Receptor 5-HT2C
Proteína receptora de serotonina distribuida principalmente en el plexo coroideo
HTR2C
Identificadores
AliasHTR2C , 5-HT2C, 5-5HTR1C, 5-HT1C, receptor 5-HT2C, receptor 2C de 5-hidroxitriptamina
Identificaciones externasOMIM : 312861; MGI : 96281; HomoGene : 20242; Tarjetas genéticas : HTR2C; OMA :HTR2C - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

3358

15560

Conjunto

n / A

ENSMUSG00000041380

Protección unificada

P28335

P34968

RefSeq (ARNm)

NM_001256761
NM_000868
NM_001256760

Número de modelo_008312

RefSeq (proteína)

NP_000859
NP_001243689
NP_001243690

NP_032338

Ubicación (UCSC)n / ACromosoma X: 145,75 – 145,98 Mb
Búsqueda en PubMed[2][3]
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El receptor 5-HT 2C es un subtipo del receptor 5-HT2 que se une al neurotransmisor endógeno serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). Como todos los receptores 5-HT2, es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que está acoplado a G q /G 11 y media la neurotransmisión excitatoria . HTR2C denota el gen humano que codifica para el receptor , [4] [5] que en los humanos se encuentra en el cromosoma X. Como los machos tienen una copia del gen y las hembras tienen una de las dos copias del gen reprimidas, los polimorfismos en este receptor pueden afectar a los dos sexos en diferente medida.

Estructura

En la superficie celular, el receptor existe como un homodímero . [6] La estructura cristalina se conoce desde 2018. [7]

Distribución

Los receptores 5-HT 2C se encuentran principalmente en el plexo coroideo , [8] y en ratas también se encuentran en muchas otras regiones del cerebro en altas concentraciones, incluyendo partes del hipocampo , núcleo olfativo anterior , sustancia negra , varios núcleos del tronco encefálico , amígdala , núcleo subtalámico y habénula lateral . Los receptores 5-HT 2C también se encuentran en las células epiteliales que recubren los ventrículos . [9]

Función

El receptor 5-HT 2C es uno de los muchos sitios de unión de la serotonina . La activación de este receptor por la serotonina inhibe la liberación de dopamina y noradrenalina en ciertas áreas del cerebro. [10]

Se afirma que los receptores 5-HT 2C regulan significativamente el estado de ánimo, la ansiedad, la alimentación y el comportamiento reproductivo. [11] Los receptores 5-HT 2C regulan la liberación de dopamina en el cuerpo estriado , la corteza prefrontal , el núcleo accumbens , el hipocampo , el hipotálamo y la amígdala , entre otros.

Las investigaciones indican que algunas víctimas de suicidio tienen un número anormalmente alto de receptores 5-HT 2C en la corteza prefrontal. [12] La agomelatina , que es un antagonista de 5-HT 2C y 5-HT 2B, así como un agonista MT 1 y MT 2 , es un antidepresivo eficaz . [13] [14] Se le ha llamado desinhibidor de noradrenalina-dopamina porque el antagonismo de los receptores 5-HT 2C por la agomelatina da como resultado un aumento de la actividad de dopamina y noradrenalina en la corteza frontal. [ cita requerida ] Por el contrario, muchos ISRS (pero no la fluoxetina , que es un antagonista de 5-HT 2C [15] ) estimulan indirectamente la actividad de 5-HT 2C al aumentar los niveles de serotonina en la sinapsis, aunque la elevación tardía del estado de ánimo que suele ser típica de los ISRS suele ir acompañada de una regulación negativa de los receptores 5-HT 2C . [16] Muchos antipsicóticos atípicos bloquean los receptores 5-HT 2C , pero su uso clínico está limitado por múltiples acciones indeseables sobre varios neurotransmisores y receptores [ cita requerida ] . La fluoxetina actúa como un antagonista directo de 5-HT 2C además de inhibir la recaptación de serotonina , sin embargo, la importancia clínica de esta acción es variable. [15] Varios antidepresivos tetracíclicos , incluida la mirtazapina , son potentes antagonistas de 5-HT 2C ; esta acción puede contribuir a su eficacia. [17] [18] [19]

Una hiperactividad de los receptores 5-HT 2C puede contribuir a los síntomas depresivos y de ansiedad en una cierta población de pacientes. La activación de 5-HT 2C por la serotonina es responsable de muchos de los efectos secundarios negativos de los medicamentos ISRS e IRSN , como sertralina , paroxetina , venlafaxina y otros. Parte de la ansiedad inicial causada por los ISRS se debe a la señalización excesiva en 5-HT 2C . Durante un período de 1 a 2 semanas, el receptor comienza a regularse a la baja , junto con la regulación a la baja de 5-HT 2A , 5-HT1 A y otros receptores de serotonina. Esta regulación a la baja es paralela al inicio de los beneficios clínicos de los ISRS. Los receptores 5-HT 2C exhiben actividad constitutiva in vivo y pueden conservar la capacidad de influir en la neurotransmisión en ausencia de ocupación del ligando. Por lo tanto, los receptores 5-HT 2C no requieren la unión de un ligando (serotonina) para ejercer influencia sobre la neurotransmisión. Es posible que se requieran agonistas inversos para extinguir por completo la actividad constitutiva de 5-HT 2C , y pueden resultar útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por 5-HT 2C en ausencia de la actividad serotoninérgica típica. [16] Además de la evidencia de un papel de la estimulación del receptor 5-HT 2C en los síntomas depresivos, también hay evidencia de que la activación de los receptores 5-HT 2C puede tener efectos beneficiosos sobre ciertos aspectos de la depresión; un grupo de investigadores descubrió que la estimulación directa de los receptores 5-HT 2C con un agonista 5-HT 2C reducía los déficits cognitivos en ratones con una mutación de pérdida de función TPH2 . [20]

Los receptores 5-HT 2C median la liberación y el aumento de dopamina extracelular en respuesta a muchos fármacos, [21] [22] incluyendo cafeína , nicotina , anfetamina , morfina , cocaína y otros. El antagonismo de 5-HT 2C aumenta la liberación de dopamina en respuesta a fármacos reforzantes y muchos estímulos dopaminérgicos. La alimentación, la interacción social y la actividad sexual liberan dopamina sujeta a la inhibición de 5-HT 2C . El aumento de la expresión de 5-HT 2C reduce la liberación de dopamina tanto en presencia como en ausencia de estímulos.

Las condiciones que aumentan los niveles de citocinas en el cuerpo humano pueden tener el potencial de aumentar la expresión del gen 5-HT 2C en el cerebro. Esto podría posiblemente constituir un vínculo entre las infecciones virales y la depresión asociada. Se ha demostrado que la terapia con citocinas aumenta la expresión del gen 5-HT 2C , lo que resulta en un aumento de la actividad de los receptores 5-HT 2C en el cerebro [ cita requerida ] .

Endocrinología

La serotonina está involucrada en la regulación basal e inducida por estrés de las hormonas del hipotálamo y la glándula pituitaria como la prolactina , la hormona adrenocorticotrópica ( ACTH ), la vasopresina y la oxitocina , principalmente a través de acciones de los subtipos de receptores 5-HT 2A y 5-HT 2C . [23] Por lo tanto, el receptor 5-HT 2C es un modulador significativo del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal ( eje HPA ). [24] El eje HPA es el principal controlador de las respuestas de estrés simpático agudo relacionadas con la respuesta de lucha o huida . La activación prolongada y las alteraciones del eje HPA contribuyen a los síntomas depresivos y de ansiedad observados en muchas condiciones psicopatológicas.

La estimulación de los receptores 5-HT 2C conduce al aumento de la hormona liberadora de corticotropina ( CRH ) y el ARNm de vasopresina en el núcleo paraventricular y proopiomelanocortina en el lóbulo pituitario anterior. En ratas, el estrés por restricción (que puede producir síntomas depresivos si es crónico) induce la secreción de prolactina, ACTH, vasopresina y oxitocina que está parcialmente mediada por el receptor 5-HT 2C . Las respuestas durante condiciones tales como deshidratación o hemorragia causan la liberación de oxitocina a través de una respuesta serotoninérgica que está parcialmente mediada por 5-HT 2C . Además, la liberación periférica de vasopresina implica una respuesta serotoninérgica que está parcialmente mediada por 5-HT 2C .

La expresión del receptor 5-HT 2C en el SNC está modulada por las hormonas sexuales femeninas estradiol y progesterona . La combinación de las hormonas disminuye la concentración del receptor en el hipocampo ventral en ratas y, por lo tanto, podría afectar el estado de ánimo. [25]

Genética

Se han identificado muchos polimorfismos humanos que influyen en la expresión de 5-HT 2C . Se sugieren correlaciones significativas, específicamente en relación con trastornos psiquiátricos como depresión, TOC y condiciones relacionadas con la ansiedad. Los polimorfismos también se correlacionan con la susceptibilidad a una serie de condiciones que incluyen trastornos por uso de sustancias y obesidad . Hay indicios de que el empalme alternativo del receptor 5-HT 2C está regulado por un snoRNA llamado SNORD115 , cuya eliminación está asociada con el síndrome de Prader-Willi . [26] [27] Como el gen humano se encuentra en el cromosoma X, los hombres tienen solo una copia del gen mientras que las mujeres tienen dos, lo que significa que las mutaciones en el gen afectan el fenotipo de los hombres incluso cuando el alelo sería de naturaleza recesiva. Como las mujeres tienen dos copias del gen, pero sólo se expresa un alelo en cada célula, son un mosaico de polimorfismos, lo que significa que una variante genética puede prevalecer en un tejido y otra variante prevalecerá en un tejido diferente (como con todas las demás variaciones genéticas ligadas al cromosoma X).

Ligandos

Agonistas

Agonistas parciales

Antagonistas

Agonistas inversos

Moduladores alostéricos

Unión de PAM exógenos [34] en el vestíbulo del receptor

  • CIUDADANÍA-1-79 [35]
  • CTW-0415 [36]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor 5-HT 2C interactúa con MPDZ . [37] [38]

Edición de ARN

El pre-ARNm 5HT2CR puede ser objeto de edición de ARN . [39] Es el único receptor de serotonina, así como el único miembro de la gran familia de 7 receptores transmembrana (7TMR) que se sabe que se edita. Los diferentes niveles de edición dan como resultado una variedad de efectos en la función del receptor.

Tipo

El tipo de edición de ARN que ocurre en el pre-ARNm del 5HT2CR es la edición de adenosina a inosina (A a I).

La edición de ARN de A a I es catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) que reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones bicatenarias de los pre-ARNm y las desaminan a inosina . Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria de traducción de las células. Hay tres miembros de la familia ADAR ADAR 1-3, siendo ADAR1 y ADAR2 los únicos miembros enzimáticamente activos. Se cree que ADAR3 tiene un papel regulador en el cerebro. ADAR1 y ADAR2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR3 se limita al cerebro. Las regiones bicatenarias del ARN se forman mediante el apareamiento de bases entre los residuos en la región cercana al sitio de edición con residuos generalmente en un intrón vecino, pero puede ser una secuencia exónica. La región que se aparea con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS).

Los ADAR interactúan directamente con el sustrato dsRNA a través de sus dominios de unión de ARN bicatenario. Si aparece un sitio de edición dentro de una secuencia codificante, puede producirse un cambio de codón. Esto puede conducir a la traducción de una isoforma de proteína debido a un cambio en su estructura proteica primaria. Por lo tanto, la edición también puede alterar la función de la proteína. La edición de A a I ocurre en secuencias de ARN no codificantes, como intrones , regiones no traducidas (UTR), LINE , SINE (especialmente repeticiones Alu). Se cree que la función de la edición de A a I en estas regiones implica la creación de sitios de empalme y la retención de ARN en el núcleo, entre otros.

Ubicación

La edición se produce en cinco sitios diferentes, muy próximos entre sí, dentro del exón 5, que corresponde al segundo bucle intracelular de la proteína final. Los sitios se conocen como A, B, C′ (antes llamados E), C y D, y se prevé que se produzcan en las posiciones de aminoácidos 156, 158 y 160. Pueden producirse varios cambios de codones debido a la edición de A a I en estos sitios. Pueden producirse treinta y dos variantes diferentes de ARNm, lo que da lugar a 24 isoformas proteicas diferentes.

  1. Una isoleucina a valina (I/V) en la posición del aminoácido 157,161.
  2. Una isoleucina a una metionina (I/M) en la posición del aminoácido 157
  3. Un aspartato a una serina (N/S) a 159
  4. Un aspartato a asparagina (N/D) en 159
  5. Una asparagina a una glicina (N/G) a 159.

Estos cambios de codón que pueden ocurrir debido a la edición de A a I en estos sitios pueden conducir a un máximo de 32 variantes diferentes de ARNm que dan lugar a 24 isoformas proteicas diferentes. El número de isoformas proteicas es inferior a 32, ya que algunos aminoácidos están codificados por más de un codón. [40] Otro sitio de edición, el sitio F, también se ha localizado en la secuencia complementaria del exón (ECS) del intrón 5. [41] La ECS necesaria para la formación de la estructura de ARN bicatenario se encuentra dentro del intrón 5. [39]

Conservación

La edición de ARN de este receptor ocurre en 4 lugares de la rata. [39] La edición también ocurre en el ratón. [42] La demostración inicial de la edición de ARN en la rata. [39] La isoforma predominante en el cerebro de la rata es VNV, que difiere del tipo más común que se encuentra en los humanos. [39] [43] Se sabe que la secuencia complementaria de edición se conserva en los mamíferos.

Regulación

El receptor 5-HT 2c es el único receptor de serotonina editado a pesar de sus estrechas similitudes de secuencia con otros miembros de la familia. [43] 5HT2CR es diferente debido a que posee una repetición invertida imperfecta al final del exón 5 y el comienzo del intrón 5, lo que permite la formación de un dúplex de ARN que produce el dsRNA requerido por los ADAR para la edición. Se demostró que la interrupción de esta repetición invertida detiene toda edición. [39] Las diferentes isoformas de ARNm de 5HT2CR se expresan de manera diferente en todo el cerebro, pero no se han detectado todas las 24, tal vez debido a la expresión específica del tejido o la edición de baja frecuencia de un tipo particular. Las isoformas que no se expresan en absoluto o que lo hacen con una frecuencia muy baja están vinculadas por el hecho de que se editan solo en el sitio C' y/o el sitio B, pero no en el sitio A. Algunos ejemplos de diferencias en la frecuencia de edición y el sitio editado en diferentes partes del cerebro humano de 5HT2CR incluyen una baja frecuencia de edición en el cerebelo y casi toda la edición se realiza en el sitio D, mientras que en el hipocampo la frecuencia de edición es mayor y el sitio A es el principal sitio de edición. El sitio C' solo se encuentra editado en el tálamo. La isoforma más común en el cerebro humano es la isoforma VSV. [40] [43] [44]

Se han utilizado ratones knock out y otros estudios para determinar qué enzima ADAR está involucrada en la edición. Se ha demostrado que la edición en los sitios A y B se debe a la edición de ADAR1. [45] [46] [47] Además, dado que la expresión de ADAR1 aumenta en respuesta a la presencia de interferón α, también se observó que la edición en los sitios A y B también aumentó debido a esto. [45] Los sitios C' y D requieren ADAR2 y la edición disminuye por la presencia de ADAR1 con la edición del sitio C' solo observada en ratones doble knock out de ADAR1. [48] Se ha demostrado que el sitio C es editado principalmente por ADAR2, pero en presencia de la expresión regulada positivamente de ADAR1, hubo un aumento en la edición de este sitio y la presencia de enzimas también puede resultar en una edición limitada en ratones knock out de ADAR 2. [45] [48] Esto demuestra que debe haber alguna interacción de forma entre las dos enzimas de edición A a I. Además, estas interacciones y la expresión específica de tejidos de la interacción de los ADAR pueden explicar la variedad en los patrones de edición en diferentes regiones del cerebro.

Consecuencias

En segundo lugar, el patrón de edición controla la cantidad de ARNm de 5-HT2CR que conduce a la expresión de la proteína de longitud completa a través de la modulación de la selección del sitio de empalme alternativo 76,77. Entre los tres sitios donantes de empalme alternativo (GU1 a GU3; Fig. 4C), GU2 es el único sitio que forma el ARNm maduro para producir la proteína 5-HT2CR funcional de longitud completa. Los pre-ARNm sin editar tienden a empalmarse en el sitio GU1, lo que da como resultado la proteína truncada y no funcional si se traduce 76,77. Sin embargo, la mayoría de los pre-ARNm editados en más de una posición se empalman en GU2 77. Por lo tanto, cuando la edición es ineficiente, el aumento del empalme en GU1 puede actuar como un mecanismo de control para disminuir la biosíntesis del 5-HT2CR-INI y, por lo tanto, limitar la respuesta de serotonina. En tercer lugar, la edición de ARN controla el resultado fisiológico final de los receptores constitutivamente activos al afectar la expresión de la superficie celular del 5-HT2CR. El 5-HT2CR-VGV, que muestra el nivel más bajo de actividad constitutiva, se expresa completamente en la superficie celular en condiciones basales y se internaliza rápidamente en presencia del agonista 78; además, in vitro, el LSD muestra una actividad insignificante con esta isoforma. [49] Por el contrario, el 5-HT2CR-INI se internaliza constitutivamente y se acumula en los endosomas 78.

Estructura

Como se mencionó, la edición da como resultado varios cambios de codones. Los sitios de edición se encuentran en el segundo dominio intracelular de la proteína, que también es el dominio de acoplamiento de la proteína G del receptor. Por lo tanto, la edición de estos sitios puede afectar la afinidad del receptor para la unión de la proteína G. [39]

Función

La edición da como resultado una afinidad reducida por proteínas G específicas, lo que a su vez afecta la señalización interna a través de segundos mensajeros (sistema de señalización de la fosfolipasa C). La isoforma completamente editada, VGV, reduce considerablemente la potencia de la 5-HT, el acoplamiento de la proteína G y la unión del agonista, en comparación con la isoforma de proteína no editada, INI. 72–76. La mayor parte de la evidencia del efecto de la edición sobre la función proviene de mediciones posteriores de la actividad del receptor, la unión de radioligandos y estudios funcionales. Los efectos inhibidores están relacionados con el grado de edición. Las isoformas con un mayor nivel de edición requieren niveles más altos de serotonina para activar la vía de la fosfolipasa C. La forma INI no editada tiene una mayor tendencia a isomerizarse a una forma activa que puede interactuar más fácilmente con las proteínas G. Esto indica que la edición de ARN aquí puede ser un mecanismo para regular la excitabilidad neuronal al estabilizar la señalización del receptor. [39] [43]

También se cree que la edición funciona en la expresión de la superficie celular del subtipo de receptor. El VGV completamente editado, que tiene el nivel más bajo de actividad constitutiva, se expresa completamente en la superficie celular, mientras que el INI no editado se internaliza y se acumula en el endosoma. [50]

También se cree que la edición influye en el empalme. Existen tres isoformas empalmadas diferentes del receptor. La edición regula la cantidad de ARNm 5HT2CR que conduce a la traducción de la proteína de longitud completa y la selección de sitios de empalme alternativos. t76,77 Estos sitios de empalme se denominan Gu1, Gu2, GU3. Solo el empalme del sitio GU2 da como resultado la traducción del receptor de longitud completa, mientras que se sabe que la edición en GU1 da como resultado la traducción de una proteína truncada. Se cree que este es un mecanismo regulador para disminuir la cantidad de isoforma INI sin editar para limitar la respuesta de serotonina cuando la edición es ineficiente. La mayoría de los pre-ARNm que se editan se empalman en el sitio GU2. [41] [44]

Desregulación

La familia de receptores de serotonina se relaciona a menudo con la patología de varias enfermedades mentales humanas, como la esquizofrenia, la ansiedad, el trastorno bipolar y la depresión mayor. [51] Se han realizado varias investigaciones experimentales sobre los efectos de los patrones de edición alternativos del 5HT2CR y estas enfermedades con una amplia variabilidad en los resultados, especialmente los relacionados con la esquizofrenia. [52] Algunos estudios han señalado que hay un aumento en la edición del ARN en el sitio A en víctimas de suicidio deprimidas. [12] [52] Se observó que la edición del sitio E aumentaba en individuos con depresión mayor. [53] En modelos de ratas, este aumento también se observa y se puede revertir con fluoxetina, con algunas sugerencias de que la edición del sitio E puede estar relacionada con la depresión mayor. [54] [55]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000041380 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  4. ^ "Gen Entrez: HTR2C Receptor de 5-hidroxitriptamina (serotonina) 2C".
  5. ^ Stam NJ, Vanderheyden P, van Alebeek C, Klomp J, de Boer T, van Delft AM, Olijve W (noviembre de 1994). "Organización genómica y expresión funcional del gen que codifica el receptor de serotonina 5-HT2C humano". Revista europea de farmacología . 269 ​​(3): 339–348. doi :10.1016/0922-4106(94)90042-6. PMID  7895773.
  6. ^ Herrick-Davis K, Grinde E, Lindsley T, Cowan A, Mazurkiewicz JE (julio de 2012). "Tamaño del oligómero del receptor de serotonina 5-hidroxitriptamina 2C (5-HT2C) revelado por espectroscopia de correlación de fluorescencia con análisis de histograma de conteo de fotones: evidencia de homodímeros sin monómeros o tetrámeros". The Journal of Biological Chemistry . 287 (28): 23604–23614. doi : 10.1074/jbc.M112.350249 . PMC 3390635 . PMID  22593582. 
  7. ^ Peng Y, McCorvy JD, Harpsøe K, Lansu K, Yuan S, Popov P, et al. (febrero de 2018). "Las estructuras del receptor 5-HT2C revelan la base estructural de la polifarmacología GPCR". Celúla . 172 (4): 719–730.e14. doi :10.1016/j.cell.2018.01.001. PMC 6309861 . PMID  29398112. 
  8. ^ Abramowski D, Rigo M, Duc D, Hoyer D, Staufenbiel M (diciembre de 1995). "Localización de la proteína del receptor 5-hidroxitriptamina2C en cerebro humano y de rata utilizando antisueros específicos". Neurofarmacología . 34 (12): 1635–1645. doi :10.1016/0028-3908(95)00138-7. PMID  8788961. S2CID  45542707.
  9. ^ Hoffman BJ, Mezey E (abril de 1989). "Distribución del ARNm del receptor de serotonina 5-HT1C en el cerebro de ratas adultas". FEBS Letters . 247 (2): 453–462. doi : 10.1016/0014-5793(89)81390-0 . PMID  2714444. S2CID  23825490.
  10. ^ Alex KD, Yavanian GJ, McFarlane HG, Pluto CP, Pehek EA (marzo de 2005). "Modulación de la liberación de dopamina por los receptores 5-HT2C estriatales". Synapse . 55 (4): 242–251. doi :10.1002/syn.20109. PMID  15668911. S2CID  11405860.
  11. ^ Heisler LK, Zhou L, Bajwa P, Hsu J, Tecott LH (julio de 2007). "Los receptores de serotonina 5-HT(2C) regulan el comportamiento similar a la ansiedad". Genes, cerebro y comportamiento . 6 (5): 491–496. doi : 10.1111/j.1601-183X.2007.00316.x . PMID  17451451.
  12. ^ ab Niswender CM, Herrick-Davis K, Dilley GE, Meltzer HY, Overholser JC, Stockmeier CA, et al. (mayo de 2001). "Edición de ARN del receptor de serotonina 5-HT2C humano. Alteraciones en el suicidio e implicaciones para la farmacoterapia serotoninérgica". Neuropsicofarmacología . 24 (5): 478–491. doi : 10.1016/S0893-133X(00)00223-2 . ​​PMID  11282248.
  13. ^ Guaiana G, Gupta S, Chiodo D, Davies SJ, Haederle K, Koesters M (diciembre de 2013). "Agomelatina versus otros agentes antidepresivos para la depresión mayor". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (12): CD008851. doi :10.1002/14651858.CD008851.pub2. PMC 11289707. PMID  24343836 . 
  14. ^ Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, et al. (abril de 2018). "Eficacia comparativa y aceptabilidad de 21 fármacos antidepresivos para el tratamiento agudo de adultos con trastorno depresivo mayor: una revisión sistemática y un metanálisis en red". Lancet . 391 (10128): 1357–1366. doi :10.1016/S0140-6736(17)32802-7. PMC 5889788 . PMID  29477251. 
  15. ^ ab Ni YG, Miledi R (marzo de 1997). "Bloqueo de los receptores de serotonina 5HT2C por fluoxetina (Prozac)". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (5): 2036–2040. Bibcode :1997PNAS...94.2036N. doi : 10.1073/pnas.94.5.2036 . PMC 20038 . PMID  9050900. 
  16. ^ ab Berg KA, Harvey JA, Spampinato U, Clarke WP (diciembre de 2005). "Relevancia fisiológica de la actividad constitutiva de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C". Tendencias en ciencias farmacológicas . 26 (12): 625–630. doi :10.1016/j.tips.2005.10.008. PMID  16269190.
  17. ^ Roth BL , Driscol J. "PDSP Ki Database". Programa de detección de drogas psicoactivas (PDSP) . Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y el Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos . Consultado el 14 de agosto de 2017 .
  18. ^ Anttila SA, Leinonen EV (2001). "Una revisión del perfil farmacológico y clínico de la mirtazapina". CNS Drug Reviews . 7 (3): 249–264. doi :10.1111/j.1527-3458.2001.tb00198.x. PMC 6494141 . PMID  11607047. 
  19. ^ Frazer A (abril de 1997). "Farmacología de los antidepresivos". Journal of Clinical Psychopharmacology . 17 (Supl. 1): 2S–18S. doi :10.1097/00004714-199704001-00002. PMID  9090573.
  20. ^ Del'Guidice T, Lemay F, Lemasson M, Levasseur-Moreau J, Manta S, Etievant A, et al. (abril de 2014). "La estimulación de los receptores 5-HT2C mejora los déficits cognitivos inducidos por la mutación de pérdida de función de la triptófano hidroxilasa 2 humana". Neuropsicofarmacología . 39 (5): 1125–1134. doi :10.1038/npp.2013.313. PMC 3957106 . PMID  24196946. 
  21. ^ Esposito E (febrero de 2006). "Interacción serotonina-dopamina como foco de nuevos fármacos antidepresivos". Current Drug Targets . 7 (2): 177–185. doi :10.2174/138945006775515455. PMID  16475959.
  22. ^ Bubar MJ, Cunningham KA (2006). "Receptores de serotonina 5-HT2A y 5-HT2C como objetivos potenciales para la modulación del uso y la dependencia de psicoestimulantes". Temas actuales en química medicinal . 6 (18): 1971–1985. doi :10.2174/156802606778522131. PMID  17017968.
  23. ^ Jørgensen HS (noviembre de 2007). «Estudios sobre el papel neuroendocrino de la serotonina». Boletín médico danés . 54 (4): 266–288. PMID  18208678.
  24. ^ Heisler LK, Pronchuk N, Nonogaki K, Zhou L, Raber J, Tung L, et al. (junio de 2007). "La serotonina activa el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal a través de la estimulación del receptor de serotonina 2C". The Journal of Neuroscience . 27 (26): 6956–6964. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2584-06.2007 . PMC 6672238 . PMID  17596444. 
  25. ^ Birzniece V, Johansson IM, Wang MD, Bäckström T, Olsson T (febrero de 2002). "Efectos de las hormonas ováricas en la expresión del ARNm del receptor de 5-hidroxitriptamina (2A) y 5-hidroxitriptamina (2C) en el hipocampo ventral y la corteza frontal de ratas hembras". Neuroscience Letters . 319 (3): 157–161. doi :10.1016/S0304-3940(01)02570-8. PMID  11834317. S2CID  6902168.
  26. ^ Kishore S, Stamm S (enero de 2006). "El snoRNA HBII-52 regula el empalme alternativo del receptor de serotonina 2C". Science . 311 (5758): 230–232. Bibcode :2006Sci...311..230K. doi : 10.1126/science.1118265 . PMID  16357227. S2CID  44527461.
  27. ^ Sahoo T, del Gaudio D, German JR, Shinawi M, Peters SU, Person RE, et al. (junio de 2008). "Fenotipo de Prader-Willi causado por deficiencia paterna para el grupo de ARN nucleolar pequeño de la caja C/D HBII-85". Nature Genetics . 40 (6): 719–721. doi :10.1038/ng.158. PMC 2705197 . PMID  18500341. 
  28. ^ Rodríguez MM, Overshiner C, Leander JD, Li X, Morrow D, Conway RG, et al. (2017). "Los efectos conductuales de un nuevo agonista del receptor de serotonina-2C de benzofuranil-piperazina sugieren una posible aplicación terapéutica en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo". Frontiers in Psychiatry . 8 : 89. doi : 10.3389/fpsyt.2017.00089 . PMC 5438973 . PMID  28588509. 
  29. ^ Storer RI, Brennan PE, Brown AD, Bungay PJ, Conlon KM, Corbett MS, et al. (junio de 2014). "Optimización multiparamétrica en el descubrimiento de fármacos para el SNC: diseño de pirimido[4,5-d]azepinas como potentes agonistas del receptor 5-hidroxitriptamina 2C (5-HT₂C) con selectividad funcional exquisita sobre los receptores 5-HT₂A y 5-HT₂B". Journal of Medicinal Chemistry . 57 (12): 5258–5269. doi :10.1021/jm5003292. PMID  24878222.
  30. ^ McCorvy JD, Harland AA, Maglathlin R, Nichols DE (noviembre de 2011). "Un antagonista del receptor 5-HT(2C) potencia una preferencia condicionada de lugar inducida por anfetaminas en dosis bajas". Neuroscience Letters . 505 (1): 10–13. doi :10.1016/j.neulet.2011.07.036. PMC 3213641 . PMID  21827831. 
  31. ^ Stahl SM, Sommer B, Allers KA (enero de 2011). "Farmacología multifuncional de la flibanserina: posible mecanismo de acción terapéutica en el trastorno del deseo sexual hipoactivo". The Journal of Sexual Medicine . 8 (1): 15–27. doi :10.1111/j.1743-6109.2010.02032.x. PMID  20840530.
  32. ^ Roth BL , Driscol J. "PDSP K i Database". Programa de detección de drogas psicoactivas (PDSP) . Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y el Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos. Consultado el 14 de agosto de 2017.
  33. ^ Dekeyne A, Brocco M, Loiseau F, Gobert A, Rivet JM, Di Cara B, et al. (marzo de 2012). "S32212, un nuevo agonista inverso del receptor de serotonina tipo 2C/antagonista del receptor α2-adrenérgico y potencial antidepresivo: II. Una caracterización conductual, neuroquímica y electrofisiológica". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 340 (3): 765–780. doi :10.1124/jpet.111.187534. PMID  22178753. S2CID  11363664.
  34. ^ De Deurwaerdère P, Chagraoui A, Cunningham KA (2020). "Editorial: Perspectiva contemporánea sobre la función del receptor 5-HT2C y su orientación farmacológica". Frontiers in Pharmacology . 11 : 606414. doi : 10.3389/fphar.2020.606414 . PMC 7724505 . PMID  33324228. 
  35. ^ Wild CT, Miszkiel JM, Wold EA, Soto CA, Ding C, Hartley RM, et al. (enero de 2019). "Diseño, síntesis y caracterización de 4-undecilpiperidina-2-carboxamidas como moduladores alostéricos positivos del receptor de serotonina (5-HT) 5-HT2C". Revista de química medicinal . 62 (1): 288–305. doi :10.1021/acs.jmedchem.8b00401. PMC 6533912 . PMID  29620897. 
  36. ^ Wold EA, Garcia EJ, Wild CT, Miszkiel JM, Soto CA, Chen J, et al. (julio de 2020). "Descubrimiento de análogos de 4-fenilpiperidina-2-carboxamida como moduladores alostéricos positivos para el receptor de serotonina 5-HT2C con propiedades similares a las de los fármacos". Journal of Medicinal Chemistry . 63 (14): 7529–7544. doi :10.1021/acs.jmedchem.9b01953. PMC 8434884 . PMID  32567857. 
  37. ^ Becamel C, Figge A, Poliak S, Dumuis A, Peles E, Bockaert J, et al. (abril de 2001). "Interacción de los receptores de serotonina 5-hidroxitriptamina tipo 2C con PDZ10 de la proteína de dominio multi-PDZ MUPP1". The Journal of Biological Chemistry . 276 (16): 12974–12982. doi : 10.1074/jbc.M008089200 . PMID  11150294.
  38. ^ Ullmer C, Schmuck K, Figge A, Lübbert H (marzo de 1998). "Clonación y caracterización de MUPP1, una nueva proteína de dominio PDZ". FEBS Letters . 424 (1–2): 63–68. doi : 10.1016/S0014-5793(98)00141-0 . PMID  9537516.
  39. ^ abcdefgh Burns CM, Chu H, Rueter SM, Hutchinson LK, Canton H, Sanders-Bush E, Emeson RB (mayo de 1997). "Regulación del acoplamiento de la proteína G del receptor de serotonina-2C mediante edición de ARN". Nature . 387 (6630): 303–308. Bibcode :1997Natur.387..303B. doi :10.1038/387303a0. PMID  9153397. S2CID  4247011.
  40. ^ ab Fitzgerald LW, Iyer G, Conklin DS, Krause CM, Marshall A, Patterson JP, et al. (agosto de 1999). "Edición de ARN mensajero del receptor de serotonina 5-HT2C humano". Neuropsicofarmacología . 21 (2 Suppl): 82S–90S. doi : 10.1016/S0893-133X(99)00004-4 . PMID  10432493.
  41. ^ ab Flomen R, Knight J, Sham P, Kerwin R, Makoff A (2004). "Evidencia de que la edición de ARN modula la selección del sitio de empalme en el gen del receptor 5-HT2C". Nucleic Acids Research . 32 (7): 2113–2122. doi :10.1093/nar/gkh536. PMC 407821 . PMID  15087490. 
  42. ^ Hackler EA, Airey DC, Shannon CC, Sodhi MS, Sanders-Bush E (mayo de 2006). "Edición de ARN del receptor 5-HT(2C) en la amígdala de ratones C57BL/6J, DBA/2J y BALB/cJ". Neuroscience Research . 55 (1): 96–104. doi :10.1016/j.neures.2006.02.005. PMID  16580757. S2CID  3799598.
  43. ^ abcd Niswender CM, Copeland SC, Herrick-Davis K, Emeson RB, Sanders-Bush E (abril de 1999). "La edición de ARN del receptor de serotonina 5-hidroxitriptamina 2C humano silencia la actividad constitutiva". The Journal of Biological Chemistry . 274 (14): 9472–9478. doi : 10.1074/jbc.274.14.9472 . PMID  10092629.
  44. ^ ab Wang Q, O'Brien PJ, Chen CX, Cho DS, Murray JM, Nishikura K (marzo de 2000). "Funciones de acoplamiento de proteína G alteradas de la isoforma de edición de ARN y de empalme de receptores de serotonina2C variantes". Journal of Neurochemistry . 74 (3): 1290–1300. doi : 10.1046/j.1471-4159.2000.741290.x . PMID  10693963.
  45. ^ abc Yang W, Wang Q, Kanes SJ, Murray JM, Nishikura K (abril de 2004). "Edición de ARN alterada del receptor de serotonina 5-HT2C inducida por interferón: implicaciones para la depresión asociada con la terapia con citocinas". Investigación cerebral. Investigación cerebral molecular . 124 (1): 70–78. doi :10.1016/j.molbrainres.2004.02.010. PMID  15093687.
  46. ^ Sukma M, Tohda M, Watanabe H, Matsumoto K (agosto de 2005). "Las diferencias en la expresión de ARNm de las enzimas de edición de ARN en células NG108-15 diferenciadas e indiferenciadas". Journal of Pharmacological Sciences . 98 (4): 467–470. doi : 10.1254/jphs.SC0050074 . PMID  16082172.
  47. ^ Tohda M, Sukma M, Watanabe H (octubre de 2004). "Edición de ARN y variante corta del ARNm del receptor de serotonina 2C en células NG108-15 neuronalmente diferenciadas". Journal of Pharmacological Sciences . 96 (2): 164–169. doi : 10.1254/jphs.FP0040227 . PMID  15492466.
  48. ^ ab Hartner JC, Schmittwolf C, Kispert A, Müller AM, Higuchi M, Seeburg PH (febrero de 2004). "Desintegración hepática en el embrión de ratón causada por deficiencia en la enzima de edición de ARN ADAR1". The Journal of Biological Chemistry . 279 (6): 4894–4902. doi : 10.1074/jbc.M311347200 . PMID  14615479.
  49. ^ Backstrom JR, Chang MS, Chu H, Niswender CM, Sanders-Bush E (agosto de 1999). "Señalización dirigida por agonistas de los receptores de serotonina 5-HT2C: diferencias entre la serotonina y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD)". Neuropsicofarmacología . 21 (2 Suppl): 77S–81S. doi : 10.1016/S0893-133X(99)00005-6 . PMID  10432492. S2CID  25007217.
  50. ^ Marion S, Weiner DM, Caron MG (enero de 2004). "La edición de ARN induce variación en la desensibilización y el tráfico de isoformas del receptor 5-hidroxitriptamina 2c". The Journal of Biological Chemistry . 279 (4): 2945–2954. doi : 10.1074/jbc.M308742200 . PMID  14602721.
  51. ^ Baxter G, Kennett G, Blaney F, Blackburn T (marzo de 1995). "Subtipos del receptor 5-HT2: ¿una familia reunida?". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 16 (3): 105–110. doi :10.1016/S0165-6147(00)88991-9. PMID  7792930.
  52. ^ ab Iwamoto K, Kato T (agosto de 2003). "Edición de ARN del receptor de serotonina 2C en cerebros humanos post mortem con trastornos mentales graves". Neuroscience Letters . 346 (3): 169–172. doi :10.1016/S0304-3940(03)00608-6. PMID  12853111. S2CID  24977282.
  53. ^ Gurevich I, Tamir H, Arango V, Dwork AJ, Mann JJ, Schmauss C (abril de 2002). "Edición alterada del pre-ARNm del receptor de serotonina 2C en la corteza prefrontal de víctimas de suicidio deprimidas". Neuron . 34 (3): 349–356. doi : 10.1016/S0896-6273(02)00660-8 . PMID  11988167.
  54. ^ Iwamoto K, Nakatani N, Bundo M, Yoshikawa T, Kato T (septiembre de 2005). "Edición alterada del ARN del receptor de serotonina 2C en un modelo de depresión en ratas". Investigación en neurociencia . 53 (1): 69–76. doi :10.1016/j.neures.2005.06.001. PMID  16005997. S2CID  25363004.
  55. ^ Gurevich I, Englander MT, Adlersberg M, Siegal NB, Schmauss C (diciembre de 2002). "Modulación de la edición del receptor de serotonina 2C mediante cambios sostenidos en la neurotransmisión serotoninérgica". The Journal of Neuroscience . 22 (24): 10529–10532. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-24-10529.2002 . PMC 6758441 . PMID  12486144. 
  • Página de detalles del gen HTR2C y ubicación del genoma humano en el navegador de genomas de la UCSC .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P28335 (receptor de 5-hidroxitriptamina 2C) en el PDBe-KB .

Lectura adicional

  • Niswender CM, Sanders-Bush E, Emeson RB (diciembre de 1998). "Identificación y caracterización de eventos de edición de ARN dentro del receptor 5-HT2C". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 861 (1): 38–48. Bibcode :1998NYASA.861...38N. doi :10.1111/j.1749-6632.1998.tb10171.x. PMID  9928237. S2CID  25127011.
  • Hoyer D, Hannon JP, Martin GR (abril de 2002). "Diversidad molecular, farmacológica y funcional de los receptores 5-HT". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 71 (4): 533–554. doi :10.1016/S0091-3057(01)00746-8. PMID  11888546. S2CID  25543069.
  • Raymond JR, Mukhin YV, Gelasco A, Turner J, Collinsworth G, Gettys TW, et al. (2002). "Multiplicidad de mecanismos de transducción de señales del receptor de serotonina". Farmacología y terapéutica . 92 (2–3): 179–212. doi :10.1016/S0163-7258(01)00169-3. PMID  11916537.
  • Van Oekelen D, Luyten WH, Leysen JE (abril de 2003). "Receptores 5-HT2A y 5-HT2C y sus propiedades de regulación atípicas". Ciencias de la vida . 72 (22): 2429–2449. doi :10.1016/S0024-3205(03)00141-3. PMID  12650852.
  • Reynolds GP, Templeman LA, Zhang ZJ (julio de 2005). "El papel de los polimorfismos del receptor 5-HT2C en la farmacogenética del tratamiento con fármacos antipsicóticos". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 29 (6): 1021–1028. doi :10.1016/j.pnpbp.2005.03.019. PMID  15953671. S2CID  30964513.
  • Millan MJ (2006). "Receptores de serotonina 5-HT2C como objetivo para el tratamiento de estados depresivos y ansiosos: enfoque en nuevas estrategias terapéuticas". Therapie . 60 (5): 441–460. doi :10.2515/therapie:2005065. PMID  16433010.
  • Milatovich A, Hsieh CL, Bonaminio G, Tecott L, Julius D, Francke U (diciembre de 1992). "Gen del receptor de serotonina 1c asignado al cromosoma X en humanos (banda q24) y ratón (bandas D-F4)". Genética Molecular Humana . 1 (9): 681–684. doi :10.1093/hmg/1.9.681. PMID  1302605.
  • Saltzman AG, Morse B, Whitman MM, Ivanshchenko Y, Jaye M, Felder S (diciembre de 1991). "Clonación de los subtipos de receptores de serotonina humana 5-HT2 y 5-HT1C". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 181 (3): 1469–1478. doi :10.1016/0006-291X(91)92105-S. PMID  1722404.
  • Lappalainen J, Zhang L, Dean M, Oz M, Ozaki N, Yu DH, et al. (mayo de 1995). "Identificación, expresión y farmacología de una sustitución Cys23-Ser23 en el gen del receptor 5-HT2c humano (HTR2C)". Genomics . 27 (2): 274–279. doi :10.1006/geno.1995.1042. PMID  7557992.
  • Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF, Julius D (abril de 1995). "Trastorno alimentario y epilepsia en ratones que carecen de receptores de serotonina 5-HT2c". Nature . 374 (6522): 542–546. Bibcode :1995Natur.374..542T. doi :10.1038/374542a0. PMID  7700379. S2CID  4368727.
  • Stam NJ, Vanderheyden P, van Alebeek C, Klomp J, de Boer T, van Delft AM, Olijve W (noviembre de 1994). "Organización genómica y expresión funcional del gen que codifica el receptor de serotonina 5-HT2C humano". Revista europea de farmacología . 269 ​​(3): 339–348. doi :10.1016/0922-4106(94)90042-6. PMID  7895773.
  • Xie E, Zhu L, Zhao L, Chang LS (agosto de 1996). "El receptor de serotonina 5-HT2C humano: ADNc completo, estructura genómica y variante con empalme alternativo". Genomics . 35 (3): 551–561. doi :10.1006/geno.1996.0397. PMID  8812491.
  • Burns CM, Chu H, Rueter SM, Hutchinson LK, Canton H, Sanders-Bush E, Emeson RB (mayo de 1997). "Regulación del acoplamiento de la proteína G del receptor de serotonina-2C mediante edición de ARN". Nature . 387 (6630): 303–308. Bibcode :1997Natur.387..303B. doi :10.1038/387303a0. PMID  9153397. S2CID  4247011.
  • Brennan TJ, Seeley WW, Kilgard M, Schreiner CE, Tecott LH (agosto de 1997). "Convulsiones inducidas por sonido en ratones mutantes del receptor de serotonina 5-HT2c". Nature Genetics . 16 (4): 387–390. doi :10.1038/ng0897-387. PMID  9241279. S2CID  21333874.
  • Ullmer C, Schmuck K, Figge A, Lübbert H (marzo de 1998). "Clonación y caracterización de MUPP1, una nueva proteína de dominio PDZ". FEBS Letters . 424 (1–2): 63–68. doi : 10.1016/S0014-5793(98)00141-0 . PMID  9537516.
  • Samochowiec J, Smolka M, Winterer G, Rommelspacher H, Schmidt LG, Sander T (abril de 1999). "Análisis de asociación entre un polimorfismo de sustitución Cys23Ser del gen del receptor 5-HT2c humano y la hiperexcitabilidad neuronal". American Journal of Medical Genetics . 88 (2): 126–130. doi :10.1002/(SICI)1096-8628(19990416)88:2<126::AID-AJMG6>3.0.CO;2-M. PMID  10206230.
  • Cargill M, Altshuler D, Ireland J, Sklar P, Ardlie K, Patil N, et al. (julio de 1999). "Caracterización de polimorfismos de un solo nucleótido en regiones codificantes de genes humanos". Nature Genetics . 22 (3): 231–238. doi :10.1038/10290. PMID  10391209. S2CID  195213008.
  • Marshall SE, Bird TG, Hart K, Welsh KI (diciembre de 1999). "Enfoque unificado para el análisis de la variación genética en las vías serotoninérgicas". American Journal of Medical Genetics . 88 (6): 621–627. doi :10.1002/(SICI)1096-8628(19991215)88:6<621::AID-AJMG9>3.0.CO;2-H. PMID  10581480.
  • Backstrom JR, Price RD, Reasoner DT, Sanders-Bush E (agosto de 2000). "La eliminación del motivo de reconocimiento PDZ del receptor de serotonina 5-HT2C previene la fosforilación del receptor y retrasa la resensibilización de las respuestas del receptor". The Journal of Biological Chemistry . 275 (31): 23620–23626. doi : 10.1074/jbc.M000922200 . PMID  10816555.

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