Morfina

Morfina

Datos clínicos
Pronunciación	/ ˈmɔːrf iːn /​​​​​
Nombres comerciales	Statex, MS Contin, Oramorph, otros [1]
AHFS / Drogas.com	Monografía
MedlinePlus	a682133
Datos de licencia	US  DailyMed :  Morfina
Categoría de embarazo	AU : C [2]
Responsabilidad por dependencia	Alto
Responsabilidad por adicción	Alto [3]
Vías de administración	Inhalación , insuflación , por vía oral , rectal , subcutánea , intramuscular , intravenosa , epidural , intratecal
Clase de droga	Opiáceo
Código ATC	N02AA01 ( OMS )
Estatus legal
Estatus legal	AU : S8 (Droga controlada) BR : Clase A1 (Estupefacientes) CA : Anexo I [4] DE : Anlage III (se requiere formulario de prescripción especial) Nueva Zelanda : Clase B Reino Unido : POM (solo con receta) / Clase A [5] [6] EE.UU .: Anexo II / Anexo III [7] ONU : Listas de estupefacientes I y III UE : Solo con receta médica [8]
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad	20–40% (por vía oral), 36–71% (rectal), [9] 100% (IV/IM)
Unión de proteínas	30–40%
Metabolismo	Hígado : UGT2B7
Metabolitos	• Morfina-3-glucurónido (90%) • Morfina-6-glucurónido (10%)
Inicio de la acción	5 minutos (IV), 15 minutos (IM), [10] 20 minutos (PO) [11]
Vida media de eliminación	2–3 horas
Duración de la acción	3–7 horas [12] [13]
Excreción	Riñón 90%, conducto biliar 10%
Identificadores
Nombre IUPAC (4R , 4aR , 7S , 7aR , 12bS ) -3-Metil-2,3,4,4a,7,7a-hexahidro-1H- 4,12 -metano[1]benzofuro[3,2- e ]isoquinolina-7,9-diol
Número CAS	57-27-2 64-31-3 (sulfato neutro), 52-26-6 (clorhidrato) Y
Identificador de centro de PubChem	5288826
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS	1627
Banco de medicamentos	DB00295 Y
Araña química	4450907 Y
UNIVERSIDAD	76I7G6D29C
BARRIL	D08233 Y
EBICh	CHEBI:17303 Y
Química biológica	ChEMBL70 Y
Ligando PDB	Ministerio del Interior ( PDBe , RCSB PDB )
Panel de control CompTox ( EPA )	DTXSID9023336
Tarjeta informativa de la ECHA	100.000.291
Datos químicos y físicos
Fórmula	C17H19NO3​​​​​​
Masa molar	285,343  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )	Imagen interactiva
Solubilidad en agua	HCl y sulfuro: 60
SONRISAS CN1CC[C@]23C4=C5C=CC(O)=C4O[C@H]2[C@@H](O)C=C[C@H]3[C@H]1C5
InChI InChI=1S/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-15-12(19)4-2-9(14(15)17) 8-11(10)18/h2-5,10-11,13,16,19-20H,6-8H2,1H3/t10-,11+,13-,16-,17-/m0/s1 Y Clave:BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Y
(verificar)

La morfina , anteriormente también llamada morfina , ^[14] es un opiáceo que se encuentra de forma natural en el opio , una resina de color marrón oscuro producida al secar el látex de las amapolas de opio ( Papaver somniferum ). Se utiliza principalmente como analgésico (medicamento para el dolor). Existen numerosos métodos utilizados para administrar morfina: oral; sublingual ; por inhalación; inyección en un músculo , inyección debajo de la piel o inyección en el área de la médula espinal ; transdérmico ; o mediante supositorio rectal . ^{[12] [15]} Actúa directamente sobre el sistema nervioso central (SNC) para inducir analgesia y alterar la percepción y la respuesta emocional al dolor. La administración repetida puede provocar dependencia física y psicológica y tolerancia. ^[12] Se puede tomar tanto para el dolor agudo como para el dolor crónico y se utiliza con frecuencia para el dolor del infarto de miocardio , los cálculos renales y durante el parto . ^[12] Su efecto máximo se alcanza después de unos 20 minutos cuando se administra por vía intravenosa y 60 minutos cuando se administra por vía oral, mientras que la duración de su efecto es de 3 a 7 horas. ^{[12] [13]} Las formulaciones de acción prolongada de morfina se venden bajo las marcas MS Contin y Kadian , entre otras. También están disponibles formulaciones genéricas de acción prolongada. ^[12]

Los efectos secundarios potencialmente graves de la morfina incluyen disminución del esfuerzo respiratorio , vómitos , náuseas y presión arterial baja . ^[12] La morfina es adictiva y propensa al abuso . ^[12] Si se reduce la dosis después de un uso prolongado, pueden aparecer síntomas de abstinencia de opioides . ^[12] Los efectos secundarios comunes de la morfina incluyen somnolencia , náuseas, vómitos, mareos , sudoración y estreñimiento . ^[12] Se recomienda precaución con el uso de morfina durante el embarazo o la lactancia , ya que puede afectar la salud del bebé. ^{[12] [2]}

La morfina fue aislada por primera vez entre 1803 y 1805 por el farmacéutico alemán Friedrich Sertürner . ^[16] Se cree que este es el primer aislamiento de un alcaloide medicinal de una planta. ^[17] Merck comenzó a comercializarla en 1827. ^[16] La morfina se usó más ampliamente después de la invención de la jeringa hipodérmica en 1853-1855. ^{[16] [18]} Sertürner originalmente nombró a la sustancia morfina , en honor al dios griego de los sueños, Morfeo , ya que tiene una tendencia a causar sueño. ^{[18] [19]}

La principal fuente de morfina es el aislamiento de la paja de adormidera . ^[20] En 2013, se produjeron aproximadamente 523 toneladas de morfina. ^[21] Aproximadamente 45 toneladas se utilizaron directamente para el dolor, un aumento del 400% en los últimos veinte años. ^[21] La mayor parte del uso para este propósito fue en el mundo desarrollado . ^[21] Aproximadamente el 70% de la morfina se utiliza para fabricar otros opioides como la hidromorfona , la oximorfona y la heroína . ^{[21] [22] [23]} Es una droga de la Lista II en los Estados Unidos, ^[22] de Clase A en el Reino Unido, ^[5] y de la Lista I en Canadá. ^[24] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^[25] En 2022, fue el 139.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 4  millones de recetas. ^{[26] [27]} Está disponible como medicamento genérico . ^[28]

La morfina se utiliza principalmente para tratar el dolor agudo y crónico intenso . La duración de la analgesia es de unas tres a siete horas. ^{[12] [13]} Los efectos secundarios de náuseas y estreñimiento rara vez son lo suficientemente graves como para justificar la interrupción del tratamiento.

Se utiliza para el dolor debido al infarto de miocardio y para los dolores de parto. ^[12] Sin embargo, existe la preocupación de que la morfina pueda aumentar la mortalidad en caso de infarto de miocardio sin elevación del segmento ST . ^[29]

La morfina también se ha utilizado tradicionalmente en el tratamiento del edema pulmonar agudo . ^[12] Sin embargo, una revisión de 2006 encontró poca evidencia que apoyara esta práctica. ^[30]

Una revisión Cochrane de 2016 concluyó que la morfina es eficaz para aliviar el dolor del cáncer . ^[31]

La morfina es beneficiosa para reducir el síntoma de falta de aire debido tanto a causas cancerosas como no cancerosas. ^{[32] [33]} En el contexto de falta de aire en reposo o con un esfuerzo mínimo debido a afecciones como cáncer avanzado o enfermedades cardiorrespiratorias terminales, la morfina de liberación sostenida en dosis bajas y regular reduce significativamente la falta de aire de manera segura, y sus beneficios se mantienen a lo largo del tiempo. ^{[34] [35]}

La morfina también está disponible como una formulación de liberación lenta para la terapia de sustitución de opiáceos (TSO) en Austria, Alemania, Bulgaria, Eslovenia y Canadá para personas con adicción a opiáceos que no pueden tolerar ni la metadona ni la buprenorfina . ^[36]

• 
  Dos cápsulas (5 mg y 10 mg) de sulfato de morfina de liberación prolongada.
• 
  Ampolla de 1 mililitro que contiene 10 mg de morfina

Las contraindicaciones relativas a la morfina incluyen:

• depresión respiratoria cuando no se dispone del equipo adecuado. ^[12]
• Aunque anteriormente se pensaba que la morfina estaba contraindicada en la pancreatitis aguda , una revisión de la literatura no muestra evidencia de esto. ^[37]

Al igual que la loperamida y otros opioides, la morfina actúa sobre el plexo mientérico en el tracto intestinal, reduciendo la motilidad intestinal y causando estreñimiento. Los efectos gastrointestinales de la morfina están mediados principalmente por los receptores opioides μ en el intestino. Al inhibir el vaciamiento gástrico y reducir la peristalsis propulsiva del intestino, la morfina disminuye la velocidad del tránsito intestinal. La reducción de la secreción intestinal y el aumento de la absorción de líquido intestinal también contribuyen al efecto estreñidor. Los opioides también pueden actuar sobre el intestino indirectamente a través de espasmos intestinales tónicos después de la inhibición de la generación de óxido nítrico . ^[39] Este efecto se demostró en animales cuando un precursor del óxido nítrico, la L-arginina , revirtió los cambios inducidos por la morfina en la motilidad intestinal. ^[40]

Los estudios clínicos concluyen de manera consistente que la morfina, al igual que otros opioides, a menudo causa hipogonadismo y desequilibrios hormonales en usuarios crónicos de ambos sexos. Este efecto secundario depende de la dosis y se presenta tanto en usuarios terapéuticos como recreativos. La morfina puede interferir con la menstruación al suprimir los niveles de la hormona luteinizante . Muchos estudios sugieren que la mayoría (quizás hasta el 90%) de los usuarios crónicos de opioides tienen hipogonadismo inducido por opioides. Este efecto puede causar la mayor probabilidad de osteoporosis y fractura ósea observada en los usuarios crónicos de morfina. Los estudios sugieren que el efecto es temporal. A partir de 2013 ^[actualizar], el efecto del uso agudo o de dosis bajas de morfina en el sistema endocrino no está claro. ^{[41] [42]}

La mayoría de las revisiones concluyen que los opioides producen un deterioro mínimo del rendimiento humano en pruebas de habilidades sensoriales, motoras o de atención. Sin embargo, estudios recientes han podido mostrar algunos deterioros causados ​​por la morfina, lo que no es sorprendente, dado que la morfina es un depresor del sistema nervioso central . La morfina ha provocado un deterioro del funcionamiento en la frecuencia crítica de parpadeo (una medida de la excitación general del SNC) y un deterioro del rendimiento en la prueba del ala de Maddox (una medida de la desviación de los ejes visuales de los ojos). Pocos estudios han investigado los efectos de la morfina en las capacidades motoras; una dosis alta de morfina puede perjudicar el golpeteo de los dedos y la capacidad de mantener un nivel bajo y constante de fuerza isométrica (es decir, se altera el control motor fino), ^[43] aunque ningún estudio ha demostrado una correlación entre la morfina y las capacidades motoras gruesas.

En términos de capacidades cognitivas , un estudio ha demostrado que la morfina puede tener un impacto negativo en la memoria anterógrada y retrógrada ^[44] , pero estos efectos son mínimos y transitorios. En general, parece que las dosis agudas de opioides en sujetos no tolerantes producen efectos menores en algunas capacidades sensoriales y motoras, y quizás también en la atención y la cognición. Es probable que los efectos de la morfina sean más pronunciados en sujetos que no han consumido opioides que en los consumidores crónicos de opioides.

En usuarios crónicos de opioides, como aquellos en Terapia Analgésica Crónica con Opiáceos (COAT) para controlar el dolor crónico severo , las pruebas de comportamiento han demostrado un funcionamiento normal en la percepción, cognición, coordinación y comportamiento en la mayoría de los casos. Un estudio de 2000 ^[45] analizó a pacientes con COAT para determinar si podían operar un vehículo de motor de manera segura. Los hallazgos de este estudio sugieren que el uso estable de opioides no afecta significativamente las habilidades inherentes a la conducción (esto incluye habilidades físicas, cognitivas y perceptivas). Los pacientes con COAT mostraron una rápida finalización de tareas que requieren la velocidad de respuesta para un desempeño exitoso (p. ej., Prueba de Figuras Complejas de Rey ), pero cometieron más errores que los controles. Los pacientes con COAT no mostraron déficits en la percepción y organización visual-espacial (como se muestra en la Prueba de Diseño de Bloques WAIS-R ), pero sí mostraron una memoria visual inmediata y de corto plazo deteriorada (como se muestra en la Prueba de Figuras Complejas de Rey - Recuerdo). Estos pacientes no mostraron deterioro en las habilidades cognitivas de orden superior (es decir, planificación). Los pacientes con COAT parecían tener dificultad para seguir instrucciones y mostraron una propensión hacia el comportamiento impulsivo, pero esto no alcanzó la significación estadística. Es importante señalar que este estudio revela que los pacientes con COAT no tienen déficits específicos del dominio, lo que respalda la noción de que el uso crónico de opioides tiene efectos menores en el funcionamiento psicomotor , cognitivo o neuropsicológico .

La morfina es una sustancia altamente adictiva . Numerosos estudios, incluido uno de The Lancet , clasificaron a la morfina/heroína como la sustancia más adictiva #1, seguida de la cocaína en el #2, la nicotina en el #3, seguida de los barbitúricos en el #4 y el etanol en el #5. En estudios controlados que comparaban los efectos fisiológicos y subjetivos de la heroína y la morfina en individuos anteriormente adictos a los opiáceos, los sujetos no mostraron preferencia por una droga sobre la otra. Las dosis equipotentes inyectadas tuvieron cursos de acción comparables, con la heroína cruzando la barrera hematoencefálica ligeramente más rápido. No hubo diferencias en los sentimientos autoevaluados de los sujetos de euforia , ambición, nerviosismo, relajación o somnolencia. ^[46] Los estudios de adicción a corto plazo realizados por los mismos investigadores demostraron que la tolerancia se desarrollaba a un ritmo similar tanto a la heroína como a la morfina. En comparación con los opioides hidromorfona , fentanilo , oxicodona y petidina , los ex adictos mostraron una fuerte preferencia por la heroína y la morfina, lo que sugiere que la heroína y la morfina son particularmente susceptibles al abuso y la adicción. La morfina y la heroína también produjeron tasas más altas de euforia y otros efectos subjetivos positivos en comparación con estos otros opioides. ^[46] La elección de heroína y morfina sobre otros opioides por parte de ex adictos a las drogas también puede deberse a que la heroína es un éster de morfina y un profármaco de morfina , lo que esencialmente significa que son drogas idénticas in vivo . La heroína se convierte en morfina antes de unirse a los receptores opioides en el cerebro y la médula espinal, donde la morfina causa los efectos subjetivos, que es lo que buscan los individuos adictos. ^[47]

Se han planteado varias hipótesis sobre cómo se desarrolla la tolerancia, entre ellas la fosforilación del receptor opioide (que cambiaría la conformación del receptor), el desacoplamiento funcional de los receptores de las proteínas G (que conduce a la desensibilización del receptor), ^[48] la internalización del receptor μ-opioide o la regulación negativa del receptor (reduciendo el número de receptores disponibles sobre los que actúa la morfina) y la regulación positiva de la vía del AMPc (un mecanismo contrarregulador de los efectos opioides) (para una revisión de estos procesos, consulte Koch y Hollt ^[49] ).

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La interrupción del tratamiento con morfina crea el síndrome de abstinencia de opioides prototípico, que, a diferencia del de los barbitúricos , las benzodiazepinas , el alcohol o los sedantes -hipnóticos, no es mortal por sí mismo en personas por lo demás sanas.

La abstinencia aguda de la morfina, al igual que la de cualquier otro opioide, pasa por varias etapas. Otros opioides difieren en la intensidad y duración de cada una de ellas, y los opioides débiles y los agonistas-antagonistas mixtos pueden provocar síndromes de abstinencia aguda que no alcanzan el nivel más alto. Como se cita comúnmente ^{[¿ por quién? ]} , son:

• Etapa I , 6 a 14 horas después de la última dosis: ansia por la droga, ansiedad, irritabilidad, transpiración y disforia leve a moderada.
• Estadio II , 14 a 18 horas después de la última dosis: bostezos , sudoración intensa , depresión leve , lagrimeo , llanto , dolores de cabeza, secreción nasal, disforia, también intensificación de los síntomas anteriores, "sueño yen" (un estado de trance de vigilia)
• Estadio III , 16 a 24 horas después de la última dosis: aumento de todos los síntomas anteriores, pupilas dilatadas , piloerección (piel de gallina), ^[50] espasmos musculares, sofocos , sofocos, dolores de huesos y músculos, pérdida de apetito y comienzo de calambres intestinales.
• Estadio IV , 24 h a 36 h después de la última dosis: aumento de todos los anteriores, incluidos calambres intensos, síndrome de piernas inquietas (RLS), heces blandas, insomnio , elevación de la presión arterial, fiebre , aumento de la frecuencia respiratoria y del volumen corriente, taquicardia (pulso elevado), inquietud , náuseas.
• Estadio V , 36 h a 72 h después de la última dosis: Aumento de todos los anteriores, posición fetal, vómitos, diarrea líquida libre y frecuente, pérdida de peso de 2 kg a 5 kg cada 24 h, aumento del recuento de glóbulos blancos y otros cambios en la sangre.
• Etapa VI , después de completar lo anterior: Recuperación del apetito y función intestinal normal, comienzo de la transición a síntomas de abstinencia post-aguda que son principalmente psicológicos, pero que también pueden incluir mayor sensibilidad al dolor, hipertensión , colitis u otras afecciones gastrointestinales relacionadas con la motilidad y problemas con el control de peso en cualquier dirección.

En etapas avanzadas de abstinencia, se ha demostrado evidencia ecográfica de pancreatitis en algunos pacientes y presumiblemente se atribuye al espasmo del esfínter pancreático de Oddi . ^[51]

Los síntomas de abstinencia asociados con la adicción a la morfina suelen experimentarse poco antes de la hora de la siguiente dosis programada, a veces tan pronto como unas pocas horas (generalmente de 6 a 12 horas) después de la última administración. Los síntomas iniciales incluyen ojos llorosos, insomnio, diarrea, secreción nasal, bostezos, disforia , sudoración y, en algunos casos, un fuerte deseo de droga. Dolor de cabeza intenso, inquietud, irritabilidad , pérdida de apetito, dolores corporales, dolor abdominal intenso, náuseas y vómitos, temblores e incluso un deseo más fuerte e intenso de droga aparecen a medida que progresa el síndrome. La depresión grave y los vómitos son muy comunes. Durante el período de abstinencia aguda, las presiones arteriales sistólica y diastólica aumentan, generalmente más allá de los niveles previos a la morfina, y aumenta la frecuencia cardíaca, ^[52] lo que tiene el potencial de causar un ataque cardíaco, un coágulo de sangre o un derrame cerebral.

Los escalofríos o sofocos con piel de gallina alternados con sofocos, movimientos de patadas con las piernas ^[47] y sudoración excesiva también son síntomas característicos. ^[53] Se producen dolores intensos en los huesos y músculos de la espalda y las extremidades, así como espasmos musculares. En cualquier momento durante este proceso, se puede administrar un narcótico adecuado que revertirá drásticamente los síntomas de abstinencia. Los síntomas de abstinencia principales alcanzan su punto máximo entre 48 y 96 horas después de la última dosis y desaparecen después de aproximadamente 8 a 12 días. La interrupción repentina de la morfina por parte de usuarios muy dependientes que tienen mala salud rara vez es fatal. La abstinencia de morfina se considera menos peligrosa que la abstinencia de alcohol, barbitúricos o benzodiazepinas. ^{[54] [55]}

La dependencia psicológica asociada con la adicción a la morfina es compleja y prolongada. Mucho tiempo después de que haya pasado la necesidad física de morfina, los adictos generalmente seguirán pensando y hablando sobre el uso de morfina (u otras drogas) y se sentirán extraños o abrumados al afrontar las actividades diarias sin estar bajo la influencia de la morfina. La abstinencia psicológica de la morfina suele ser un proceso muy largo y doloroso. Los adictos a menudo experimentan depresión grave, ansiedad, insomnio, cambios de humor, olvidos, baja autoestima , confusión , paranoia y otros problemas psicológicos. Sin intervención, el síndrome seguirá su curso y la mayoría de los síntomas físicos evidentes desaparecerán en un plazo de 7 a 10 días, incluida la dependencia psicológica. Existe una alta probabilidad de recaída después de la abstinencia de la morfina cuando ni el entorno físico ni los motivadores conductuales que contribuyeron al abuso se han alterado. Un testimonio de la naturaleza adictiva y reforzadora de la morfina es su tasa de recaídas. Los abusadores de morfina tienen una de las tasas de recaída más altas entre todos los usuarios de drogas, llegando hasta el 98% según la estimación de algunos expertos médicos. ^[56]

Una sobredosis importante puede causar asfixia y muerte por depresión respiratoria si la persona no recibe atención médica de inmediato. ^[58] El tratamiento de la sobredosis incluye la administración de naloxona . Esta última revierte por completo los efectos de la morfina, pero puede provocar un inicio inmediato de la abstinencia en sujetos adictos a los opiáceos. Pueden ser necesarias dosis múltiples ya que la duración de la acción de la morfina es mayor que la de la naloxona. ^[59]

Debido a su larga historia y uso establecido como analgésico, este compuesto se ha convertido en el punto de referencia con el que se comparan todos los demás opioides. ^[65] Interactúa predominantemente con el heterómero del receptor opioide μ–δ (Mu-Delta) . ^{[66] [67]} Los sitios de unión μ están distribuidos discretamente en el cerebro humano , con altas densidades en la amígdala posterior , el hipotálamo , el tálamo , el núcleo caudado , el putamen y ciertas áreas corticales. También se encuentran en los axones terminales de las aferencias primarias dentro de las láminas I y II ( sustancia gelatinosa ) de la médula espinal y en el núcleo espinal del nervio trigémino . ^[68]

La morfina es un agonista del receptor opioide fenantreno  ; su principal efecto es unirse y activar el receptor opioide μ (MOR) en el sistema nervioso central . Su actividad intrínseca en el MOR depende en gran medida del ensayo y el tejido que se esté probando; en algunas situaciones es un agonista completo , mientras que en otras puede ser un agonista parcial o incluso antagonista . ^[69] En entornos clínicos, la morfina ejerce su principal efecto farmacológico en el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal . Sus principales acciones de valor terapéutico son la analgesia y la sedación. La activación del MOR se asocia con analgesia, sedación, euforia , dependencia física y depresión respiratoria . La morfina también es un agonista del receptor opioide κ (KOR) y del receptor opioide δ (DOR). La activación del KOR se asocia con analgesia espinal, miosis (pupilas puntiformes) y efectos psicotomiméticos . Se cree que el DOR desempeña un papel en la analgesia. ^{[68] [ verificación fallida ]} Aunque la morfina no se une al receptor σ , se ha demostrado que los agonistas del receptor σ , como la (+)-pentazocina , inhiben la analgesia de la morfina, y los antagonistas del receptor σ mejoran la analgesia de la morfina, ^[70] lo que sugiere una participación posterior del receptor σ en las acciones de la morfina.

Los efectos de la morfina se pueden contrarrestar con antagonistas de los receptores opioides como la naloxona y la naltrexona ; el desarrollo de tolerancia a la morfina puede ser inhibido por antagonistas de los receptores NMDA como la ketamina , el dextrometorfano y la memantina . ^{[71] [72]} La rotación de la morfina con opioides químicamente diferentes en el tratamiento a largo plazo del dolor ralentizará el crecimiento de la tolerancia a largo plazo, en particular los agentes que se sabe que tienen una tolerancia cruzada significativamente incompleta con la morfina, como el levorfanol , la cetobemidona , la piritramida y la metadona y sus derivados; todos estos fármacos también tienen propiedades antagonistas de NMDA. Se cree que el opioide fuerte con la tolerancia cruzada más incompleta con la morfina es la metadona ^[73] o la dextromoramida . ^{[ cita requerida ]}

La morfina crea analgesia a través de la activación de un grupo específico de neuronas en la médula ventromedial rostral , llamado el "conjunto de morfina". ^{[74] Este conjunto incluye neuronas glutamatérgicas que se proyectan a la médula espinal, conocidas como neuronas BDNF} RVM . Estas neuronas se conectan a neuronas inhibidoras en la médula espinal, llamadas neuronas SC ^Gal , que liberan el neurotransmisor GABA y el neuropéptido galanina . La inhibición de las neuronas SC ^Gal es crucial para los efectos analgésicos de la morfina. Además, el factor neurotrófico BDNF , producido dentro de las neuronas ^BDNF RVM , es necesario para la acción de la morfina. El aumento de los niveles de BDNF mejora los efectos analgésicos de la morfina, incluso en dosis más bajas. ^{[75] [74]}

Los estudios han demostrado que la morfina puede alterar la expresión de varios genes . Se ha demostrado que una sola inyección de morfina altera la expresión de dos grupos principales de genes, el de las proteínas implicadas en la respiración mitocondrial y el de las proteínas relacionadas con el citoesqueleto . ^[76]

Desde hace mucho tiempo se sabe que la morfina actúa sobre los receptores expresados ​​en las células del sistema nervioso central, lo que produce alivio del dolor y analgesia . En los años 70 y 80, la evidencia que sugería que los adictos a los opioides mostraban un mayor riesgo de infección (como neumonía , tuberculosis y VIH/SIDA ) llevó a los científicos a creer que la morfina también podía afectar al sistema inmunológico . Esta posibilidad aumentó el interés en el efecto del uso crónico de morfina sobre el sistema inmunológico. ^[77]

El primer paso para determinar que la morfina puede afectar al sistema inmunológico fue establecer que los receptores opiáceos que se sabe que se expresan en las células del sistema nervioso central también se expresan en las células del sistema inmunológico. Un estudio demostró con éxito que las células dendríticas , parte del sistema inmunológico innato, muestran receptores opiáceos. Las células dendríticas son responsables de producir citocinas , que son las herramientas para la comunicación en el sistema inmunológico. Este mismo estudio mostró que las células dendríticas tratadas crónicamente con morfina durante su diferenciación producen más interleucina-12 (IL-12), una citocina responsable de promover la proliferación, el crecimiento y la diferenciación de las células T (otra célula del sistema inmunológico adaptativo) y menos interleucina-10 (IL-10), una citocina responsable de promover una respuesta inmune de células B (las células B producen anticuerpos para combatir las infecciones). ^[78]

Esta regulación de las citocinas parece ocurrir a través de la vía dependiente de las p38 MAPK (proteína quinasa activada por mitógeno) . Por lo general, la p38 dentro de la célula dendrítica expresa TLR 4 (receptor tipo toll 4), que se activa a través del ligando LPS ( lipopolisacárido ). Esto hace que la p38 MAPK se fosforile . Esta fosforilación activa la p38 MAPK para comenzar a producir IL-10 e IL-12. Cuando las células dendríticas están expuestas crónicamente a la morfina durante su proceso de diferenciación y luego se tratan con LPS, la producción de citocinas es diferente. Una vez tratadas con morfina, la p38 MAPK no produce IL-10, sino que favorece la producción de IL-12. No se conoce el mecanismo exacto a través del cual se aumenta la producción de una citocina a favor de otra. Lo más probable es que la morfina provoque un aumento de la fosforilación de la p38 MAPK. Las interacciones a nivel transcripcional entre IL-10 e IL-12 pueden aumentar aún más la producción de IL-12 cuando no se produce IL-10. Este aumento de la producción de IL-12 provoca una mayor respuesta inmunitaria de las células T.

Estudios posteriores sobre los efectos de la morfina en el sistema inmunológico han demostrado que la morfina influye en la producción de neutrófilos y otras citocinas . Dado que las citocinas se producen como parte de la respuesta inmunológica inmediata ( inflamación ), se ha sugerido que también pueden influir en el dolor. De esta manera, las citocinas pueden ser un objetivo lógico para el desarrollo de analgésicos. Recientemente, un estudio ha utilizado un modelo animal (incisión en la pata trasera) para observar los efectos de la administración de morfina en la respuesta inmunológica aguda. Después de la incisión en la pata trasera, se midieron los umbrales de dolor y la producción de citocinas. Normalmente, la producción de citocinas en el área herida y alrededor de ella aumenta para combatir la infección y controlar la cicatrización (y, posiblemente, para controlar el dolor), pero la administración de morfina antes de la incisión (0,1 mg/kg a 10,0 mg/kg) redujo la cantidad de citocinas encontradas alrededor de la herida de una manera dependiente de la dosis. Los autores sugieren que la administración de morfina en el período agudo posterior a la lesión puede reducir la resistencia a la infección y puede perjudicar la cicatrización de la herida. ^[79]

La morfina se puede administrar por vía oral , sublingual , bucal , rectal , subcutánea , intranasal , intravenosa , intratecal o epidural , e inhalada mediante un nebulizador. Como droga recreativa, cada vez es más común inhalarla (" Chasing the Dragon "), pero, con fines médicos, la inyección intravenosa (IV) es el método de administración más común. La morfina está sujeta a un extenso metabolismo de primer paso (una gran proporción se descompone en el hígado), por lo que, si se toma por vía oral, solo entre el 40% y el 50% de la dosis llega al sistema nervioso central. Los niveles plasmáticos resultantes después de la inyección subcutánea (SC), intramuscular (IM) e IV son todos comparables. Después de las inyecciones IM o SC, los niveles plasmáticos de morfina alcanzan su punto máximo en aproximadamente 20 minutos y, después de la administración oral, los niveles alcanzan su punto máximo en aproximadamente 30 minutos. ^[80] La morfina se metaboliza principalmente en el hígado y aproximadamente el 87% de una dosis de morfina se excreta en la orina dentro de las 72 h de la administración. La morfina se metaboliza principalmente en morfina-3-glucurónido (M3G) y morfina-6-glucurónido (M6G) ^[81] a través de la glucuronidación por la enzima metabólica de fase II UDP-glucuronosil transferasa-2B7 (UGT2B7). Alrededor del 60% de la morfina se convierte en M3G, y del 6% al 10% se convierte en M6G. ^[82] No solo el metabolismo ocurre en el hígado, sino que también puede tener lugar en el cerebro y los riñones. M3G no experimenta unión al receptor opioide y no tiene efecto analgésico. M6G se une a los receptores μ y es la mitad de potente como analgésico que la morfina en humanos. ^[82] La morfina también puede metabolizarse en pequeñas cantidades de normorfina , codeína e hidromorfona . La tasa de metabolismo está determinada por el género, la edad, la dieta, la composición genética, el estado de la enfermedad (si la hay) y el uso de otros medicamentos. La vida media de eliminación de la morfina es de aproximadamente 120 minutos, aunque puede haber ligeras diferencias entre hombres y mujeres. La morfina puede almacenarse en la grasa y, por lo tanto, puede detectarse incluso después de la muerte. La morfina puede atravesar la barrera hematoencefálica , pero, debido a la baja solubilidad en lípidos, la unión a proteínas, la rápida conjugación con ácido glucurónico y la ionización, no lo hace fácilmente. La heroína , que se deriva de la morfina, cruza la barrera hematoencefálica más fácilmente, lo que la hace más potente. ^[83]

Existen formulaciones de morfina de liberación prolongada que se administran por vía oral y cuyo efecto dura más tiempo, y que pueden administrarse una vez al día. Las marcas comerciales de esta formulación de morfina incluyen Avinza ^[84], Kadian ^[84] , MS Contin ^[84] y Dolcontin ^[85] . Para el dolor constante, el efecto de alivio de la morfina de liberación prolongada administrada una vez (para Kadian) ^[86] o dos veces (para MS Contin) ^[86] cada 24 horas es aproximadamente el mismo que las administraciones múltiples de morfina de liberación inmediata (o "regular"). ^[87] La ​​morfina de liberación prolongada se puede administrar junto con "dosis de rescate" de morfina de liberación inmediata según sea necesario en caso de dolor irruptivo, cada una de las cuales generalmente consiste en el 5% al ​​15% de la dosis de liberación prolongada de 24 horas. ^[87]

La morfina y sus principales metabolitos, la morfina-3-glucurónido y la morfina-6-glucurónido, pueden detectarse en la sangre, el plasma, el cabello y la orina mediante un inmunoensayo . La cromatografía puede utilizarse para analizar cada una de estas sustancias individualmente. Algunos procedimientos de análisis hidrolizan los productos metabólicos en morfina antes del inmunoensayo, lo que debe tenerse en cuenta al comparar los niveles de morfina en resultados publicados por separado. La morfina también puede aislarse de muestras de sangre completa mediante extracción en fase sólida (SPE) y detectarse mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS).

La ingestión de codeína o de alimentos que contengan semillas de amapola puede provocar falsos positivos. ^[88]

Una revisión de 1999 estimó que dosis relativamente bajas de heroína (que se metaboliza inmediatamente en morfina) son detectables mediante pruebas de orina estándar durante 1 a 1,5 días después del consumo. ^[89] Una revisión de 2009 determinó que, cuando el analito es morfina y el límite de detección es 1  ng/ml, una  dosis intravenosa (IV) de 20 mg de morfina es detectable durante 12 a 24 horas. Un límite de detección de 0,6  ng/ml tuvo resultados similares. ^[90]

La morfina es una amina pentacíclica 3° (alcaloide) con 5 centros estereogénicos y existe en 32 formas estereoisoméricas . Pero la actividad analgésica deseada reside exclusivamente en el producto natural, el (-)-enantiómero con la configuración ( 5R,6S,9R,13S,14R). ^{[91] [92]}

La morfina es el opiáceo más abundante que se encuentra en el opio , el látex seco extraído al rayar superficialmente las vainas verdes de la adormidera Papaver somniferum . La morfina generalmente representa el 8-14% del peso seco del opio. ^[93] Los cultivares Przemko y Norman de la adormidera se utilizan para producir otros dos alcaloides, tebaína y oripavina , que se utilizan en la fabricación de opioides semisintéticos y sintéticos como la oxicodona y la etorfina . P. bracteatum no contiene morfina ni codeína , ni otros alcaloides narcóticos de tipo fenantreno . Esta especie es más bien una fuente de tebaína . ^[94] No se ha confirmado la presencia de morfina en otras Papaverales y Papaveraceae , así como en algunas especies de lúpulo y morera . La morfina se produce de forma predominante al principio del ciclo de vida de la planta. Pasado el punto óptimo de extracción, varios procesos en la planta producen codeína, tebaína y, en algunos casos, cantidades insignificantes de hidromorfona , dihidromorfina , dihidrocodeína , tetrahidrotebaína e hidrocodona (estos compuestos se sintetizan más bien a partir de tebaína y oripavina).

En el cerebro de los mamíferos, la morfina es detectable en concentraciones mínimas en estado estacionario. ^[15] El cuerpo humano también produce endorfinas , que son péptidos opioides endógenos químicamente relacionados que funcionan como neuropéptidos y tienen efectos similares a la morfina. ^[95]

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La morfina es un opioide endógeno en los seres humanos. Varias células humanas son capaces de sintetizarlo y liberarlo, incluidos los glóbulos blancos . ^{[15] [96] [97]} La ​​vía biosintética primaria de la morfina en los seres humanos consiste en: ^[15]

L-tirosina → para- tiramina o L-DOPA → Dopamina

L-tirosina → L-DOPA → 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL)

Dopamina + DOPAL → ( S )-norlaudanosolina →→→ ( S )- reticulina → 1,2-dehidrorreticulina → ( R )-reticulina → salutaridina → salutaridinol → tebaína → neopinona → codeinona → codeína → morfina

El intermediario ( S )-norlaudanosolina (también conocido como tetrahidropapaverolina) se sintetiza mediante la adición de DOPAL y dopamina. ^[15] CYP2D6 , una isoenzima del citocromo P450 , participa en dos pasos a lo largo de la vía biosintética, catalizando tanto la biosíntesis de dopamina a partir de tiramina como de morfina a partir de codeína. ^{[15] [98]}

Se ha descubierto que las concentraciones urinarias de codeína y morfina endógenas aumentan significativamente en personas que toman L-DOPA para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . ^[15]

La biosíntesis de la morfina en la adormidera comienza con dos derivados de la tirosina, la dopamina y el 4-hidroxifenilacetaldehído . La condensación de estos precursores produce el intermediario primario higenamina (norcoclaurina). ^[99] La acción posterior de cuatro enzimas produce la tetrahidroisoquinolina reticulina , que se convierte en salutaridina , tebaína y oripavina . Las enzimas involucradas en este proceso son la salutaridina sintasa , la salutaridina:NADPH 7-oxidorreductasa y la codeinona reductasa . ^[100] Los investigadores están intentando reproducir la vía biosintética que produce morfina en levadura modificada genéticamente . ^[101] En junio de 2015, la S -reticulina pudo producirse a partir del azúcar y la R -reticulina pudo convertirse en morfina, pero la reacción intermedia no pudo realizarse. ^[102] En agosto de 2015 se informó de la primera síntesis completa de tebaína e hidrocodona en levadura, pero el proceso tendría que ser 100.000 veces más productivo para ser adecuado para uso comercial. ^{[103] [104]}

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Los elementos de la estructura de la morfina se han utilizado para crear fármacos completamente sintéticos como la familia de los morfinanos ( levorfanol , dextrometorfano y otros) y otros grupos que tienen muchos miembros con cualidades similares a la morfina. ^{[ cita requerida ]} La modificación de la morfina y los sintéticos antes mencionados también ha dado lugar a fármacos no narcóticos con otros usos como eméticos, estimulantes, antitusivos, anticolinérgicos, relajantes musculares, anestésicos locales, anestésicos generales y otros. ^{[ cita requerida ] También se han desarrollado fármacos} agonistas-antagonistas derivados de la morfina . ^{[ cita requerida ]}

La morfina es un alcaloide bencilisoquinolínico con dos cierres de anillo adicionales. ^[105] Como Jack DeRuiter del Departamento de Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos (anteriormente, Ciencias Farmacéuticas), Facultad de Farmacia Harrison, Universidad de Auburn, afirmó en sus notas del curso de otoño de 2000 para el curso "Principios de la acción de los fármacos 2" de ese departamento anterior, "El examen de la molécula de morfina revela las siguientes características estructurales importantes para su perfil farmacológico...

1. Estructura pentacíclica rígida que consta de un anillo de benceno (A), dos anillos de ciclohexano parcialmente insaturados (B y C), un anillo de piperidina (D) y un anillo de tetrahidrofurano (E). Los anillos A, B y C son el sistema de anillos de fenantreno . Este sistema de anillos tiene poca flexibilidad conformacional...
2. Dos grupos funcionales hidroxilo: un grupo hidroxilo fenólico C3 (p K _a 9,9) y un grupo hidroxilo alílico C6,
3. Un enlace de éter entre E4 y E5,
4. Insaturación entre C7 y C8,
5. Una función amina básica [terciaria] en la posición 17, [y]
6. [Cinco] centros de quiralidad (C5, C6, C9, C13 y C14) con morfina que exhiben un alto grado de estereoselectividad de acción analgésica". ^{[106] [ se necesita una mejor fuente ] [ se necesita actualización ]}

La morfina y la mayoría de sus derivados no presentan isomería óptica, aunque algunos parientes más distantes como la serie morfinana (levorfanol, dextrorfano y el químico parental racémico racemorfano) sí lo hacen, ^[107] y como se señaló anteriormente, la estereoselectividad in vivo es un tema importante. ^{[ cita requerida ]}

La mayor parte de la morfina lícita producida se utiliza para fabricar codeína por metilación. ^[108] También es un precursor de muchas drogas, entre ellas la heroína (3,6-diacetilmorfina), la hidromorfona (dihidromorfinona) y la oximorfona (14-hidroxidihidromorfinona). ^[109] La mayoría de los opioides semisintéticos, tanto del subgrupo de la morfina como de la codeína , se crean modificando uno o más de los siguientes: ^{[ cita requerida ]}

• Halogenar o realizar otras modificaciones en las posiciones 1 ó 2 del esqueleto carbonado de la morfina.
• El grupo metilo que convierte la morfina en codeína se puede eliminar o volver a agregar, o reemplazar por otro grupo funcional como etilo y otros para formar análogos de codeína de fármacos derivados de la morfina y viceversa. Los análogos de codeína de fármacos basados ​​en la morfina a menudo sirven como profármacos del fármaco más fuerte, como en el caso de la codeína y la morfina, la hidrocodona y la hidromorfona, la oxicodona y la oximorfona, la nicocodeína y la nicomorfina, la dihidrocodeína y la dihidromorfina, etc.
• La saturación, apertura u otros cambios en el enlace entre las posiciones 7 y 8, así como la adición, eliminación o modificación de grupos funcionales en estas posiciones; la saturación, reducción, eliminación o modificación de otro modo del enlace 7-8 y la unión de un grupo funcional en 14 produce hidromorfinol ; la oxidación del grupo hidroxilo a un carbonilo y el cambio del enlace 7-8 de simple a doble cambia la codeína a oxicodona.
• Fijación, eliminación o modificación de grupos funcionales a las posiciones 3 o 6 (dihidrocodeína y afines, hidrocodona, nicomorfina); en el caso de desplazar el grupo funcional metilo de la posición 3 a la 6, la codeína se convierte en heterocodeína , que es 72 veces más fuerte, y por tanto seis veces más fuerte que la morfina.
• Fijación de grupos funcionales u otra modificación en la posición 14 (oximorfona, oxicodona, naloxona)
• Modificaciones en las posiciones 2, 4, 5 o 17, generalmente junto con otros cambios en la molécula en otras partes del esqueleto de la morfina. A menudo esto se hace con fármacos producidos por reducción catalítica, hidrogenación, oxidación o similares, produciendo derivados fuertes de la morfina y la codeína.

Muchos derivados de la morfina también pueden fabricarse utilizando tebaína o codeína como material de partida. ^{[ cita requerida ]} La sustitución del grupo N -metilo de la morfina por un grupo N -feniletilo da como resultado un producto que es 18 veces más potente que la morfina en su potencia agonista opiácea. ^{[ cita requerida ]} La combinación de esta modificación con la sustitución del 6- hidroxilo por un grupo 6-metileno produce un compuesto unas 1.443 veces más potente que la morfina, más fuerte que los compuestos de Bentley como la etorfina (M99, el dardo tranquilizante Immobilon) según algunas medidas. ^{[ cita requerida ]} Estrechamente relacionados con la morfina están los opioides morfina- N -óxido (genomorfina), que es un fármaco que ya no se utiliza comúnmente; ^{[ cita requerida ]} y pseudomorfina, un alcaloide que existe en el opio, que se forman como productos de degradación de la morfina. ^{[ cita requerida ]}

Como resultado del extenso estudio y uso de esta molécula, se han desarrollado más de 250 derivados de la morfina (también contando la codeína y fármacos relacionados) desde el último cuarto del siglo XIX. ^{[ cita requerida ]} Estos fármacos varían desde el 25% de la potencia analgésica de la codeína (o un poco más del 2% de la potencia de la morfina) hasta varios miles de veces la potencia de la morfina, hasta potentes antagonistas opioides, incluyendo naloxona (Narcan), naltrexona (Trexan), diprenorfina (M5050, el agente de reversión del dardo Immobilon) y nalorfina (Nalline). ^{[ cita requerida ]} Algunos agonistas-antagonistas opioides, agonistas parciales y agonistas inversos también se derivan de la morfina. ^{[ cita requerida ]} El perfil de activación del receptor de los derivados semisintéticos de la morfina varía ampliamente y algunos, como la apomorfina, carecen de efectos narcóticos. ^{[ cita requerida ]}

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Tanto la morfina como su forma hidratada son escasamente solubles en agua. ^[110] Por esta razón, las compañías farmacéuticas producen sales de sulfato y clorhidrato del fármaco, ambas 300 veces más solubles en agua que su molécula original. ^{[ aclaración necesaria ] [ cita necesaria ]} Mientras que el pH de una solución saturada de hidrato de morfina es 8,5, las sales son ácidas. ^{[ cita necesaria ]} Dado que derivan de un ácido fuerte pero una base débil, ambas tienen un pH de aproximadamente 5; ^{[ aclaración necesaria ] [ cita necesaria ]} como consecuencia, las sales de morfina se mezclan con pequeñas cantidades de NaOH para hacerlas adecuadas para inyección. ^{[ cita necesaria ]}

Se utilizan varias sales de morfina, siendo las más comunes en el uso clínico actual el clorhidrato, el sulfato, el tartrato y el citrato; ^{[ cita requerida ]} con menos frecuencia el metobromuro, el bromhidrato, el yodhidrato, el lactato, el cloruro y el bitartrato y los otros que se enumeran a continuación. ^{[ cita requerida ]} El diacetato de morfina (heroína) no es una sal, sino un derivado adicional, ^{[ cita requerida ]} véase más arriba. ^[111]

El meconato de morfina es una forma importante del alcaloide en la amapola, al igual que el pectinato, nitrato, sulfato de morfina y algunos otros. ^{[ cita requerida ]} Al igual que la codeína, la dihidrocodeína y otros opiáceos (especialmente los más antiguos), algunos proveedores han utilizado la morfina como sal de salicilato y se puede combinar fácilmente, lo que imparte la ventaja terapéutica tanto del opiáceo como del AINE ; ^{[ cita requerida ]} También se utilizaron múltiples sales barbitúricas de morfina en el pasado, como lo fue/es el valerato de morfina, siendo la sal del ácido el principio activo de la valeriana . ^{[ cita requerida ]} El morfenato de calcio es el intermediario en varios métodos de producción de morfina con látex y paja de amapola; más raramente, el morfenato de sodio toma su lugar. ^{[ cita requerida ]} El ascorbato de morfina y otras sales como el tanato, citrato y acetato, fosfato, valerato y otros pueden estar presentes en el té de amapola dependiendo del método de preparación. ^{[ cita requerida ] [112]}

Las sales enumeradas por la Administración de Control de Drogas de los Estados Unidos para fines de informes, además de algunas otras, son las siguientes: ^{[ cita requerida ]}

En la adormidera , los alcaloides están ligados al ácido mecónico . El método consiste en extraer de la planta triturada ácido sulfúrico diluido, que es un ácido más fuerte que el ácido mecónico, pero no tan fuerte como para reaccionar con las moléculas de alcaloides. La extracción se realiza en muchos pasos (una cantidad de planta triturada se extrae al menos seis a diez veces, por lo que prácticamente todos los alcaloides pasan a la solución). De la solución obtenida en el último paso de extracción, los alcaloides se precipitan mediante hidróxido de amonio o carbonato de sodio. El último paso es purificar y separar la morfina de otros alcaloides del opio. El proceso Gregory, algo similar, se desarrolló en el Reino Unido durante la Segunda Guerra Mundial, que comienza con la cocción de toda la planta, en la mayoría de los casos excepto las raíces y las hojas, en agua simple o ligeramente acidificada, y luego se procede a los pasos de concentración, extracción y purificación de los alcaloides. ^{[ cita requerida ]} Otros métodos de procesamiento de "paja de amapola" (es decir, vainas y tallos secos) utilizan vapor, uno o más de varios tipos de alcohol u otros solventes orgánicos.

Los métodos con paja de adormidera predominan en Europa continental y la Commonwealth británica, siendo el método de látex el más utilizado en la India. El método de látex puede implicar el corte vertical u horizontal de las vainas verdes con un cuchillo de dos a cinco hojas con un protector desarrollado específicamente para este propósito a la profundidad de una fracción de milímetro y el rayado de las vainas se puede realizar hasta cinco veces. Un método alternativo de látex que a veces se utilizaba en China en el pasado era cortar las cabezas de adormidera, atravesarlas con una aguja grande y recolectar el látex seco entre 24 y 48 horas después. ^{[ cita requerida ]}

En la India, el opio cosechado por agricultores autorizados se deshidrata hasta alcanzar niveles uniformes de hidratación en centros de procesamiento gubernamentales y luego se vende a empresas farmacéuticas que extraen morfina del opio. Sin embargo, en Turquía y Tasmania, la morfina se obtiene cosechando y procesando las vainas de semillas secas completamente maduras con tallos adheridos, llamadas paja de adormidera . En Turquía, se utiliza un proceso de extracción con agua, mientras que en Tasmania, se utiliza un proceso de extracción con solventes. ^{[ cita requerida ]}

La adormidera contiene al menos 50 alcaloides diferentes, pero la mayoría de ellos en concentraciones muy bajas. La morfina es el alcaloide principal del opio crudo y constituye aproximadamente entre el 8 y el 19 % del opio en peso seco (según las condiciones de cultivo). ^[83] Algunas variedades de adormidera desarrolladas específicamente para este fin producen ahora opio que contiene hasta un 26 % de morfina en peso. ^{[ cita requerida ]} Una regla general para determinar el contenido de morfina de la paja de amapola seca pulverizada es dividir el porcentaje esperado para la cepa o el cultivo a través del método del látex por ocho o un factor determinado empíricamente, que a menudo está en el rango de 5 a 15. ^{[ cita requerida ]} La cepa Norman de P. somniferum , también desarrollada en Tasmania , produce hasta un 0,04% de morfina, pero con cantidades mucho mayores de tebaína y oripavina , que se pueden usar para sintetizar opioides semisintéticos, así como otros medicamentos como estimulantes, eméticos, antagonistas opioides, anticolinérgicos y agentes para el músculo liso. ^{[ cita requerida ]}

En los años 1950 y 1960, Hungría suministraba casi el 60% de la producción total de morfina para uso médico de Europa. Hasta el día de hoy, el cultivo de amapola es legal en Hungría, pero la ley limita las plantaciones de amapola a 2 acres (8.100 m2 ⁾ . También es legal vender amapola seca en floristerías para usarla en arreglos florales.

En 1973 se anunció que un equipo de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos había desarrollado un método para la síntesis total de morfina, codeína y tebaína utilizando alquitrán de hulla como material de partida. La escasez de antitusivos de la clase de la codeína-hidrocodona (todos los cuales pueden elaborarse a partir de morfina en uno o más pasos, así como de codeína o tebaína) fue el motivo inicial de la investigación.

La mayor parte de la morfina producida para uso farmacéutico en todo el mundo se convierte en realidad en codeína, ya que la concentración de esta última tanto en el opio crudo como en la paja de adormidera es mucho menor que la de morfina; en la mayoría de los países, el uso de codeína (tanto como producto final como precursor) es al menos igual o mayor que el de morfina en términos de peso.

La primera síntesis total de morfina , ideada por Marshall D. Gates, Jr. en 1952, sigue siendo un ejemplo ampliamente utilizado de síntesis total . ^[113] Se informaron varias otras síntesis, en particular por los grupos de investigación de Rice, ^[114] Evans, ^[115] Fuchs, ^[116] Parker, ^[117] Overman, ^[118] Mulzer-Trauner, ^[119] White, ^[120] Taber, ^[121] Trost, ^[122] Fukuyama, ^[123] Guillou, ^[124] y Stork. ^[125] Debido a la complejidad estereoquímica y el consiguiente desafío sintético presentado por esta estructura policíclica , Michael Freemantle ha expresado la opinión de que es "altamente improbable" que una síntesis química alguna vez sea rentable de modo que pueda competir con el costo de producir morfina a partir de la adormidera. ^[126]

La tebaína ha sido producida por E. coli transgénica . ^[127]

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La morfina es un precursor en la fabricación de varios opioides como la dihidromorfina , la hidromorfona , la hidrocodona y la oxicodona , así como la codeína , que a su vez tiene una gran familia de derivados semisintéticos. ^[128]

La morfina ilícita se produce, aunque raramente, a partir de la codeína que se encuentra en medicamentos de venta libre para la tos y el dolor. ^{[ cita requerida ]} Otra fuente ilícita es la morfina extraída de productos de morfina de liberación prolongada. ^{[ 129 ]} Luego, se pueden utilizar reacciones químicas para convertir la morfina, la dihidromorfina y la hidrocodona en heroína u otros opioides [por ejemplo, diacetildihidromorfina (Paralaudin) y thebacon ]. ^{[ cita requerida ]} Otras conversiones clandestinas (de morfina en cetonas de la clase de las hidromorfonas u otros derivados como la dihidromorfina (Paramorfan), la desomorfina (Permonid), la metopon , etc., y de codeína en hidrocodona (Dicodid), dihidrocodeína (Paracodin), etc.) requieren una mayor experiencia y tipos y cantidades de productos químicos y equipos que son más difíciles de obtener y, por lo tanto, se usan con menos frecuencia de manera ilícita (pero se han registrado casos). ^{[ cita requerida ]}

La primera referencia conocida a la morfina se remonta a Teofrasto en el siglo III a. C., sin embargo, es posible que haya referencias a la morfina que se remonten hasta el año 2100 a. C., ya que las tablillas de arcilla sumerias que registran listas de prescripciones médicas incluyen curas a base de opio. ^[130]

Se ha atribuido un elixir a base de opio a los alquimistas de la época bizantina , pero la fórmula específica se perdió durante la conquista otomana de Constantinopla ( Estambul ). ^[131] Alrededor de 1522, Paracelso hizo referencia a un elixir a base de opio al que llamó láudano, de la palabra latina laudāre , que significa "alabar". Lo describió como un potente analgésico, pero recomendó que se usara con moderación. La receta dada difiere sustancialmente de la del láudano moderno. ^[132]

La morfina fue descubierta como el primer alcaloide activo extraído de la planta de adormidera en diciembre de 1804 en Paderborn por el farmacéutico alemán Friedrich Sertürner . ^{[17] [133]} En 1817, Sertürner informó de experimentos en los que se administró morfina a sí mismo, a tres niños pequeños, a tres perros y a un ratón; las cuatro personas casi murieron. ^[134] Sertürner originalmente nombró a la sustancia morfina en honor al dios griego de los sueños, Morfeo , ya que tiene una tendencia a causar sueño. ^{[18] [135]} El morfismo de Sertürner era seis veces más fuerte que el opio. Su hipótesis era que, debido a que se necesitaban dosis más bajas de la droga, sería menos adictivo. Sin embargo, Sertürner se volvió adicto a la droga, advirtiendo que "considero que es mi deber llamar la atención sobre los terribles efectos de esta nueva sustancia que llamé morfismo para que se pueda evitar la calamidad". ^[136]

La droga fue comercializada por primera vez al público en general por Sertürner and Company en 1817 como un analgésico y también como tratamiento para la adicción al opio y al alcohol. Se utilizó por primera vez como veneno en 1822 cuando Edme Castaing de Francia fue condenado por asesinar a un paciente. ^[137] La ​​producción comercial comenzó en Darmstadt, Alemania, en 1827 por la farmacia que se convirtió en la compañía farmacéutica Merck, y las ventas de morfina fueron una gran parte de su crecimiento inicial. ^{[138] [139]} En la década de 1850, Alexander Wood informó que había inyectado morfina a su esposa Rebecca como un experimento; el mito dice que esto la mató debido a la depresión respiratoria, ^[134] pero ella sobrevivió a su esposo por diez años. ^[140]

Más tarde se descubrió que la morfina era más adictiva que el alcohol o el opio, y su uso extensivo durante la Guerra Civil estadounidense supuestamente resultó en más de 400.000 ^[141] personas con la "enfermedad del soldado" de la adicción a la morfina. ^[142] Esta idea ha sido objeto de controversia, ya que ha habido sugerencias de que tal enfermedad era de hecho una invención; el primer uso documentado de la frase "enfermedad del soldado" fue en 1915. ^{[143] [144]}

La diacetilmorfina (más conocida como heroína ) fue sintetizada a partir de la morfina en 1874 y comercializada por Bayer en 1898. La heroína es aproximadamente de 1,5 a 2 veces más potente que la morfina en relación al peso. Debido a la solubilidad lipídica de la diacetilmorfina, puede atravesar la barrera hematoencefálica más rápido que la morfina, aumentando posteriormente el componente de refuerzo de la adicción. ^[145] Utilizando una variedad de medidas subjetivas y objetivas, un estudio estimó que la potencia relativa de la heroína con respecto a la morfina administrada por vía intravenosa a posadictos era de 1,80 a 2,66 mg de sulfato de morfina por 1 mg de clorhidrato de diamorfina (heroína). ^[46]

La morfina se convirtió en una sustancia controlada en los EE. UU. bajo la Ley Harrison de Impuestos sobre Narcóticos de 1914, y la posesión sin receta en los EE. UU. es un delito penal. La morfina fue el analgésico narcótico de mayor abuso en el mundo hasta que se sintetizó y comenzó a consumir heroína. En general, hasta la síntesis de la dihidromorfina ( c.  1900 ), la clase de opioides dihidromorfinona (década de 1920) y la oxicodona (1916) y drogas similares, no había otras drogas en el mismo rango de eficacia que el opio, la morfina y la heroína, con los sintéticos todavía a varios años de distancia ( la petidina se inventó en Alemania en 1937) y los agonistas opioides entre los semisintéticos estaban análogos y derivados de la codeína como la dihidrocodeína (Paracodin), la etilmorfina (Dionine) y la bencilmorfina (Peronine). Incluso hoy, la morfina es el narcótico de prescripción más buscado por los adictos a la heroína cuando la heroína escasea, en igualdad de condiciones; las condiciones locales y las preferencias del usuario pueden hacer que la hidromorfona , la oximorfona , la oxicodona en dosis altas o la metadona , así como la dextromoramida en casos específicos como la Australia de los años 70, encabecen esa lista en particular. Las drogas provisionales utilizadas por el mayor número absoluto de adictos a la heroína son probablemente la codeína, con un uso significativo también de dihidrocodeína , derivados de la paja de adormidera como la vaina de adormidera y el té de semillas de adormidera, propoxifeno y tramadol .

La fórmula estructural de la morfina fue determinada en 1925 por Robert Robinson . ^[147] Se han patentado al menos tres métodos de síntesis total de morfina a partir de materias primas como el alquitrán de hulla y los destilados de petróleo, el primero de los cuales fue anunciado en 1952 por Marshall D. Gates, Jr. en la Universidad de Rochester . ^[148] Aún así, la gran mayoría de la morfina se deriva de la adormidera mediante el método tradicional de recolección de látex de las vainas verdes y rayadas de la adormidera, o procesos que utilizan paja de adormidera, las vainas y tallos secos de la planta, el más extendido de los cuales fue inventado en Hungría en 1925 y anunciado en 1930 por el farmacólogo húngaro János Kabay. ^[149]

En 2003 se descubrió que el cuerpo humano produce morfina endógena de forma natural. Se especularon durante treinta años sobre este tema porque había un receptor que, al parecer, reaccionaba únicamente a la morfina: el receptor opioide μ3 en el tejido humano. ^{[150] Se ha descubierto} _que las células humanas que se forman en reacción a las células cancerosas del neuroblastoma contienen trazas de morfina endógena. ^[97]

• En Australia, la morfina está clasificada como una droga de la Lista 8 según las Leyes de Venenos de los Estados y Territorios, que tienen diversos títulos.
• En Canadá, la morfina está clasificada como una droga de la Lista I según la Ley de Sustancias y Drogas Controladas .
• En Francia, la morfina está incluida en la lista más estricta de sustancias controladas, según la ley francesa de sustancias controladas de diciembre de 1970.
• En Alemania, la morfina es un verkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel incluido en el Anlage III (el equivalente del CSA Anexo II) de la Betäubungsmittelgesetz . ^[151]
• En Suiza, la morfina está clasificada de manera similar a la clasificación legal de la droga en Alemania.
• En Japón, la morfina está clasificada como narcótico según la Ley de Control de Estupefacientes y Psicotrópicos (麻薬及び向精神薬取締法, mayaku oyobi kōseishinyaku torishimarihō ).
• En los Países Bajos, la morfina está clasificada como una droga de la Lista 1 según la Ley del Opio .
• En Nueva Zelanda, la morfina está clasificada como una droga de clase B según la Ley de Uso Indebido de Drogas de 1975. [ ^152]
• En el Reino Unido, la morfina está catalogada como una droga de Clase A según la Ley de Uso Indebido de Drogas de 1971 y como una droga controlada de la Lista 2 según el Reglamento de Uso Indebido de Drogas de 2001 .
• En los Estados Unidos, la morfina está clasificada como una sustancia controlada de la Lista II según la Ley de Sustancias Controladas bajo el Código Administrativo de Sustancias Controladas Número  9300. Los productos farmacéuticos de morfina están sujetos a cuotas anuales de fabricación; en 2017, estas cuotas fueron 35,0 toneladas de producción para la venta y 27,3 toneladas de producción como intermediario o precursor químico para la conversión en otros medicamentos. ^[153] La morfina producida para su uso en formulaciones extremadamente diluidas está excluida de la cuota de fabricación. ^{[ cita requerida ]}
• A nivel internacional (ONU), la morfina es una droga de la Lista I de la Convención Única sobre Estupefacientes . ^[154]

La euforia, el alivio integral de la angustia y, por lo tanto, de todos los aspectos del sufrimiento, la promoción de la sociabilidad y la empatía, el "subidón corporal" y la ansiolisis que proporcionan los estupefacientes, incluidos los opioides, pueden provocar el uso de dosis altas en ausencia de dolor durante un período prolongado, lo que puede generar un deseo intenso de consumir la droga en el usuario. ^[155] Como prototipo de toda la clase de drogas opioides, la morfina tiene propiedades que pueden llevar a su uso indebido. La adicción a la morfina es el modelo en el que se basa la percepción actual de la adicción. ^{[ cita médica requerida ]}

Los estudios en animales y humanos y la experiencia clínica respaldan la afirmación de que la morfina es una de las drogas más eufóricas conocidas, y por todas las vías excepto la intravenosa, la heroína y la morfina no se pueden distinguir según los estudios porque la heroína es un profármaco para la administración de morfina sistémica. Los cambios químicos en la molécula de morfina producen otros euforígenos como la dihidromorfina , la hidromorfona (Dilaudid, Hydal) y la oximorfona (Numorphan, Opana), así como los equivalentes metilados de las tres últimas dihidrocodeína , hidrocodona y oxicodona, respectivamente; además de la heroína, existen la dipropanoilmorfina , la diacetildihidromorfina y otros miembros de la categoría de diésteres de 3,6 morfina como la nicomorfina y otros opiáceos semisintéticos similares como la desomorfina , el hidromorfinol , etc. utilizados clínicamente en muchos países del mundo, pero también producidos ilícitamente en casos raros. ^{[ Se necesita cita médica ]}

En general, el uso no médico de la morfina implica tomar más de lo prescrito o sin supervisión médica, inyectar formulaciones orales, mezclarla con potenciadores no aprobados como alcohol, cocaína y similares, o anular el mecanismo de liberación prolongada masticando las tabletas o convirtiéndola en polvo para inhalar o preparar inyectables. Este último método puede requerir tanto tiempo y ser tan complejo como los métodos tradicionales de fumar opio. Esto y el hecho de que el hígado destruye un gran porcentaje de la droga en el primer paso afectan el lado de la demanda de la ecuación para los revendedores clandestinos, ya que muchos clientes no usan agujas y pueden haber quedado decepcionados con la ingestión de la droga por vía oral. Como la morfina es generalmente tan difícil o más difícil de desviar que la oxicodona en muchos casos, la morfina en cualquier forma es poco común en la calle, aunque las ampollas y frascos de morfina inyectable, el polvo de morfina farmacéutica pura y las tabletas multiuso solubles son muy populares donde están disponibles. ^{[ cita médica requerida ]}

La morfina también está disponible en forma de pasta que se utiliza para producir heroína, que se puede fumar sola o transformar en una sal soluble e inyectar; lo mismo ocurre con los penúltimos productos de los procesos de Kompot (heroína polaca) y alquitrán negro. La paja de adormidera, así como el opio, pueden producir morfina con niveles de pureza que van desde el té de adormidera hasta morfina de grado casi farmacéutico, sola o con más de 50 alcaloides más. También es el ingrediente narcótico activo del opio y de todas sus formas, derivados y análogos, además de formarse a partir de la descomposición de la heroína y estar presente en muchos lotes de heroína ilícita como resultado de una acetilación incompleta. ^{[ cita médica requerida ]}

La morfina se comercializa bajo muchas marcas diferentes en varias partes del mundo. ^[1] Anteriormente se llamaba Morphia en inglés británico. ^[14]

Los nombres informales de la morfina incluyen: Cube Juice, Dope, Dreamer, Emsel, First Line, God's Drug, Hard Stuff, Hocus, Hows, Lydia, Lydic, M, Miss Emma, ​​Mister Blue, Monkey, Morf, Morph, Morphide, Morphie, Morpho, Mother, MS, Ms. Emma, ​​Mud, New Jack Swing (si se mezcla con heroína ), Sister, Tab, Unkie, Unkie White y Stuff. ^[156]

Las tabletas de MS Contin se conocen como Misties, y las tabletas de liberación prolongada de 100 mg como Greys y Blockbusters. El " speedball " puede utilizar morfina como componente opioide, que se combina con cocaína, anfetaminas , metilfenidato o drogas similares. "Blue Velvet" es una combinación de morfina con el antihistamínico tripelenamina (Pyrabenzamine, PBZ, Pelamine) que se administra por inyección.

Aunque la morfina es barata, la gente de los países más pobres a menudo no tiene acceso a ella. Según una estimación de 2005 de la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes , seis países (Australia, Canadá, Francia, Alemania, el Reino Unido y los Estados Unidos) consumen el 79% de la morfina del mundo. Los países menos ricos, que representan el 80% de la población mundial, consumen sólo alrededor del 6% del suministro mundial de morfina. ^[157] Algunos países ^{[ ¿cuáles? ]} prácticamente no importan morfina, y en otros ^{[ ¿cuáles? ]} el fármaco rara vez está disponible incluso para aliviar el dolor intenso durante la muerte. ^[158]

Los expertos en el tratamiento del dolor atribuyen la escasa distribución de la morfina a un temor injustificado a su potencial adicción y abuso. Si bien la morfina es claramente adictiva, los médicos occidentales creen que vale la pena utilizarla y luego dejar de tomarla cuando el tratamiento ha terminado. ^[159]

Wikimedia Commons tiene medios relacionados con Morfina.

• "Inyección de morfina". MedlinePlus .
• "Morfina rectal". MedlinePlus .