La p38 MAP quinasa (MAPK), también llamada RK o CSBP (proteína de unión específica a citoquininas), es el ortólogo mamífero de la MAP quinasa de levadura Hog1p, [3] que participa en una cascada de señalización que controla las respuestas celulares a las citocinas y al estrés.
MKK3 y SEK activan la p38 MAP quinasa por fosforilación en Thr -180 y Tyr -182. Se ha demostrado que la p38 MAP quinasa activada fosforila y activa la MAPKAP quinasa 2 y fosforila los factores de transcripción ATF2 , Mac, MEF2 y p53 . [4] También se ha demostrado que p38 fosforila factores de regulación postranscripcional como TTP , [5] y en las moscas de la fruta desempeña un papel en la regulación del reloj circadiano. [6]
Importancia clínica
El estrés oxidativo es el estrés específico más potente que activa la p38 MAPK. [7] La actividad anormal (superior o inferior a la fisiológica) de p38 se ha relacionado con el estrés patológico en varios tejidos, entre los que se incluyen los tejidos neuronales, [8] [9] [10]
óseos, [11] pulmonares, [12] cardíacos y esqueléticos, [13] [14] eritrocitos, [15] y fetales. [16] El producto proteico del protooncogén RAS puede aumentar la actividad de p38 y, por lo tanto, provocar una actividad excesivamente alta del factor de transcripción NF-κB. Este factor de transcripción normalmente se regula a partir de vías intracelulares que integran señales del tejido circundante y del sistema inmunitario. A su vez, estas señales coordinan la supervivencia y la muerte celular. La actividad desregulada de NF-κB puede activar genes que provocan la supervivencia de las células cancerosas y también puede activar genes que facilitan la metástasis de las células cancerosas a otros tejidos. [17] También se ha demostrado que el p38 se correlaciona con el resultado del glioblastoma : una mayor actividad de la vía se asocia con una baja supervivencia. [18]
Inhibidores
Se están buscando inhibidores de p38 por su posible efecto terapéutico en enfermedades autoinmunes y procesos inflamatorios, [19] por ejemplo pamapimod . [20] Algunos han iniciado ensayos clínicos, por ejemplo PH-797804 para EPOC . [21] Otros inhibidores de p38 incluyen BIRB 796, VX-702, SB239063, SB202190, SB203580, SCIO 469 y BMS 582949.
^ Cosgrove BD, Gilbert PM, Porpiglia E, Mourkioti F, Lee SP, Corbel SY, Llewellyn ME, Delp SL, Blau HM (2014). "El rejuvenecimiento de la población de células madre musculares restaura la fuerza de los músculos envejecidos y lesionados". Nature Medicine . 20 (3): 255–64. doi :10.1038/nm.3464. PMC 3949152 . PMID 24531378.
^ Segalés J, Perdiguero E, Muñoz-Cánoves P (2016). "Regulación de las funciones de las células madre musculares: un enfoque en la vía de señalización p38 MAPK". Frontiers in Cell and Developmental Biology . 4 : 91. doi : 10.3389/fcell.2016.00091 . PMC 5003838 . PMID 27626031.
^ Han J , Lee JD, Bibbs L, Ulevitch RJ (agosto de 1994). "Una quinasa MAP dirigida por endotoxina e hiperosmolaridad en células de mamíferos". Science . 265 (5173): 808–11. Bibcode :1994Sci...265..808H. doi :10.1126/science.7914033. PMID 7914033.
^ She QB, Chen N, Dong Z (julio de 2000). "Las ERK y la quinasa p38 fosforilan la proteína p53 en la serina 15 en respuesta a la radiación UV". Journal of Biological Chemistry . 275 (27): 20444–20449. doi : 10.1074/jbc.M001020200 . PMID 10781582.
^ Tudor C, Marchese FP, Hitti E, Aubareda A, Rawlinson L, Gaestel M, Blackshear PJ, Clark AR, Saklatvala J, Dean JL (junio de 2009). "La vía p38 MAPK inhibe la degradación dirigida por la tristetraprolina de la interleucina-10 y los ARNm mediadores proinflamatorios en macrófagos murinos". FEBS Letters . 583 (12): 1933–8. doi :10.1016/j.febslet.2009.04.039. PMC 4798241 . PMID 19416727.
^ Dusik V, Senthilan PR, Mentzel B, Hartlieb H, Wülbeck C, Yoshii T, Raabe T, Helfrich-Förster C (2014). "La quinasa MAP p38 es parte del reloj circadiano de Drosophila melanogaster". PLOS Genetics . 10 (8): e1004565. doi : 10.1371/journal.pgen.1004565 . PMC 4140665 . PMID 25144774.
^ Anerillas C, Abdelmohsen K, Gorospe M (2020). "Regulación de los rasgos de senescencia por MAPK". GeroScience . 42 (2): 397–408. doi :10.1007/s11357-020-00183-3. PMC 7205942 . PMID 32300964.
^ Yan SD, Bierhaus A, Nawroth PP, Stern DM (2009). "RAGE y enfermedad de Alzheimer: ¿un factor de progresión para la perturbación celular inducida por beta amiloide?". Journal of Alzheimer's Disease . 16 (4): 833–43. doi :10.3233/JAD-2009-1030. PMC 3726270 . PMID 19387116.
^ Bachstetter AD, Xing B, de Almeida L, Dimayuga ER, Watterson DM, Van Eldik LJ (julio de 2011). "La p38α MAPK microglial es un regulador clave de la regulación positiva de las citocinas proinflamatorias inducida por ligandos del receptor tipo Toll (TLR) o beta-amiloide (Aβ)". Journal of Neuroinflammation . 8 : 79. doi : 10.1186/1742-2094-8-79 . PMC 3142505 . PMID 21733175.
^ Zhou Z, Bachstetter AD, Späni CB, Roy SM, Watterson DM, Van Eldik LJ (abril de 2017). "Retención de la función glial normal por un fármaco candidato inhibidor de la proteína quinasa selectivo de isoformas que modula la producción de citocinas y los resultados cognitivos". Journal of Neuroinflammation . 14 (1): 75. doi : 10.1186/s12974-017-0845-2 . PMC 5382362 . PMID 28381303.
^ Wei S, Siegal GP (2008). "Mecanismos que modulan la osteólisis inflamatoria: una revisión con perspectivas sobre objetivos terapéuticos". Patología, investigación y práctica . 204 (10): 695–706. doi :10.1016/j.prp.2008.07.002. PMC 3747958 . PMID 18757139.
^ Barnes PJ (julio de 2016). "Las quinasas como nuevos objetivos terapéuticos en el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica". Pharmacological Reviews . 68 (3): 788–815. doi : 10.1124/pr.116.012518 . PMID 27363440.
^ Wang S, Ding L, Ji H, Xu Z, Liu Q, Zheng Y (junio de 2016). "El papel de p38 MAPK en el desarrollo de la miocardiopatía diabética". Revista internacional de ciencias moleculares . 17 (7): E1037. doi : 10.3390/ijms17071037 . PMC 4964413 . PMID 27376265.
^ Segalés J, Perdiguero E, Muñoz-Cánoves P (agosto de 2016). "Regulación de las funciones de las células madre musculares: un enfoque en la vía de señalización p38 MAPK". Frontiers in Cell and Developmental Biology . 4 : 91. doi : 10.3389/fcell.2016.00091 . PMC 5003838 . PMID 27626031.
^ Lang E, Bissinger R, Qadri SM, Lang F (octubre de 2017). "Muerte suicida de eritrocitos en el cáncer y su quimioterapia: un objetivo potencial en el tratamiento de la anemia asociada a tumores". Revista internacional del cáncer . 141 (8): 1522–1528. doi : 10.1002/ijc.30800 . PMID 28542880.
^ Bonney EA (mayo de 2017). "Mapeo de p38MAPK". Revista estadounidense de inmunología reproductiva . 77 (5): e12652. doi :10.1111/aji.12652. PMC 5527295 . PMID 28194826.
^ Vlahopoulos SA (agosto de 2017). "El control aberrante de NF-κB en el cáncer permite la plasticidad transcripcional y fenotípica, para reducir la dependencia del tejido del huésped: modo molecular". Cancer Biology & Medicine . 14 (3): 254–270. doi :10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029. PMC 5570602 . PMID 28884042.
^ Ben-Hamo R, Efroni S (11 de abril de 2013). "hsa-miR-9 y el control de fármacos sobre la red P38 como impulsores del desenlace clínico en pacientes con GBM". Systems Biomedicine . 1 (2): 76–83. doi : 10.4161/sysb.25815 . ISSN 2162-8130.
^ Goldstein DM, Gabriel T (2005). "Camino a la clínica: inhibición de la quinasa P38 MAP. Una revisión de diez quimiotipos seleccionados para el desarrollo". Temas actuales en química medicinal . 5 (10): 1017–29. doi :10.2174/1568026054985939. PMID 16178744.
^ Hill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li C, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang KC, Leaffer D, Kim YN, Roberts RT, Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning AM, Peng SL, Goldstein DM, Wong BR (diciembre de 2008). "Pamapimod, un nuevo inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógeno p38: análisis preclínico de eficacia y selectividad". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 327 (3): 610–9. doi :10.1124/jpet.108.139006. PMID 18776065. S2CID 7079672.
^ "Un nuevo inhibidor de p38 se muestra prometedor como tratamiento antiinflamatorio para pacientes con EPOC". 2010.
^ Mellion M, Ronco L, Thompson D, Hage M, Brooks S, van Brummelen E, Pagan L, Badrising U, Van Engelen B, Groeneveld G, Cadavid D (octubre de 2019). "Ensayo clínico de fase 1 de losmapimod en FSHD: seguridad, tolerabilidad y compromiso del objetivo". Trastornos neuromusculares . 29 : S123. doi : 10.1016/j.nmd.2019.06.308 .
Enlaces externos
p38+Mitogen-Activated+Protein+Kinases en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Ruta P38mapk
Vía de señalización p38
Recurso sobre la quinasa MAP Archivado el 15 de abril de 2021 en Wayback Machine
