Enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica

Enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica
Otros nombres	MASLD, Enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), [1] Enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MAFLD) [2]
Etapas de la enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica, que progresa desde una situación sana a esteatosis (acumulación de grasa), inflamación, fibrosis y cirrosis.
Especialidad	Hepatología
Síntomas	Asintomático en las primeras etapas En etapas posteriores: * Depósitos de colesterol en los párpados * Fatiga * Nódulos rojos costrosos * Problemas digestivos Por último, causa enfermedad hepática y, eventualmente, insuficiencia hepática.
Complicaciones	Cirrosis , cáncer de hígado , insuficiencia hepática , enfermedad cardiovascular [3] [4]
Duración	A largo plazo
Tipos	Esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica (MASL), esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) [4] [5]
Causas	Genético, ambiental
Factores de riesgo	Obesidad , síndrome metabólico , diabetes mellitus tipo 2 , enfermedad hepática
Método de diagnóstico	Ecografía , Trastornos metabólicos coexistentes, Biopsia hepática
Tratamiento	Pérdida de peso (en caso de obesidad) Reducción dietética de fructosa y glucosa [6] (dieta y ejercicio) [4] [7]
Pronóstico	Depende del tipo [8]
Frecuencia	24% en la población mundial, 80% en obesos, 20% en peso normal
Fallecidos	MASH: 2,6% de riesgo de muerte por año [5] MAFL: Desconocido [9]

La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica ( MASLD ), anteriormente conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólico ( NAFLD ), ^[a] es un tipo de enfermedad hepática crónica . Esta afección se diagnostica cuando hay una acumulación excesiva de grasa en el hígado ( esteatosis hepática ) y al menos un factor de riesgo metabólico. ^{[1] [3] [4]} Cuando también hay un aumento en la ingesta de alcohol , se utiliza el término MetALD, o disfunción metabólica y enfermedad hepática asociada/relacionada con el alcohol, y se diferencia de la enfermedad hepática relacionada con el alcohol (ALD), donde el alcohol es la causa predominante de la enfermedad hepática esteatósica . ^{[1] [12]} Los términos hígado graso no alcohólico ( NAFL ) y esteatohepatitis no alcohólica ( NASH , ahora MASH ) se han utilizado para describir diferentes severidades, esta última indica la presencia de una mayor inflamación del hígado . ^{[4] [5] [8]} La NAFL es menos peligrosa que la NASH y generalmente no progresa a ella, ^[4] pero esta progresión puede eventualmente conducir a complicaciones, como cirrosis , cáncer de hígado , insuficiencia hepática y enfermedad cardiovascular . ^{[4] [13]}

La obesidad y la diabetes tipo 2 son factores de riesgo importantes para la MASLD. ^[7] Otros riesgos incluyen el sobrepeso , el síndrome metabólico (definido como al menos tres de las cinco condiciones médicas siguientes: obesidad abdominal, presión arterial alta , niveles altos de azúcar en sangre , niveles altos de triglicéridos séricos y niveles bajos de colesterol HDL sérico ), una dieta alta en fructosa y una edad avanzada. ^{[4] [8]} Obtener una muestra del hígado después de excluir otras posibles causas de hígado graso puede confirmar el diagnóstico. ^{[3] [7] [8]}

El tratamiento para MASLD es la pérdida de peso mediante cambios en la dieta y ejercicio; ^{[5] [14] [15]} la cirugía bariátrica puede mejorar o resolver los casos graves. ^{[14] [16]} Existe cierta evidencia de inhibidores de SGLT-2 , agonistas de GLP-1 , pioglitazona y vitamina E en el tratamiento de MASLD. ^{[17] [18]} En marzo de 2024, resmetirom fue el primer fármaco aprobado por la FDA para MASH. ^[19] Las personas con MASH tienen un riesgo 2,6% mayor de morir por año. ^[5]

La MASLD es el trastorno hepático más común en el mundo; aproximadamente el 25 % de las personas la padecen. ^[20] Es muy común en países desarrollados, como Estados Unidos, y afectó a alrededor de 75 a 100 millones de estadounidenses en 2017. ^{[21] [22] [23] [24]} Más del 90 % de las personas obesas, el 60 % de las diabéticas y hasta el 20 % de las personas con peso normal desarrollan MASLD. ^{[25] [26]} La MASLD fue la principal causa de enfermedad hepática crónica ^{[24] [25]} y la segunda razón más común de trasplante de hígado en los Estados Unidos y Europa en 2017. ^[14] La MASLD afecta a aproximadamente el 20 al 25 % de las personas en Europa. ^[16] En los Estados Unidos, las estimaciones sugieren que entre el 30 % y el 40 % de los adultos tienen MASLD y entre el 3 % y el 12 % de los adultos tienen MASH. ^[4] La carga económica anual fue de aproximadamente US$103 mil millones en los Estados Unidos en 2016. ^[25]

Una acumulación anormal de grasa en el hígado en ausencia de causas secundarias de hígado graso, como el consumo significativo de alcohol , hepatitis viral o medicamentos que pueden inducir hígado graso, fue la definición de NAFLD. ^[20] Sin embargo, el término MASLD acepta que puede haber otras afecciones presentes, pero se centra en las anomalías metabólicas que contribuyen al trastorno. ^{[1] [12]} MASLD abarca un continuo de anomalías hepáticas, desde hígado esteatósico asociado a disfunción metabólica (MASL, esteatosis simple) hasta esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). Estas enfermedades comienzan con la acumulación de grasa en el hígado ( esteatosis hepática ). Un hígado puede permanecer graso sin alterar la función hepática (MASL), pero por varios mecanismos y posibles agresiones al hígado, también puede progresar a esteatohepatitis (MASH), un estado en el que la esteatosis se combina con inflamación y, a veces, fibrosis . ^[1] La MASH puede conducir a complicaciones como cirrosis y carcinoma hepatocelular . ^{[3] [5] [27]}

El nuevo nombre, enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica (MASLD), se propuso después de que el 70% de un panel de expertos expresara su apoyo a este nombre. ^[1] Este nuevo nombre se adoptó en 2023. ^{[1] [10]}

Las personas con MASLD a menudo no presentan síntomas notables y, a menudo, solo se detecta durante análisis de sangre de rutina o imágenes abdominales no relacionadas o biopsia hepática . ^{[5] [27]} En algunos casos, puede causar síntomas relacionados con la disfunción hepática, como fatiga, malestar y malestar abdominal sordo en el cuadrante superior derecho . Puede ocurrir una leve decoloración amarillenta de la piel , aunque esto es poco común. ^[28] MASH puede afectar gravemente la función hepática, lo que lleva a cirrosis , insuficiencia hepática y cáncer de hígado . ^[5]

La afección está fuertemente asociada con o causada por diabetes tipo 2, resistencia a la insulina y síndrome metabólico (definido como al menos tres de las cinco afecciones médicas siguientes: obesidad abdominal, presión arterial alta, azúcar en sangre alta, triglicéridos séricos altos y lipoproteínas de alta densidad séricas bajas). También está asociada con trastornos hormonales ( panhipopituitarismo , hipotiroidismo , hipogonadismo , síndrome de ovario poliquístico ), transaminasas persistentemente elevadas , aumento de la edad e hipoxia causada por apnea obstructiva del sueño ; algunas de estas afecciones predicen la progresión de la enfermedad. ^{[3] [7] [13] [29] [21] [25] [30]}

La mayoría de las personas con peso normal con MASLD ("MASLD magra") tienen una sensibilidad a la insulina deteriorada, son sedentarias y tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y niveles elevados de lípidos hepáticos. Estas son las consecuencias de una menor capacidad para almacenar grasa y una función mitocondrial reducida en la grasa y un aumento de la lipogénesis hepática de novo . ^{[7] [25]} Una revisión sistemática reciente informó un mayor riesgo de infección grave por COVID-19 en pacientes con MASLD, pero no se observó ninguna diferencia en la mortalidad entre pacientes con MASLD y sin MASLD. ^[31]

Dos tercios de las familias con antecedentes de diabetes tipo 2 informan que más de un miembro de la familia tiene MASLD. Existe un mayor riesgo de fibrosis para los miembros de la familia en los que a alguien se le diagnosticó MASH. ^[27] Las poblaciones asiáticas son más susceptibles al síndrome metabólico y MASLD que sus contrapartes occidentales. ^[7] Las personas hispanas tienen una prevalencia más alta de MASLD que las personas blancas, mientras que la prevalencia más baja se observa en las personas negras. ^[25] La MASLD es dos veces más frecuente en hombres que en mujeres, ^[5] lo que podría explicarse por los niveles más bajos de estrógeno en los hombres. ^[32]

Las variaciones genéticas en dos genes están asociadas con MASLD: polimorfismos de un solo nucleótido no sinónimos (SNP) en PNPLA3 y TM6SF2 . ^[33] Ambos se correlacionan con la presencia y gravedad de MASLD, pero sus roles para el diagnóstico siguen sin estar claros. ^{[25] [34]} Aunque la NAFLD tiene un componente genético, la Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) no recomienda realizar pruebas de detección a los miembros de la familia ya que no hay suficiente confirmación de heredabilidad, ^[5] aunque hay alguna evidencia de agregación familiar y estudios de gemelos . ^[25]

Según el Grupo de Trabajo de Asia y el Pacífico (APWG) sobre MASLD, la sobrenutrición es un factor importante de MASLD y MASH, en particular para MASLD magro. ^[7] La ​​composición y la cantidad de la dieta, en particular los ácidos grasos omega-6 y la fructosa , tienen papeles importantes en la progresión de la enfermedad de MASL a MASH y fibrosis. ^{[35] [36] La deficiencia} de colina puede conducir al desarrollo de MASLD. ^[37]

Un mayor consumo de carnes procesadas , rojas y de órganos se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar MASLD. ^{[38] [39] [40]} Algunas investigaciones también sugieren que los huevos también están asociados con el desarrollo de MASLD. ^{[41] [42]} Por otro lado, los estudios han encontrado que los alimentos vegetales saludables, como las legumbres y los frutos secos , se asocian con un menor riesgo de desarrollar MASLD. ^{[43] [44]} Dos estudios diferentes han encontrado que las dietas saludables basadas en plantas ricas en alimentos vegetales saludables y bajas en alimentos animales se asocian con un menor riesgo de desarrollar MASLD, incluso después de ajustar el IMC. ^{[45] [46]}

Los ronquidos habituales pueden ser un factor de riesgo para la MASLD. Los ronquidos severos a menudo indican la presencia de apnea obstructiva del sueño (OSAS), una afección respiratoria mucho más grave. El bloqueo o estrechamiento de las vías respiratorias, incluso temporal, puede hacer que el cuerpo experimente niveles reducidos de oxígeno en la sangre . Esto, a su vez, puede causar una variedad de cambios dentro del cuerpo, como inflamación de los tejidos , aumento de la resistencia a la insulina y daño hepático. ^[47] Un estudio de cohorte prospectivo encontró que la asociación entre los ronquidos habituales y el desarrollo de MASLD era significativa, y se observó que la tendencia era más prominente en individuos delgados. ^[48]

La característica principal de la MASLD es la acumulación de lípidos en el hígado, principalmente en forma de triglicéridos . ^[20] Sin embargo, los mecanismos por los cuales se acumulan los triglicéridos y las razones por las cuales la acumulación puede llevar a una disfunción hepática son complejos y no se comprenden por completo. ^{[20] [49] [50]} La MASLD puede incluir esteatosis junto con diversos signos de lesión hepática: inflamación lobulillar o portal (una forma de lesión hepática) o degeneración balonizante . De manera similar, la NASH puede incluir características histológicas como inflamación portal, infiltrados de células polimorfonucleares , cuerpos de Mallory , cuerpos apoptóticos , núcleos vacuolados claros, esteatosis microvesicular , megamitocondrias y fibrosis perisinusoidal . ^[16] La muerte de hepatocitos por apoptosis o necroptosis aumenta en la MASH en comparación con la esteatosis simple, y la inflamación es un sello distintivo de la MASH. ^[34] El grado de inflamación se puede correlacionar con el número de focos inflamatorios. Existen varias definiciones de foco inflamatorio, pero una lo define como la presencia de más de cuatro células mononucleares en estrecha proximidad dentro del parénquima hepático. ^[51]

Un mecanismo debatido propone que la esteatosis hepática progresa a esteatosis con inflamación después de una lesión adicional, o segundo golpe . El estrés oxidativo , los desequilibrios hormonales y las anomalías mitocondriales son causas potenciales de este fenómeno de "segundo golpe". ^{[27] Un modelo} nutrigenómico adicional llamado golpe múltiple extiende el modelo de segundo golpe , lo que sugiere que múltiples biomarcadores de la enfermedad y factores como los genes y la nutrición influyen en la progresión de la EHGNA y la EHNA. Este modelo intenta utilizar estos factores para predecir el impacto de los cambios en el estilo de vida y la genética para la evolución de la patología de la EHGNA. ^[52] Muchos investigadores describen la EHGNA como una enfermedad multisistémica , ya que afecta y es influenciada por órganos y vías reguladoras distintas del hígado. ^{[53] [54] [55]}

La acumulación de células senescentes en el hígado se observa en personas con EHGNA. ^[56] En ratones, los hepatocitos senescentes del hígado dan lugar a un aumento de la deposición de grasa hepática. ^[56] Se ha demostrado que el tratamiento de ratones con EHGNA con agentes senolíticos reduce la esteatosis hepática. ^[56]

Basándose en estudios de eliminación de genes en modelos murinos, se ha sugerido que, entre muchos otros factores patogénicos, las señales de TGF beta pueden estar crucialmente involucradas en la promoción de la progresión de la EHNA. ^[57]

La enfermedad del hígado graso no alcohólico y alcohólico comparten características histológicas similares, lo que sugiere que podrían compartir vías patogénicas comunes. La fructosa puede causar inflamación hepática y adicción de manera similar al etanol al utilizar vías metabólicas similares, a diferencia de la glucosa. Por lo tanto, algunos investigadores sostienen que las enfermedades del hígado graso no alcohólico y alcohólico son más parecidas de lo que se pensaba anteriormente. ^{[35] [58]} Además, el alto consumo de fructosa promueve la acumulación de grasa en el hígado al estimular la lipogénesis de novo en el hígado y reducir la betaoxidación de la grasa. ^[20] A diferencia del azúcar glucosa , la enzima fructoquinasa metaboliza rápidamente la fructosa. Esto conduce a una disminución del nivel de trifosfato de adenosina (ATP) intracelular. ^[20] La disminución de ATP aumenta el estrés oxidativo y altera la síntesis adecuada de proteínas y la función mitocondrial en el hígado. ^[20]

La resistencia a la insulina contribuye a la acumulación de grasa tóxica en el hígado de varias maneras. En primer lugar, promueve la liberación de ácidos grasos libres (AGL) del tejido adiposo a la sangre. Normalmente, el tejido adiposo almacena lípidos en forma de triglicéridos y los libera lentamente al torrente sanguíneo cuando la insulina es baja. En el tejido adiposo resistente a la insulina, como en las personas con obesidad y diabetes tipo 2, se descomponen más triglicéridos en AGL y se liberan al torrente sanguíneo, lo que promueve la absorción por el hígado. ^[20] En segundo lugar, la insulina promueve la producción de nuevos AGL en el hígado a través de la lipogénesis de novo ; esta producción de grasas hepáticas continúa siendo estimulada por la insulina, incluso cuando otros tejidos son resistentes a la insulina. ^[20] Estos AGL se combinan nuevamente en triglicéridos en el hígado, formando el componente principal de la grasa acumulada en el hígado. ^[20] Las tres fuentes de ácidos grasos libres que contribuyen a la acumulación de triglicéridos en el hígado incluyen los AGL que circulan en el torrente sanguíneo (59%), los AGL derivados de carbohidratos como la fructosa y la glucosa (26%) y la dieta (14%). ^[20] A pesar de la acumulación de triglicéridos en el hígado, no son directamente tóxicos para el tejido hepático. ^[20] En cambio, la alteración del perfil de los otros subtipos de lípidos presentes en el hígado, como los diacilgliceroles , los fosfolípidos , las ceramidas y el colesterol libre , tienen un papel más significativo en la patogénesis de la MASLD. ^[20]

Una vez que la MASLD progresa en severidad hasta el punto de NASH, esto promueve una mayor resistencia a la insulina en el tejido adiposo y el hígado, lo que resulta en un ciclo dañino de resistencia a la insulina, acumulación de grasa en el hígado e inflamación. ^{[20] La disfunción del tejido adiposo también disminuye la secreción de la} adipocina adiponectina , sensibilizante a la insulina, en personas con NAFLD. ^[20] La adiponectina tiene varias propiedades que protegen el hígado. ^[20] Estas propiedades incluyen un mejor metabolismo de la grasa hepática, una disminución de la lipogénesis de novo , una disminución de la producción de glucosa en el hígado , propiedades antiinflamatorias y propiedades antifibróticas . ^{[20] La resistencia a la insulina} del músculo esquelético también puede desempeñar un papel en la MASLD. El músculo esquelético resistente a la insulina no es tan eficiente para absorber la glucosa del torrente sanguíneo después de una comida. ^[20] Esta absorción ineficiente de glucosa promueve la redistribución de los carbohidratos consumidos de la glucosa destinada al uso en las reservas de glucógeno en los músculos esqueléticos a su uso como sustrato para la lipogénesis de novo en el hígado. ^[20]

Las alteraciones en la microbiota intestinal parecen influir en el riesgo de EHGNA de varias maneras. ^[59] Las personas con EHGNA pueden tener niveles elevados de etanol en sangre y Pseudomonadota (que producen alcohol), y se ha propuesto que la disbiosis es un mecanismo para esta elevación. ^[60] Las alteraciones en la composición de la microbiota intestinal pueden influir en el riesgo de EHGNA de varias maneras. Estos cambios parecen aumentar la permeabilidad del tejido intestinal, lo que facilita una mayor exposición del hígado a sustancias nocivas (p. ej., bacterias translocadas, toxinas bacterianas y señales químicas inflamatorias ). El aumento del transporte de estas sustancias nocivas al hígado promueve la inflamación hepática, mejora la absorción de nutrientes y calorías y altera el metabolismo de la colina . ^{[60] [61] [62]} Los niveles más altos de bacterias intestinales que producen butirato pueden ser protectores. ^[60]

La ingesta excesiva de macronutrientes contribuye a la inflamación intestinal y a la alteración de la homeostasis, y los micronutrientes también pueden estar involucrados. ^[63] Además de reducir el peso y los factores de riesgo, los cambios en el estilo de vida pueden provocar cambios positivos en la microbiota intestinal. ^[64] En particular, la diversidad de la dieta puede desempeñar un papel que se pasó por alto en los estudios con animales, ya que a menudo comparan una dieta occidental rica en grasas y baja diversidad con una dieta baja en grasas pero de mayor diversidad. ^[65] Los beneficios para la salud después de la cirugía bariátrica también pueden implicar cambios en la microbiota intestinal al aumentar la permeabilidad intestinal. ^[65]

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  Cuerpo de Mallory-Denk
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  Degeneración en globo
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  EHNA (inflamación) y fibrosis estadio 1
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  EHNA (inflamación) y fibrosis estadio 2
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  Dos focos de inflamación lobulillar.

La EHGNA se definió como la presencia de exceso de grasa en el hígado que no puede explicarse por otro factor, como el consumo excesivo de alcohol (>21 bebidas estándar /semana para hombres y >14 para mujeres en los EE. UU.; >30 g diarios para hombres y >20 g para mujeres en el Reino Unido y la UE, >140 g/semana para hombres y >70 g/semana para mujeres en Asia-Pacífico), lesión hepática causada por medicamentos o toxinas o virus , deficiencia nutricional o condiciones endocrinas. En la práctica, el diagnóstico a menudo se hacía simplemente basándose en la presentación clínica y la falta de consumo de alcohol en gran volumen informado por el paciente, pero este es un método de diagnóstico poco confiable. ^{[3] [5] [7] [66] [16] [67]}

La EHGNA comprende dos categorías histológicas: EHGNA y la forma más agresiva EHNA. La presencia de al menos un 5 % de hígado graso es común tanto en la EHGNA como en la EHNA, pero las características de inflamación lobulillar sustancial y lesiones de los hepatocitos, como abombamiento o hialina de Mallory, solo se dan en la EHNA. La mayoría de los casos de EHGNA muestran una inflamación mínima o nula. ^{[3] [5] [7]} La ​​fibrosis pericentral y perisinusoidal se produce con mayor frecuencia en la EHNA de inicio en la edad adulta, mientras que la fibrosis portal es más común en los niños con el trastorno. La EHNA representa una etapa más avanzada de la EHGNA y se asocia con malos resultados, como eventos cardiovasculares, cirrosis o carcinoma hepatocelular. La CIE-11 no utiliza el término EHGNA porque se consideró que confundía con la familia de trastornos EHGNA. Las descripciones preferidas son en cambio: EHGNA sin EHNA o esteatosis simple y "EHNA". Además, el modificador con o sin fibrosis o cirrosis completa la descripción diagnóstica. ^{[3] [7]}

Tras el cambio de nombre de NAFLD a MASLD, ^{[1] [10]} estas definiciones se están actualizando.

Las pruebas de función hepática pueden ser anormales, pero a menudo permanecen dentro del rango normal incluso en la enfermedad avanzada. ^{[13] [66] [25]} Otros análisis de sangre que pueden ser útiles para confirmar el diagnóstico incluyen la velocidad de sedimentación globular , la glucosa sérica y la albúmina . Debido a que el hígado es importante para producir proteínas utilizadas en la coagulación sanguínea , a menudo se realizan estudios relacionados con la coagulación, especialmente el tiempo de protrombina . En personas con hígado graso con lesión inflamatoria asociada (esteatohepatitis) los análisis de sangre se utilizan generalmente para descartar ciertos tipos de hepatitis viral y enfermedades autoinmunes . La baja actividad tiroidea es más prevalente en personas con NASH, que se detectaría determinando la hormona estimulante de la tiroides . ^[68] Se han desarrollado algunos análisis de sangre basados ​​en biomarcadores que pueden ser útiles para el diagnóstico. ^[69]

Aunque los análisis de sangre no pueden diagnosticar la MASLD, los biomarcadores séricos circulantes de fibrosis hepática pueden dar estimaciones moderadas en el diagnóstico de fibrosis hepática y cirrosis. La proporción de la enzima hepática transaminasa aspartato aminotransferasa (AST) con respecto a las plaquetas en la sangre, conocida como índice de proporción AST/plaquetas (puntuación APRI), y Fibrotest son recomendados como las pruebas no invasivas preferidas para la cirrosis por la Asociación Asiática-Pacífica para el Estudio del Hígado (APASL). ^[70] Varias otras puntuaciones, como la puntuación FIB-4 y la puntuación de fibrosis de la EHGNA, también pueden reflejar la carga de fibrosis en el hígado, ^[71] y estudios previos han confirmado que estas puntuaciones pueden predecir el desarrollo futuro de mortalidad y cáncer de hígado. ^[72]

Una ecografía hepática o una resonancia magnética (RM) pueden diagnosticar la esteatosis, ^[73] pero no la fibrosis, y se recomienda confirmar la detección temprana de cirrosis mediante ecografía con otros métodos de diagnóstico. ^[70] La Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) recomienda la detección de esteatosis siempre que se sospeche EHGNA, ya que es un fuerte predictor de la evolución de la enfermedad y predice diabetes tipo 2 futura, eventos cardiovasculares e hipertensión . ^[16] Estos métodos no invasivos se pueden utilizar para la detección de EHGNA, pero no se aceptan como sustituto de la biopsia hepática en los ensayos clínicos de EHGNA ni de EHNA, ya que solo una biopsia hepática puede definir la patología hepática. ^{[7] [14]}

La ecografía presentó una sensibilidad y especificidad medias para el diagnóstico de la enfermedad en niños, mientras que en la población adulta la sensibilidad y especificidad fueron significativamente mayores. La resonancia magnética con fracción grasa de densidad protónica se ha utilizado cada vez más para el diagnóstico de la esteatosis en pacientes pediátricos. ^{[ cita requerida ]}

La elastografía por ultrasonido es una herramienta eficaz para estadificar la fibrosis hepática y discriminar la EHNA en niños. ^[74]

La tomografía computarizada y la resonancia magnética son más precisas para detectar la cirrosis que la ecografía convencional. ^[70] La elastografía transitoria se recomienda para la evaluación inicial de la fibrosis hepática y la cirrosis y ayuda a predecir las complicaciones y el pronóstico, pero la interpretación de los resultados se sopesa cuidadosamente en presencia de factores limitantes como la esteatosis, el IMC alto, la baja cantidad de fibrosis hepática, los espacios estrechos entre las costillas y la hipertensión portal . La elastografía transitoria no es un sustituto de la biopsia hepática. ^[70]

La elastografía por resonancia magnética (ERM) es un método establecido que puede evaluar con precisión la fibrosis hepática y es recomendado por la APASL, AGA, ACR y AASLD. ^[70] La ERM posee una excelente precisión para detectar fibrosis en la EHGNA independientemente del IMC y la inflamación, y se sugiere como una alternativa más confiable para diagnosticar la EHGNA y su progresión a EHNA en comparación con la ecografía y los análisis de sangre. ^{[28] [34] [75] [76]}

Una biopsia hepática (examen de tejido) es la única prueba ampliamente aceptada ( estándar de oro ) como diagnóstico definitivo y diferenciador de NAFLD (incluyendo NAFL y NASH) de otras formas de enfermedad hepática y puede usarse para evaluar la gravedad de la inflamación y la fibrosis resultante. Sin embargo, dado que es probable que la mayoría de las personas afectadas por NAFLD sean asintomáticas, la biopsia hepática presenta un riesgo demasiado alto para el diagnóstico de rutina, por lo que se prefieren otros métodos, como la ecografía hepática o la resonancia magnética hepática . Para los jóvenes, las pautas recomiendan la ecografía hepática, pero la biopsia sigue siendo la mejor evidencia. ^{[5] [7] [66] [28]} La biopsia hepática también es el estándar de oro para detectar la fibrosis hepática y evaluar su progresión. ^[70] Los análisis de sangre de rutina de la función hepática no son lo suficientemente sensibles para detectar MASLD, y la biopsia es el único procedimiento que puede diferenciar de manera confiable NAFL de NASH. ^[16]

Existen varias técnicas de biopsia hepática disponibles para obtener tejido hepático. La biopsia hepática percutánea sigue siendo la práctica más común. Las biopsias también se pueden realizar por vía transvenosa, ya sea durante la cirugía o por laparoscopia , especialmente para personas con contraindicaciones para un abordaje percutáneo. La biopsia hepática también puede ser guiada por imágenes, en tiempo real o no, lo que se recomienda para algunas situaciones clínicas como personas con lesiones intrahepáticas conocidas, cirugía intraabdominal previa que puedan tener adherencias, un hígado pequeño que sea difícil de percutir, personas obesas y personas con ascitis evidente. Los signos vitales deben controlarse con frecuencia después (al menos cada 15 minutos en la hora siguiente a la biopsia). ^[70]

Según las directrices de la AASLD, se puede considerar la realización de una biopsia hepática en personas con EHGNA que tienen un mayor riesgo de padecer esteatohepatitis con o sin fibrosis avanzada, pero solo cuando se excluyen todas las demás enfermedades hepáticas crónicas que compiten (como la enfermedad hepática alcohólica). La presencia de síndrome metabólico, índice de fibrosis de EHGNA (FIB-4) o rigidez hepática (medida mediante elastografía transitoria controlada por vibración o MRE ) pueden identificar a las personas que tienen un mayor riesgo de esteatohepatitis o fibrosis avanzada. ^[5]

La AASLD y la CIE-11 consideran que los informes patológicos clínicamente útiles distinguen "entre NAFL (esteatosis), NAFL con inflamación y NASH (esteatosis con inflamación lobulillar y portal y abombamiento hepatocelular)" con la presencia o ausencia de fibrosis descrita y opcionalmente comentando la gravedad. ^{[5] [7]} La ​​EASL recomienda el algoritmo de inhibición de la progresión del hígado graso (FLIP) para calificar el abombamiento y clasificar la lesión hepática asociada a MASLD, y el uso del NAFLD Activity Score (NAS) para calificar la gravedad de NASH en lugar de para su diagnóstico. También consideran que el puntaje de esteatosis, actividad y fibrosis (SAF) es un sistema de puntuación preciso y reproducible. ^[16] La AASLD recomienda el uso del sistema de puntuación NAS con o sin el puntaje SAF si se considera apropiado. ^[5] El Grupo de Trabajo de Asia y el Pacífico desaconseja el uso de NAS, ya que se considera poco informativo para NAFLD e inadecuado para diagnosticar NASH. ^[14]

Para la evaluación de la fibrosis hepática, la biopsia hepática percutánea, con o sin guía por imágenes, está contraindicada en personas que no cooperan. ^[70] La biopsia hepática transyugular está indicada para cualquier persona con enfermedad hepática difusa que necesite una biopsia pero tenga una contraindicación para la biopsia percutánea o necesite una evaluación hemodinámica con fines diagnósticos. Se recomienda una biopsia hepática transvenosa en lugar de un abordaje percutáneo en personas con ascitis clínicamente evidente, aunque la biopsia percutánea es un abordaje alternativo aceptable después de la eliminación de la ascitis. ^[70]

La MASLD justifica el tratamiento independientemente de si la persona afectada tiene sobrepeso o no. ^[7] La ​​MASLD es una causa prevenible de muerte . ^[24] Existen pautas disponibles en la Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD), la Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos (AACE), el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE), la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) y el Grupo de Trabajo de Asia y el Pacífico sobre NAFLD. ^{[5] [7] [14] [66] [16] [78] [79]}

La pérdida de peso es el tratamiento más eficaz para la MASLD y la MASH. Se recomienda una pérdida del 5% al ​​10% del peso corporal y se ha demostrado que hay regresión del daño hepático, con una pérdida de peso del 10% al 40% que revierte por completo la MASH sin cirrosis. Una pérdida de peso de más del 10% se asoció con la resolución de la MASH en el 90% de las personas en un estudio basado en biopsias. ^{[80] [81]} Un programa de pérdida de peso estructurado ayuda a las personas con MASLD a perder más peso en comparación con el asesoramiento solo. Este tipo de programa también conduce a mejoras en la NAFLD medida mediante análisis de sangre, ecografía, imágenes o biopsias hepáticas. Aunque la fibrosis mejora con intervenciones en el estilo de vida y pérdida de peso, hay evidencia limitada de mejora de la cirrosis. ^{[7] [14] [78] [82] [81]}

Una combinación de una dieta mejorada y ejercicio, en lugar de uno solo de ellos, parece ayudar mejor a controlar la EHGNA y reducir la resistencia a la insulina. ^{[5] [15] [16] [83] [84]} El apoyo motivacional, como la terapia cognitiva conductual , es útil, ya que la mayoría de las personas con EHGNA no perciben su condición como una enfermedad y, por lo tanto, tienen una baja motivación para cambiar. ^{[5] [13] [66] [16] [49]}

Las terapias conductuales de pérdida de peso de mayor intensidad (dieta y ejercicio combinados) pueden producir una mayor pérdida de peso que las de menor intensidad. Una revisión sistemática de 2019 sugirió un cambio en las pautas para recomendar estas terapias para el manejo de la MASLD. La pérdida de peso se asocia con mejoras en los biomarcadores, el grado de MASLD y menores probabilidades de NASH, pero se desconocía su efecto sobre la salud a largo plazo. ^[82]

Los metanálisis de 2021 de ensayos realizados durante períodos de 1 a 28 meses encontraron evidencia limitada que indica que las modificaciones del estilo de vida y la suplementación nutricional tienen un efecto sobre la mortalidad, la cirrosis hepática, la descompensación hepática, el trasplante de hígado y el carcinoma hepatocelular en personas con enfermedad del hígado graso no relacionada con el alcohol; los autores dijeron que era poco probable que las diferencias en los resultados clínicos se hicieran evidentes en ensayos con menos de 5 a 10 años de seguimiento, y que los tamaños de muestra debían ser mucho más grandes que los que se habían utilizado. ^{[85] [86]}

El tratamiento de la EHGNA generalmente implica asesoramiento para mejorar la nutrición y la restricción calórica . ^{[13] [78] [87]} Las personas con EHGNA pueden beneficiarse de una dieta moderada a baja en carbohidratos y una dieta baja en grasas. ^{[13] [88]} La dieta mediterránea también mostró resultados prometedores en un estudio de 6 semanas con una reducción de la inflamación y fibrosis inducidas por EHGNA, independientemente de la pérdida de peso. ^{[13] [16] [84] [89]} La evidencia tentativa respalda las intervenciones dietéticas en personas con hígado graso que no tienen sobrepeso. ^[90]

La EASL recomienda una restricción energética de 500 a 1000  kcal por semana menos que la dieta diaria normal, un objetivo de pérdida de peso del 7 al 10 % para personas obesas o con sobrepeso con MASLD, una dieta baja a moderada en grasas y moderada a alta en carbohidratos, o una dieta cetogénica baja en carbohidratos o alta en proteínas como la dieta mediterránea, y evitar todas las bebidas y alimentos que contengan fructosa. ^[16]

El alcohol es un factor agravante y la AASLD recomienda que las personas con EHGNA o EHNA eviten el consumo de alcohol. ^{[5] [13] [66] [91]} La EASL permite el consumo de alcohol por debajo de 30 g/día para hombres y 20 g/día para mujeres. ^[16] El papel del consumo de café para el tratamiento de la EHGNA no está claro, aunque algunos estudios indican que el consumo regular de café puede tener efectos protectores. ^{[16] [92] [93]}

Los compuestos herbales como la silimarina (un extracto de semilla de cardo mariano ), ^[94] la curcumina, un extracto de cúrcuma , ^[95] y el té verde parecen mejorar los biomarcadores de la EHGNA y reducir el grado de la misma. ^[55] Los estudios sugieren una asociación entre los organismos microscópicos que habitan el intestino (microbiota) y la EHGNA. Las revisiones informaron que el uso de probióticos y simbióticos (combinaciones de probióticos y prebióticos ) se asoció con una mejora en los marcadores específicos del hígado de la inflamación hepática, las mediciones de la rigidez hepática y la esteatosis en personas con EHGNA. ^{[96] [97]}

La vitamina E no mejora la fibrosis hepática establecida en aquellos con MASLD pero parece mejorar ciertos marcadores de la función hepática y reduce la inflamación y la adiposidad del hígado en algunas personas con MASLD. ^{[5] [13] [66]} El Grupo de Trabajo de Asia y el Pacífico advierte que la vitamina E puede mejorar la condición del hígado y los niveles de aminotransferasa, pero solo en adultos sin diabetes o cirrosis que tienen NASH. ^[14] Las pautas del NICE recomiendan la vitamina E como una opción para niños y adultos con NAFLD con fibrosis hepática avanzada, independientemente de si la persona tiene diabetes mellitus. ^{[13] [66]}

La pérdida de peso puede mejorar la MASLD y se recomienda particularmente para personas obesas o con sobrepeso; ^{[98] [99] [100] Se recomiendan} actividades físicas y dietas similares para personas con sobrepeso con MASLD que para otras personas obesas y con sobrepeso. ^{[66] [84]} Aunque la actividad física es menos importante para la pérdida de peso que las adaptaciones dietéticas (para reducir la ingesta calórica), ^[49] el NICE recomienda la actividad física para reducir la grasa hepática incluso si no hay una reducción general del peso corporal. ^{[13] [66]} La pérdida de peso, a través del ejercicio o la dieta, es la forma más eficaz de reducir la grasa hepática y ayudar a la remisión de la EHNA y la fibrosis. ^[49] El ejercicio solo puede prevenir o reducir la esteatosis hepática, pero sigue sin saberse si puede mejorar todos los demás aspectos del hígado; por lo tanto, se recomienda un enfoque combinado con dieta y ejercicio. ^{[5] [15]} El ejercicio aeróbico puede ser más eficaz que el entrenamiento de resistencia, aunque hay resultados contradictorios. ^{[13] [101]} El entrenamiento vigoroso es preferible al entrenamiento moderado, ya que solo el ejercicio de alta intensidad redujo las posibilidades de que la MASLD se convierta en NASH o fibrosis avanzada. ^{[13] [102]} La EASL recomienda entre 150 y 200 minutos/semana en 3 a 5 sesiones de actividad física aeróbica de intensidad moderada o entrenamiento de resistencia. Dado que ambos reducen eficazmente la grasa hepática, se prefiere un enfoque pragmático para la elección de la actividad física que tenga en cuenta las preferencias del individuo sobre lo que puede mantener a largo plazo. Cualquier participación en la actividad física o aumento sobre los niveles previos es mejor que permanecer sedentario. ^[16]

Si bien muchos tratamientos parecen mejorar los marcadores bioquímicos, como los niveles de alanina transaminasa , la mayoría no revierte las anomalías histológicas ni mejora los resultados. ^{[5] [14] [103] [ necesita actualización ]} El tratamiento con medicamentos está dirigido principalmente a mejorar la enfermedad hepática y generalmente se limita a aquellos con EHNA y fibrosis comprobadas por biopsia. ^{[5] [66] [16]}

Los sensibilizadores de insulina ( metformina y tiazolidinedionas , como la pioglitazona ) no se recomiendan específicamente para MASLD ya que no mejoran directamente la condición del hígado. Pueden estar indicados para individuos diabéticos, después de una evaluación cuidadosa de los riesgos, para reducir la resistencia a la insulina y los riesgos de complicaciones. ^{[5] [14]} De hecho, los efectos secundarios asociados con los medicamentos de tiazolidinediona, que incluyen osteopenia , aumento del riesgo de fractura, retención de líquidos, insuficiencia cardíaca congestiva , cáncer de vejiga y aumento de peso a largo plazo, han limitado su adopción. ^{[13] [104] [105]} Debido a estos efectos secundarios, la AASLD recomienda el uso de pioglitazona solo para individuos con NASH comprobada por biopsia, y el Grupo de Trabajo de Asia y el Pacífico los recomienda solo para individuos con MASLD con problemas diabéticos conocidos. Sin embargo, la AASLD desaconseja el uso de metformina ya que los estudios no fueron concluyentes sobre la mejora de la condición histológica del hígado. Aunque hubo una mejora en la resistencia a la insulina y en las aminotransferasas séricas, esto no se tradujo en mejoras en la EHNA. ^[5] El NICE proporciona directrices similares a las de la AASLD con respecto a la pioglitazona y recomienda que se administre en atención secundaria a adultos con fibrosis hepática avanzada independientemente de si tienen o no diabetes. ^[66]

Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) son al menos tan eficaces como la pioglitazona y la vitamina E y reducen significativamente la esteatosis, la necrosis balonizante, la inflamación lobulillar y la fibrosis según una revisión sistemática de 2023. ^[106] Los agonistas duales del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) parecen ser tratamientos eficaces; la tirzepatida fue más eficaz que el placebo para la resolución de la MASH sin empeoramiento de la fibrosis en pacientes con MASH confirmado por biopsia y fibrosis en estadio F2 o F3 (moderada o grave) cuando se administró una vez por semana durante 52 semanas, ^[107] mientras que la survodutida disminuyó el contenido de grasa hepática y mejoró la fibrosis en comparación con el placebo, aunque con efectos adversos más frecuentes de náuseas, diarrea y vómitos ^[108]

Los inhibidores de SGLT-2 también han tenido éxito en algunos ensayos clínicos y demostraron ser más beneficiosos que los agonistas de GLP-1 en el único ensayo comparativo completado hasta 2024. ^[17]

Los medicamentos con estatinas parecen mejorar la histología hepática y los marcadores de la bioquímica hepática en personas con MASLD. Dado que las personas con NAFLD tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, está indicado el tratamiento con estatinas. Las personas con NAFLD no tienen un mayor riesgo de lesión hepática grave por las estatinas, según la AASLD y la EASL. Sin embargo, incluso si las estatinas son seguras para usar en personas con cirrosis por NASH, la AASLD sugiere evitarlas en personas con cirrosis descompensada. ^{[5] [16] [109]} Las pautas recomiendan estatinas para tratar la dislipidemia en personas con MASLD. Según las pautas del NICE, las estatinas pueden continuar a menos que los niveles de enzimas hepáticas se dupliquen dentro de los tres meses posteriores al inicio de las estatinas. ^[66] No se recomienda el tratamiento con pentoxifilina . ^[14]

Los ácidos grasos omega-3 pueden reducir la grasa hepática y mejorar el perfil lipídico en sangre, pero no parecen mejorar la histología hepática (fibrosis, cirrosis, cáncer). ^[14] El NICE no recomienda la suplementación con ácidos grasos omega-3 ya que los ensayos aleatorizados no fueron concluyentes. ^{[13] [66]} Revisiones sistemáticas anteriores encontraron que la suplementación con ácidos grasos omega-3 en pacientes con EHGNA/EHNA usando dosis de un gramo diario o más (dosis media de cuatro gramos/día con una duración media del tratamiento de seis meses) se ha asociado con mejoras en la grasa hepática. ^{[49] [110]} Según las directrices de la AASLD, "los ácidos grasos omega-3 no deben usarse como un tratamiento específico de la EHGNA o la EHNA, pero pueden considerarse para tratar la hipertrigliceridemia en pacientes con EHGNA". ^[5]

Resmetirom (Rezdiffra) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en marzo de 2024 para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica no cirrótica. ^{[111] [112]}

La aspirina , 81 mg durante 6 meses, redujo significativamente la cantidad de grasa hepática en comparación con placebo entre 40 participantes aleatorizados con MASLD en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de fase 2, de 6 meses de duración, realizado en un solo hospital en Boston, Massachusetts. ^[113]

En julio de 2024, dos artículos recientes exploran los efectos metabólicos de los agonistas del receptor GLP-1 que se pueden mejorar al combinarlos con otras hormonas incretinas o moléculas que afectan las vías complementarias. Dos ensayos de fase 2 informados por Loomba et al. y Sanyal et al. examinaron estos tratamientos mejorados. ^{[114] [115]} La tirzepatida , que combina un agonista del receptor GLP-1 y un agonista del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, tiene efectos sinérgicos sobre el apetito, la ingesta de alimentos y la función metabólica. ^[115] De manera similar, la survodutida , un agonista dual de los receptores GLP-1 y glucagón , promueve la oxidación de grasas y reduce la síntesis de lípidos en las células del hígado a través de su acción sobre los receptores de glucagón. ^[114]

La cirugía bariátrica es un método eficaz para las personas obesas y diabéticas con MASLD para inducir la pérdida de peso y reducir o resolver la inflamación de NASH, incluida la fibrosis, y mejorar la longevidad. ^{[13] [14] [16] [49] [116] [117]} Para la AASLD, la cirugía bariátrica solo se puede considerar para NASH caso por caso por un programa de cirugía bariátrica experimentado. ^[5] De hecho, algunas personas pueden desarrollar características nuevas o empeoradas de MASLD. ^[117]

Alrededor del 92% de las personas con MASLD experimentaron una mejora en la esteatosis y el 70% una resolución completa después de la cirugía bariátrica. ^[118]

Generalmente se recomienda una dieta preoperatoria, como una dieta baja en calorías o una dieta muy baja en calorías, para reducir el volumen del hígado en un 16-20 %. La pérdida de peso preoperatoria es el único factor asociado con la pérdida de peso posoperatoria. ^{[119] [120]} La pérdida de peso preoperatoria puede reducir el tiempo operatorio y la estadía hospitalaria, ^{[119] [121] [122]} aunque no hay evidencia suficiente de si la pérdida de peso preoperatoria reduce la morbilidad o las complicaciones a largo plazo. ^{[122] [123]} La pérdida de peso y la disminución del tamaño del hígado pueden ser independientes de la cantidad de restricción calórica. ^[120]

El APWG sobre MASLD recomienda la cirugía bariátrica como una opción de tratamiento para aquellos con obesidad de clase II ( IMC >32,5 kg/m2 ^para asiáticos, 35 kg/m2 ^para caucásicos). Consideran que sus efectos en la mejora de las complicaciones relacionadas con el hígado aún no están probados, pero aumenta eficazmente la longevidad al mejorar los factores cardiovasculares. ^[14]

La cirugía conlleva más riesgos para las personas con cirrosis por NASH; una revisión estima que la morbilidad general es del 21 %. Para las personas con MASLD que tienen cirrosis indiferenciada, el APWG recomienda una investigación para determinar la causa de la cirrosis, así como la función hepática de la persona y si tiene hipertensión portal. ^[14]

La EASL considera obligatoria la detección del sistema cardiovascular, ya que los resultados de MASLD a menudo resultan en complicaciones cardiovasculares , ^[16] que pueden manifestarse como aterosclerosis subclínica , la causa de la mayoría de las muertes relacionadas con MASLD. ^{[53] [124]} Las personas con MASLD tienen un alto riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular, y "se justifica una modificación agresiva de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en todos los pacientes" según la AASLD. ^[5]

La AASLD recomienda además que las personas con NASH cirrótica se sometan a pruebas sistemáticas de detección de varices gástricas y esofágicas y cáncer de hígado . No recomiendan biopsias hepáticas ni pruebas de detección de cáncer de hígado de forma rutinaria en personas no cirróticas con NASH, pero a veces dichas pruebas se realizan caso por caso. ^[5]

Además, las personas con MASLD pueden ser consideradas para la detección del carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado) y las várices gastroesofágicas. El NICE recomienda la detección regular de NAFLD para fibrosis hepática avanzada cada tres años para adultos y cada dos años para niños utilizando el análisis de sangre de fibrosis hepática mejorada (ELF). ^[66] Se recomienda el seguimiento de las personas con obesidad y resistencia a la insulina utilizando el modelo de evaluación de la resistencia a la insulina de la homeostasis (HOMA-IR). Las personas con NASH con fibrosis e hipertensión merecen un seguimiento más estrecho ya que existe un mayor riesgo de progresión de la enfermedad. ^[16]

La MASLD es la segunda indicación más común para el trasplante de hígado en los EE. UU. y Europa a partir de 2017. ^[14]

En el caso de las personas con NASH y enfermedad hepática terminal, insuficiencia hepática o cáncer de hígado, el trasplante de hígado es un procedimiento aceptado según la EASL. ^[16] Las personas con cirrosis por NASH que están siendo consideradas para un trasplante de hígado justifican una evaluación sistemática de enfermedades cardiovasculares (ya sea que los síntomas sean evidentes o no). ^[5]

La supervivencia global es comparable a la del trasplante tras otras enfermedades. ^{[14] [16]} Las personas con cirrosis por EHNA que se someten a un trasplante de hígado tienen más probabilidades de morir después del trasplante debido a una enfermedad cardiovascular o una enfermedad renal crónica . Estas personas con EHNA suelen ser mayores y, por lo tanto, son más propensas a estas complicaciones. ^[14] Por estas razones y otras, las personas con obesidad mórbida ( IMC ≥ 40 kg/m2 ⁾ y EHNA con cirrosis pueden considerarse no aptas para el trasplante de hígado hasta que sigan modificaciones del estilo de vida para reducir el peso corporal. ^[14] Las personas diabéticas con un control glucémico deficiente tienen riesgos similares, y un control glucémico óptimo es esencial antes de intentar el trasplante. ^[14]

Las directrices del Grupo de Trabajo de Asia y el Pacífico recomiendan que los proveedores de atención médica analicen las modificaciones del estilo de vida antes y después del trasplante para reducir los posibles riesgos de la cirugía y ayudar con el manejo de la MASLD después del trasplante. ^[14]

En circunstancias excepcionales se realizaron cirugía bariátrica y trasplante de hígado simultáneos. ^[14]

Después del trasplante, la biopsia hepática es el mejor método para monitorear la evolución de la fibrosis postrasplante, y una fibrosis significativa o hipertensión portal un año después del trasplante predice una progresión rápida y pérdida del injerto e indica la necesidad de una intervención urgente. ^[70]

Se estima que la tasa promedio de progresión de una etapa de fibrosis hepática a la siguiente en aquellos con MASH es de siete años. El curso de la progresión varía con diferentes manifestaciones clínicas entre individuos. ^{[25] [27] [125]} La fibrosis en aquellos con MASH progresó más rápidamente que en aquellos con MASLD. ^[13] El riesgo de cirrosis, cáncer de hígado, muerte específica del hígado y muerte general es mayor en aquellos con MASH en comparación con MASLD. La mortalidad por todas las causas en aquellos con MASH es de 25,5 muertes por 1000 personas-año, y la mortalidad específica del hígado es de 11,7 muertes por 1000 personas-año. ^[81] En un estudio que examinó a personas mayores de 15 años, el 11% de aquellos con MASH desarrollaron cirrosis en comparación con menos del 1% de las personas con MASLD. ^[126] Otras estimaciones han demostrado que la MASLD y la MASH empeoraron con la cirrosis en el 2-3% y el 15-20% de las personas, respectivamente, durante un período de 10 a 20 años. ^[13] La obesidad predice un peor resultado a largo plazo que para las personas delgadas. ^{[127] [128]} En la región de Asia y el Pacífico, alrededor del 25% de los casos de MASLD progresan a MASH en menos de tres años, pero solo una baja proporción (3,7%) desarrolla fibrosis hepática avanzada. ^[7] Un estudio internacional mostró que las personas con MASLD con fibrosis avanzada tenían una tasa de supervivencia a 10 años del 81,5%. ^[5]

La MASLD es un factor de riesgo de fibrosis, hipertensión, enfermedad renal crónica, fibrilación auricular , infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y muerte por causas cardiovasculares según evidencia de muy baja a baja calidad de estudios observacionales. ^{[66] [129]} Aunque la MASLD puede causar cirrosis , insuficiencia hepática y cáncer de hígado, la mayoría de las muertes entre las personas con MASLD son atribuibles a enfermedades cardiovasculares. ^[53] Según un metanálisis de 34.000 personas con MASLD durante siete años, estos individuos tienen un riesgo 65% mayor de desarrollar eventos cardiovasculares fatales o no fatales en comparación con aquellos sin MASLD. ^[27]

La MASLD y la MASH aumentan el riesgo de cáncer de hígado. La cirrosis y el cáncer de hígado inducidos por MASLD o MASH fueron la segunda causa de trasplante de hígado en los EE. UU. en 2017, y se espera que la MASLD o la MASH superen a la enfermedad hepática relacionada con el alcohol como la indicación más común para un trasplante de hígado en el futuro. ^[81] Las personas con cirrosis MASH tienen un mayor riesgo de cáncer de hígado. La tasa de cáncer de hígado asociado con MASH se cuadruplicó entre 2002 y 2012 en los EE. UU., que es más que cualquier otra causa de cáncer de hígado. La MASLD constituye el tercer factor de riesgo más común para el cáncer de hígado. ^[130] La cirrosis se encuentra en solo alrededor del 50 % de las personas con MASLD y cáncer de hígado, por lo que el cáncer de hígado puede ocurrir sin que haya cirrosis presente. ^[14]

La MASLD es un precursor del síndrome metabólico, aunque es posible una influencia bidireccional. ^{[131] [132] [133]} La presencia y el estadio de la fibrosis son los factores pronósticos más importantes para los eventos relacionados con el hígado y la mortalidad, en particular para la MASLD. ^[25]

La incidencia de MASLD está aumentando rápidamente, junto con la obesidad y la diabetes, y se ha convertido en la causa más común de enfermedad hepática en los países desarrollados, para adultos, adolescentes y niños. ^{[24] [25]} El porcentaje de personas con MASLD varía de 9 a 36,9% en diferentes partes del mundo. ^{[134] [135]} Aproximadamente el 20% de los Estados Unidos y el 25% de las poblaciones de Asia y el Pacífico tienen hígado graso no alcohólico. ^{[7] [22]} Se puede encontrar una prevalencia similar en Europa, aunque hay menos datos disponibles. ^[25] MASLD es el más común en Medio Oriente (32%) y América del Sur (30%), mientras que África tiene las tasas más bajas (13%). ^{[5] [25]} En comparación con la década de 2000, NAFL y NASH aumentaron respectivamente 2 veces y 2,5 veces en la década de 2010 en los EE. UU. ^[136]

La MASLD y la NASH son más frecuentes en los hispanos, lo que se puede atribuir a las altas tasas de obesidad y diabetes tipo 2 en las poblaciones hispanas, intermedias en los blancos y más bajas en los negros. ^{[23] [25] [137]} Se observó que la NAFLD era dos veces más frecuente en hombres que en mujeres. ^[5] Para las personas severamente obesas , la prevalencia de MASLD aumenta más del 90%, y para las personas con diabetes , más del 60% y hasta el 20% para las personas de peso normal. ^{[25] [26]} La MASLD está presente en el 65% al ​​90% de las personas que se sometieron a cirugía bariátrica, y hasta el 75% de ellas tienen MASH. ^[14] Los estudios de ecografía y espectroscopia de RMN de protones sugieren que aproximadamente el 25% de la población parece estar afectada por MASLD o MASH. ^{[7] [25]}

Aunque la enfermedad se asocia comúnmente con la obesidad, una proporción significativa de los afectados tienen un peso normal o son delgados. La MASLD delgada afecta entre el 10 y el 20 % de los estadounidenses y europeos, y aproximadamente el 25 % de los asiáticos, aunque algunos países tienen una mayor incidencia (p. ej., India tiene una proporción muy alta de MASLD delgada y casi ninguna MASLD obesa). PNPLA3 puede ser relevante para la progresión de MASLD en personas delgadas. Por lo tanto, las personas con MASLD merecen ser consideradas para el tratamiento independientemente de la presencia o ausencia de obesidad. ^{[7] [25] [49] [127]}

En niños de 1 a 19 años, se encontró que la prevalencia era de aproximadamente el 8% en la población general y hasta el 34% en estudios con datos de clínicas de obesidad infantil. ^[138]

Se cree que la mayoría de los casos de cirrosis criptogénica se deben a MASH. ^[7] Se espera que la prevalencia de NAFLD aumente de manera constante, ^[139] del 25 % en 2018 a un 33,5 % proyectado de personas con MASLD a nivel mundial en 2030, y del 20 % a un 27 % proyectado de aquellos con MASLD progresarán a MASH. ^[140]

El primer caso reconocido de hígado graso no alcohólico relacionado con la obesidad fue observado en 1952 por Samuel Zelman. ^{[141] [142]} Zelman comenzó a investigar después de observar un hígado graso en un empleado de hospital que bebía más de veinte botellas de Coca-Cola al día. Luego diseñó un ensayo de un año y medio en 20 personas obesas que no eran alcohólicas, y descubrió que aproximadamente la mitad de ellas tenían hígados sustancialmente grasos. ^[141] Sin embargo, el hígado graso se asoció con la diabetes al menos desde 1784 ^[143] , una observación que se retomó en la década de 1930. ^[144] Los estudios en animales de experimentación implicaron una insuficiencia de colina en la década de 1920 y un consumo excesivo de azúcar en 1949. ^[145]

El nombre "esteatohepatitis no alcohólica" (EHNA) fue definido más tarde en 1980 por Jurgen Ludwig y sus colegas de la Clínica Mayo ^[146] para crear conciencia sobre la existencia de esta patología, ya que informes similares anteriores fueron descartados como "mentiras de los pacientes". ^[142] Este artículo fue ignorado en su mayoría en ese momento, pero finalmente llegó a ser visto como un artículo de referencia y, a partir de mediados de la década de 1990, la condición comenzó a estudiarse intensivamente, y se celebraron una serie de reuniones internacionales sobre el tema desde 1998. ^[147] El término más amplio NAFLD comenzó a usarse alrededor de 2002. ^{[147] [148]} Se comenzaron a elaborar criterios de diagnóstico y, en 2005, el Comité de Patología de la Red de Investigación Clínica NASH del NIH propuso el sistema de puntuación NAS. ^[147]

La EASL recomienda a las autoridades de salud pública europeas "restringir la publicidad y la comercialización de bebidas azucaradas y alimentos procesados ​​industrialmente con alto contenido de grasas saturadas, azúcar y sal", así como "medidas fiscales para desincentivar el consumo de bebidas azucaradas y legislación para garantizar que la industria alimentaria mejore el etiquetado y la composición de los alimentos procesados", así como "campañas de concienciación pública sobre la enfermedad hepática, destacando que no solo está vinculada al consumo excesivo de alcohol". ^[139]

En Francia, el sindicato francés de bebidas no alcohólicas "Boissons Rafraîchissantes de France" (que incluía a productores de refrescos como Coca-Cola France, Orangina, PepsiCo France) fue denunciado por la revista francesa fr:Canard Enchainé por engañar a los consumidores mediante una comunicación en su sitio web titulada "Entender mejor la patología de la EHNA", ^[149] explicando que "la patología de la EHNA a veces se denomina la enfermedad de los refrescos por abuso del lenguaje o un desafortunado atajo semántico, ya que no está directamente vinculada al consumo de bebidas no alcohólicas". Esta página y otras en el mismo sitio web, como una titulada "Diga no a la desinformación", fueron eliminadas desde entonces. ^[150]

La MASLD pediátrica se informó por primera vez en 1983. ^{[151] [152]} Es la enfermedad hepática crónica más común entre niños y adolescentes desde al menos 2007, afectando del 10 al 20% de ellos en los EE. UU. en 2016. ^{[25] [152] [153]} La MASLD está asociada con el síndrome metabólico , que es un grupo de factores de riesgo que contribuyen al desarrollo de enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus tipo 2. Los estudios han demostrado que la obesidad abdominal y la resistencia a la insulina, en particular, son contribuyentes significativos al desarrollo de NAFLD. ^{[154] [155] [156] [157] [158]} Las enfermedades hepáticas coexistentes, como la hepatitis C y las enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis, también se asocian con un mayor riesgo de NAFLD. ^{[28] [53]} Algunos niños fueron diagnosticados ya a los dos años de edad, con una edad media de diagnóstico entre 11 y 13 años. ^[152] La edad media suele ser superior a los 10 años, ya que los niños también pueden presentar síntomas no específicos y, por lo tanto, es difícil diagnosticarlos de MASLD. ^[152]

Es más probable que a los niños se les diagnostique MASLD que a las niñas. ^{[28] [138]} El sobrepeso, o incluso el aumento de peso, en la infancia y la adolescencia, se asocia con un mayor riesgo de MASLD más adelante en la vida, y la MASLD en la edad adulta se predijo en un estudio de seguimiento de 31 años por factores de riesgo durante la infancia, incluidos el IMC, los niveles de insulina plasmática, el sexo masculino, los antecedentes genéticos (variantes PNPLA3 y TM6SF2) y el bajo peso al nacer, un factor de riesgo emergente para la MASLD en la edad adulta. ^{[25] [28]} En un estudio, la esteatosis simple estaba presente en hasta el 45% de los niños con sospecha clínica de MASLD. ^[28] Los niños con esteatosis simple tienen un peor pronóstico que los adultos, y significativamente más de ellos progresan de NAFLD a NASH en comparación con los adultos. De hecho, entre el 17 y el 25% de los niños con MASLD desarrollan MASH en general, y hasta el 83% de los niños con obesidad grave (frente al 29% de los adultos), lo que sugiere además que la fibrosis hepática parece seguir un curso clínico más agresivo en los niños en comparación con los adultos. ^[152]

El diagnóstico temprano de MASLD en niños puede ayudar a prevenir el desarrollo de enfermedad hepática durante la edad adulta. ^{[156] [159]} Esto es un desafío ya que la mayoría de los niños con MASLD son asintomáticos, y solo el 42-59% presenta dolor abdominal. ^{[28] [159]} Pueden estar presentes otros síntomas, como dolor en el cuadrante superior derecho o acantosis nigricans , la última de las cuales suele estar presente en niños con EHNA. El hígado agrandado se presenta en el 30-40% de los niños con EHNA. ^[28]

La AASLD recomienda una biopsia hepática diagnóstica en niños cuando el diagnóstico no está claro o antes de comenzar una terapia médica potencialmente hepatotóxica. ^[5] La EASL sugiere utilizar pruebas de fibrosis como la elastografía , la imagen por impulso de fuerza de radiación acústica y biomarcadores séricos para reducir la cantidad de biopsias. ^[16] En el seguimiento, las pautas de NICE recomiendan que los proveedores de atención médica ofrezcan a los niños una detección regular de MASLD para fibrosis hepática avanzada cada dos años utilizando la prueba de sangre de fibrosis hepática mejorada (ELF). ^[66] Varios estudios también sugieren la elastografía por resonancia magnética como una alternativa a la ecografía menos confiable. ^[28]

Según la AASLD y la EASL, la primera línea de tratamiento son las modificaciones intensivas del estilo de vida, que incluyen actividad física y cambios en la dieta, ya que mejoran la histología hepática y los niveles de aminotransferasas. En términos de tratamiento farmacológico, la AASLD y la EASL no recomiendan la metformina, pero la vitamina E puede mejorar la salud hepática en algunos niños. ^{[5] [16]} El NICE recomienda el uso de vitamina E para niños con fibrosis hepática avanzada, tengan o no diabetes. ^[66] El único tratamiento que ha demostrado ser eficaz en la MASLD infantil es la pérdida de peso. ^[160]

Algunas evidencias indican que la desnutrición o sobrenutrición materna aumenta la susceptibilidad del niño a la EHNA y acelera su progresión. ^[161]

Dado que el diagnóstico de MASLD basado en una biopsia de hígado es invasivo y dificulta la estimación de la epidemiología, es una alta prioridad de investigación encontrar métodos precisos, económicos y no invasivos para diagnosticar y monitorear la enfermedad MASLD y su progresión. ^{[34] [162]} La búsqueda de estos biomarcadores de MASLD, NAFL y NASH involucra lipidómica , imágenes médicas , proteómica , análisis de sangre y sistemas de puntuación. ^[34]

Según una revisión, la estimación de la fracción grasa de densidad de protones mediante resonancia magnética (MRI-PDFF) puede considerarse la prueba más precisa e incluso la prueba de referencia para cuantificar la esteatosis hepática. Recomiendan la elastografía transitoria basada en ultrasonido para diagnosticar con precisión tanto la fibrosis como la cirrosis en un entorno clínico de rutina, con más objetividad que la ecografía pero con menor precisión que la elastografía por resonancia magnética; y los niveles de fragmentos de citoqueratina 18 (CK18) en plasma son un biomarcador moderadamente preciso de la esteatohepatitis. ^[34] Sin embargo, la elastografía transitoria puede fallar en personas con hipertensión portal prehepática. ^[70]

Se han probado en ensayos clínicos una variedad de medicamentos con diferentes mecanismos de acción . ^[163] Los ensayos clínicos se pueden dividir en cuatro objetivos principales que se cree que reducen la progresión de la enfermedad o la revierten: ^[164]

1. Mejora del metabolismo (mejora de la sensibilidad a la insulina, inhibición de la lipogénesis de novo o aumento de la oxidación de ácidos grasos ). ^[164] Los moduladores metabólicos probados en la EHNA incluyen agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (agonistas de GLP-1), GLP-1 y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) o coagonistas del glucagón y tiromiméticos . Algunos de estos medicamentos pueden tratar la EHNA al reducir significativamente el peso corporal. ^[165]
2. Reducción de la inflamación, por ejemplo, reduciendo el estrés oxidativo y la muerte de los hepatocitos. ^[164] Estos fármacos, como los antagonistas de las quimiocinas , los antiapoptóticos , los inhibidores de la proteína de adhesión vascular-1 y los inhibidores de la quinasa N-terminal c-Jun , no han demostrado beneficios. ^[165]
3. "Objetivos del eje intestino-hígado" que modifican el microbioma de una persona o actúan sobre los ácidos biliares ^[164]
4. Medicamentos antifibróticos, ^[164] como los análogos del factor de crecimiento de fibroblastos , que en gran medida no han cumplido sus objetivos ^[165]

Otros tratamientos, como los agonistas del receptor farnesoide X (FXR), los agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y los inhibidores de ASK1 (quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1) pueden mejorar la EHGNA mediante múltiples mecanismos simultáneamente. ^[165] Los fármacos en ensayos de fase III a partir de 2024 son el tiromimético resmetirom , el lanifibranor (un agonista pan-PPAR) y el agonista de GLP-1 semaglutida . ^[166]

• Enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y NASH Institutos Nacionales de Salud (NIH)