientes con  diabetes tipo 2 [114] .

La AMPK probablemente también desempeña un papel en el aumento de la sensibilidad periférica a la insulina, ya que la administración de metformina aumenta la actividad de la AMPK en el músculo esquelético. [115] Se sabe que la AMPK provoca el despliegue de GLUT4 en la membrana plasmática, lo que da como resultado una captación de glucosa independiente de la insulina. [116] Algunas acciones metabólicas de la metformina parecen ocurrir por mecanismos independientes de la AMPK, sin embargo, es probable que la AMPK tenga un efecto general modesto y no es probable que su actividad disminuya directamente la gluconeogénesis en el hígado. [117]

La metformina tiene efectos antiandrogénicos indirectos en mujeres con resistencia a la insulina , como aquellas con SOP, debido a sus efectos beneficiosos sobre la sensibilidad a la insulina. [118] Puede reducir los niveles de testosterona en dichas mujeres hasta en un 50%. [ 118] Sin embargo, una revisión Cochrane encontró que la metformina fue solo ligeramente efectiva para disminuir los niveles de andrógenos en mujeres con SOP. [119]

La metformina también tiene efectos significativos en el microbioma intestinal, como su efecto en el aumento de la producción de agmatina por las bacterias intestinales, pero la importancia relativa de este mecanismo en comparación con otros mecanismos es incierta. [120] [121] [122]

Debido a su efecto sobre GLUT4 y AMPK, la metformina se ha descrito como un imitador del ejercicio . [123] [124]

Farmacocinética

La metformina tiene una biodisponibilidad oral del 50-60% en ayunas y se absorbe lentamente. [9] [125] Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax ) se alcanzan entre 1 y 3 horas después de tomar metformina de liberación inmediata y entre 4 y 8 horas con formulaciones de liberación prolongada. [9] [125] La unión de la metformina a las proteínas plasmáticas es insignificante, como lo refleja su volumen de distribución aparente muy alto (300-1000 L después de una dosis única). El estado estacionario generalmente se alcanza en 1-2 días. [9]

La metformina tiene valores constantes de disociación ácida (pKa ) de 2,8 y 11,5, por lo que existe en gran medida como especie catiónica hidrófila a valores de pH fisiológicos. Los valores de pKa de la metformina la convierten en una base más fuerte que la mayoría de los demás medicamentos básicos con menos del 0,01% no ionizada en sangre. Además, la solubilidad lipídica de la especie no ionizada es leve, como lo demuestra su bajo valor logP (log(10) del coeficiente de distribución de la forma no ionizada entre octanol y agua) de −1,43. Estos parámetros químicos indican baja lipofilicidad y, en consecuencia, es poco probable que la metformina se difunda pasivamente rápidamente a través de las membranas celulares. Como resultado de su baja solubilidad lipídica, requiere el transportador SLC22A1 para poder entrar en las células. [126] [127] El logP de la metformina es menor que el de la fenformina (−0,84) porque dos sustituyentes de metilo en la metformina imparten una lipofilicidad menor que la cadena lateral de feniletilo más grande en la fenformina . Actualmente se están investigando más derivados lipofílicos de la metformina con el objetivo de producir profármacos con una absorción oral superior a la de la metformina. [128]

La metformina no se metaboliza . Se elimina del cuerpo por secreción tubular y se excreta sin cambios en la orina; es indetectable en el plasma sanguíneo dentro de las 24 horas posteriores a una dosis oral única. [9] [129] La semivida de eliminación promedio en el plasma es de 6,2 horas. [9] La metformina se distribuye a los glóbulos rojos (y parece acumularse en ellos) , con una semivida de eliminación mucho más larga: 17,6 horas [9] (se informó que oscilaba entre 18,5 y 31,5 horas en un estudio de dosis única de no diabéticos). [129]

Algunas evidencias indican que las concentraciones hepáticas de metformina en humanos pueden ser dos o tres veces más altas que las concentraciones plasmáticas, debido a la absorción en la vena porta y la captación de primer paso por el hígado en la administración oral. [117]

Química

El clorhidrato de metformina (clorhidrato de 1,1-dimetilbiguanida) es muy soluble en agua, ligeramente soluble en etanol, pero casi insoluble en acetona, éter o cloroformo. El pKa de la metformina es 12,4. [130] La síntesis habitual de metformina, descrita originalmente en 1922, implica la reacción en un solo recipiente de clorhidrato de dimetilamina y 2-cianoguanidina sobre calor. [131] [132]

Según el procedimiento descrito en la patente de Aron de 1975, [133] y en la Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia , [134] se disuelven cantidades equimolares de dimetilamina y 2-cianoguanidina en tolueno con enfriamiento para formar una solución concentrada , y se agrega lentamente una cantidad equimolar de cloruro de hidrógeno . La mezcla comienza a hervir por sí sola y, después de enfriarse, precipita el clorhidrato de metformina con un rendimiento del 96% .

Impurezas

En diciembre de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) anunció que se enteró de que algunos medicamentos con metformina fabricados fuera de los Estados Unidos podrían contener una impureza de nitrosamina llamada N-nitrosodimetilamina (NDMA), clasificada como un probable carcinógeno humano, en niveles bajos. [135] Health Canada anunció que estaba evaluando los niveles de NDMA en la metformina. [136]

En febrero de 2020, la FDA encontró niveles de NDMA en algunas muestras de metformina analizadas que no excedían la ingesta diaria aceptable. [137] [138]

En febrero de 2020, Health Canada anunció el retiro del mercado de la metformina de liberación inmediata Apotex [139], seguido en marzo por retiros del mercado de la metformina Ranbaxy [140] y en marzo por el retiro del mercado de la metformina Jamp [141] .

En mayo de 2020, la FDA solicitó a cinco empresas que retiraran voluntariamente sus productos de metformina de liberación sostenida . [142] [143] [144] [145] [146] [147] Las cinco empresas no fueron nombradas, pero se reveló que eran Amneal Pharmaceuticals, Actavis Pharma, Apotex Corp, Lupin Pharma y Marksans Pharma Limited en una carta enviada a Valisure , la farmacia que había alertado por primera vez a la FDA sobre este contaminante en la metformina a través de una petición ciudadana. [148]

En junio de 2020, la FDA publicó los resultados de laboratorio que muestran las cantidades de NDMA en los productos de metformina que analizó. [149] Encontró NDMA en ciertos lotes de metformina de liberación prolongada y recomienda que las empresas retiren del mercado los lotes con niveles de NDMA superiores al límite de ingesta aceptable de 96 nanogramos por día. [149] La FDA también está colaborando con los reguladores internacionales para compartir los resultados de las pruebas de metformina. [149]

En julio de 2020, Lupin Pharmaceuticals retiró todos los lotes de metformina después de descubrir niveles inaceptablemente altos de NDMA en las muestras analizadas. [150]

En agosto de 2020, Bayshore Pharmaceuticals retiró del mercado dos lotes de comprimidos. [151]

La FDA emitió directrices revisadas sobre las impurezas de nitrosamina en septiembre de 2024. [152]

Historia

Galega officinalis es una fuente natural de galegine.

La clase de medicamentos antidiabéticos de biguanida , que también incluye los agentes retirados fenformina y buformina , se origina de la planta de ruda cabruna ( Galega officinalis ), también conocida como Galega , lila francesa , fitch italiano, esparceta española, Pestilenzkraut o hierba del profesor. (La planta no debe confundirse con las plantas del género Tephrosia , que son altamente tóxicas y a veces también se las llama ruda cabruna). Galega officinalis se ha utilizado en la medicina popular durante varios siglos. [153] La propia G. officinalis no contiene medicamentos de biguanida, que son compuestos sintetizados químicamente compuestos de dos moléculas de guanidina y diseñados para ser menos tóxicos que los compuestos parentales derivados de la planta guanidina y galegina (isoamileno guanidina). [153]

La metformina fue descrita por primera vez en la literatura científica en 1922, por Emil Werner y James Bell, como un producto en la síntesis de N , N -dimetilguanidina. [131] En 1929, Slotta y Tschesche descubrieron su acción reductora de azúcar en conejos, encontrando que era el análogo de biguanida más potente que estudiaron. [154] Este resultado fue ignorado, ya que otros análogos de guanidina como las sintalinas tomaron el control y pronto fueron eclipsados ​​por la insulina . [155]

El interés por la metformina se reanudó a finales de la década de 1940. En 1950, se descubrió que la metformina, a diferencia de otros compuestos similares, no reducía la presión arterial ni la frecuencia cardíaca en animales. [156] Ese año, el médico filipino Eusebio Y. García [157] utilizó metformina (la llamó Fluamine) para tratar la gripe; señaló que el medicamento "reducía el azúcar en sangre al límite fisiológico mínimo" y no era tóxico. García creía que la metformina tenía acciones bacteriostáticas , antivirales , antipalúdicas , antipiréticas y analgésicas . [158] En una serie de artículos de 1954, el farmacólogo polaco Janusz Supniewski [159] no pudo confirmar la mayoría de estos efectos, incluida la reducción del azúcar en sangre. En cambio, observó efectos antivirales en humanos. [160] [161]

El diabetólogo francés Jean Sterne estudió las propiedades antihiperglucémicas de la galegina , un alcaloide aislado de G. officinalis , que está relacionado en estructura con la metformina, y había sido utilizado brevemente como antidiabético antes de que se desarrollaran las sintalinas. [162] Más tarde, mientras trabajaba en los Laboratoires Aron en París, el informe de García lo impulsó a volver a investigar la actividad reductora de azúcar en sangre de la metformina y varios análogos de biguanida. Sterne fue el primero en probar la metformina en humanos para el tratamiento de la diabetes; acuñó el nombre de "Glucophage" (devorador de glucosa) para el medicamento y publicó sus resultados en 1957. [155] [162]

La metformina empezó a estar disponible en el Formulario Nacional Británico en 1958. Se vendía en el Reino Unido a través de una pequeña filial de Aron llamada Rona. [163]

El interés generalizado en la metformina no se reavivó hasta la retirada de las otras biguanidas en la década de 1970. [6] La metformina fue aprobada en Canadá en 1972, [6] pero no recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) para  la diabetes tipo 2 hasta 1994. [164] Producida bajo licencia por Bristol-Myers Squibb , Glucophage fue la primera formulación de marca de metformina que se comercializó en los EE. UU., a partir del 3 de marzo de 1995. [165] Las formulaciones genéricas están disponibles en varios países. [162]

La FDA de los EE. UU. concedió la solicitud de designación de medicamento huérfano a la metformina . [166] [167] La ​​Agencia Europea de Medicamentos concedió la condición de medicamento huérfano a la metformina. [168]

Sociedad y cultura

Impacto ambiental

La metformina y su principal producto de transformación, la guanilurea, están presentes en los efluentes de las plantas de tratamiento de aguas residuales y se detectan regularmente en las aguas superficiales. Se han medido concentraciones de guanilurea superiores a 200 μg/L en el río alemán Erpe , que se encuentran entre las más altas registradas para productos de transformación farmacéutica en entornos acuáticos. [169]

Formulaciones

Comprimidos genéricos de metformina de 500 mg, tal como se venden en el Reino Unido

La metformina es el nombre aprobado británico (BAN), el nombre adoptado en los Estados Unidos (USAN) y el nombre común internacional (INN). Se vende bajo varias marcas comerciales . Las marcas comerciales comunes incluyen Glucophage, Riomet, Fortamet y Glumetza en los EE. UU. [170] En otras áreas del mundo, también existen Obimet, Gluformin, Dianben, Diabex, Diaformin, Metsol, Siofor, Metfogamma y Glifor. [171] [172] Hay varias formulaciones de metformina disponibles en el mercado, y todas, excepto la forma líquida, tienen equivalentes genéricos. [170]

Combinación con otros medicamentos

Cuando se utiliza para  la diabetes tipo 2, la metformina suele recetarse en combinación con otros medicamentos. Varios medicamentos están disponibles en combinaciones de dosis fijas , con el potencial de reducir la cantidad de pastillas, disminuir el costo y simplificar la administración. [173] [174]

Tiazolidinedionas (glitazonas)

Rosiglitazona

En 2002 se lanzó una combinación de metformina y rosiglitazona , que GlaxoSmithKline vendió como Avandamet [175] [176] o como medicamento genérico. [177] Las formulaciones son 500/1, 500/2, 500/4, 1000/2 y 1000 mg/4 mg de metformina/rosiglitazona.

En 2009, fue la combinación de metformina más popular. [178]

En 2005, las existencias de Avandamet se retiraron del mercado, después de que las inspecciones demostraran que la fábrica donde se producía estaba violando las buenas prácticas de fabricación . [179] El par de medicamentos continuó prescribiéndose por separado, y Avandamet volvió a estar disponible a finales de ese año. Una formulación genérica de metformina/rosiglitazona de Teva recibió la aprobación provisional de la FDA y llegó al mercado a principios de 2012. [180]

Sin embargo, tras un metaanálisis realizado en 2007 que relacionaba el uso del medicamento con un mayor riesgo de ataque cardíaco , [181] surgieron dudas sobre la seguridad de los medicamentos que contienen rosiglitazona. En septiembre de 2010, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó que se suspendiera la comercialización del medicamento en Europa porque los beneficios de la rosiglitazona ya no superaban los riesgos. [182] [183]

Se retiró del mercado en el Reino Unido y la India en 2010, [184] y en Nueva Zelanda y Sudáfrica en 2011. [185] Desde noviembre de 2011 hasta noviembre de 2013, la FDA [186] no permitió que la rosiglitazona o la metformina/rosiglitazona se vendieran sin receta; además, los fabricantes debían notificar a los pacientes sobre los riesgos asociados con su uso, y el medicamento debía comprarse por correo a través de farmacias específicas. [187] [188]

En noviembre de 2013, la FDA levantó sus restricciones anteriores sobre la rosiglitazona después de revisar los resultados del ensayo clínico RECORD de 2009 (un ensayo controlado aleatorio , abierto, de seis años de duración ), que no logró demostrar un riesgo elevado de ataque cardíaco o muerte asociado con el medicamento. [189] [190] [191]

Pioglitazona

La combinación de metformina y pioglitazona (Actoplus Met, Piomet, Politor, Glubrava) está disponible en los EE. UU. y la Unión Europea. [192] [193] [194] [195] [196]

Inhibidores de la DPP-4

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 inhiben la dipeptidil peptidasa-4 y, por lo tanto, reducen los niveles de glucagón y glucosa en sangre.

Los inhibidores de DPP-4 combinados con metformina incluyen una combinación de sitagliptina/metformina (Janumet), [197] [198] una combinación de saxagliptina/metformina (Kombiglyze XR, Komboglyze), [199] [200] y una combinación de alogliptina/metformina (Kazano, Vipdomet). [201] [202]

La linagliptina combinada con clorhidrato de metformina se vende bajo la marca Jentadueto. [203] [204] [205] A partir de agosto de 2021, la linagliptina/metformina está disponible como medicamento genérico en los EE. UU. [206]

Inhibidores de SGLT-2

Existen combinaciones de metformina con los inhibidores de SGLT-2 dapagliflozina , empagliflozina y canagliflozina .

Sulfonilureas

Las sulfonilureas actúan aumentando la liberación de insulina de las células beta del páncreas . [207]

Una revisión sistemática de 2019 sugirió que hay evidencia limitada sobre si el uso combinado de metformina con sulfonilurea en comparación con la combinación de metformina más otra intervención para reducir la glucosa proporciona beneficios o daños en la mortalidad, eventos adversos graves y complicaciones macrovasculares y microvasculares. [208] La terapia combinada de metformina y sulfonilurea pareció conducir a un mayor riesgo de hipoglucemia. [208]

La metformina está disponible en combinación con las sulfonilureas glipizida (Metaglip) y glibenclamida (EE. UU.: gliburida) (Glucovance). Existen formulaciones genéricas de metformina/glipizida y metformina/glibenclamida (esta última es la más popular). [209]

Meglitinida

Las meglitinidas son similares a las sulfonilureas, ya que se unen a las células beta del páncreas, pero difieren en el sitio de unión al receptor deseado y en las afinidades de los fármacos con el receptor. [207] Como resultado, tienen una duración de acción más corta en comparación con las sulfonilureas y requieren niveles más altos de glucosa en sangre para comenzar a secretar insulina. Ambas meglitinidas, conocidas como nateglinida y repanglinida, se venden en formulaciones combinadas con metformina. Una combinación de repaglinida /metformina se vende como Prandimet, o como su equivalente genérico. [210] [211]

Combinación triple

La combinación de metformina con dapagliflozen y saxagliptina está disponible en los Estados Unidos como Qternmet XR. [212] [213]

La combinación de metformina con pioglitazona y glibenclamida [214] está disponible en la India como Accuglim-MP, Adglim MP y Alnamet-GP; y en Filipinas como Tri-Senza. [172]

La combinación de metformina con pioglitazona y ácido lipoico está disponible en Turquía como Pional. [172]

Investigación

La metformina es un fármaco pleiotrópico , con una amplia actividad fuera del objetivo más allá de su efecto antidiabético. Gran parte de esto se ha atribuido a su acción sobre la AMPK, aunque se han propuesto otros mecanismos. [215] [216] La metformina se ha estudiado por sus efectos en muchas otras afecciones, entre ellas:

Envejecimiento y prolongación de la vida

La metformina ha recibido un interés sustancial como agente que retrasa el envejecimiento, posiblemente a través de mecanismos similares a su tratamiento de la diabetes (regulación de la insulina y los carbohidratos). [227] [228] Se ha estudiado en modelos animales ( C. elegans y grillos ) para determinar sus efectos sobre el envejecimiento. [127] [229]

Una revisión de 2017 encontró que las personas con diabetes que tomaban metformina tenían una menor mortalidad por todas las causas. También tenían menos cáncer y enfermedades cardiovasculares en comparación con quienes tomaban otras terapias. [225] En personas sin diabetes, la metformina no parece reducir el riesgo de cáncer y enfermedades cardiovasculares. [230] Sigue siendo controvertido si la metformina puede ser útil para prolongar la vida, incluso en personas sanas; una revisión de la literatura de 2021 encontró que es probable que mejore la esperanza de vida , es decir, la cantidad de años que se pasan con buena salud, en lugar de la esperanza de vida en general. [231]

Cáncer

Se cree que los posibles efectos anticancerígenos de la metformina están mediados por múltiples vías, en particular por la activación de AMPK y la modulación de IGF-1R. La investigación se ha centrado especialmente en el cáncer de estómago , con evidencia de un impacto protector (reduciendo el riesgo de cáncer) y mejorando las tasas de supervivencia entre los pacientes en los que ya se ha desarrollado el cáncer. [232] A pesar de los hallazgos prometedores, la evidencia aún es preliminar y no hay consenso sobre su papel preventivo y terapéutico. [233]

COVID-19

Un estudio encontró un beneficio al usar metformina para reducir la aparición de COVID prolongado . [234] [235] [236] [237]

No está claro si existe un riesgo reducido de muerte al usar metformina para tratar a personas con COVID-19. [238] [239] [240]

Trastornos neurológicos y neurodegenerativos

Se han realizado investigaciones exhaustivas sobre los posibles efectos neuroprotectores de la metformina en enfermedades neurodegenerativas y del desarrollo , incluidas la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington , ciertos tipos de epilepsia y el síndrome del cromosoma X frágil , con resultados mixtos. [241]

Estudios preliminares han examinado si la metformina puede reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer y si existe una correlación entre  la diabetes tipo 2 y el riesgo de enfermedad de Alzheimer. [242] [243]

Si bien la metformina puede reducir el peso corporal en personas con síndrome del cromosoma X frágil, no se sabe con certeza si mejora los síntomas neurológicos o psiquiátricos. [241]

Derivados

Un derivado HL156A , también conocido como IM156, es un posible nuevo fármaco para uso médico. [244] [245] [246] [247] [248] [249]

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