UGT2B7
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
UGT2B7
Estructuras disponibles
APBúsqueda de UniProt Humano: PDBe RCSB
Identificadores
AliasUGT2B7 , UDPGT 2B9, UDPGT2B7, UDPGTH2, UGT2B9, miembro B7 de la familia 2 de la UDP glucuronosiltransferasa, UDPGT 2B7, UDPGTh-2
Identificaciones externasOMIM : 600068; MGI : 3576103; HomoloGene : 128251; Tarjetas genéticas : UGT2B7; OMA :UGT2B7 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

7364

231396

Conjunto

ENSG00000171234

ENSMUSG00000070704

Protección unificada

P16662

n / A

RefSeq (ARNm)

NM_001074
NM_001330719
NM_001349568

Número de modelo_001029867

RefSeq (proteína)

NP_001065
NP_001317648
NP_001336497

n / A

Ubicación (UCSC)Crónica 4: 69.05 – 69.11 MbCrónica 5: 87.21 – 87.24 Mb
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La UGT2B7 (UDP-glucuronosiltransferasa-2B7) es una isoenzima del metabolismo de fase II que se encuentra activa en el hígado , los riñones y las células epiteliales del tracto gastrointestinal inferior y también se ha informado que está presente en el cerebro . En los seres humanos, la UDP-glucuronosiltransferasa-2B7 está codificada por el gen UGT2B7 . [5] [6]

Función

Las UGT desempeñan un papel importante en la conjugación y posterior eliminación de xenobióticos y compuestos endógenos potencialmente tóxicos. La UGT2B7 tiene una especificidad única para los estrógenos 3,4- catecol y el estriol , lo que sugiere que puede desempeñar un papel importante en la regulación del nivel y la actividad de estos potentes metabolitos de estrógeno.

Esta enzima se encuentra en el retículo endoplasmático y en las membranas nucleares de las células. Su función es catalizar la conjugación de una amplia variedad de sustratos aglicones lipófilos con ácido glucurónico , utilizando el ácido glucurónico uridina difosfato .

Junto con UGT2B4 , UGT2B7 es capaz de glucosidación de ácido hiodesoxicólico en el hígado, pero, a diferencia de la isoforma 2B4, 2B7 también es capaz de glucuronidar varias hormonas esteroides ( androsterona , epitestosterona ) y ácidos grasos . [7] [8] También es capaz de conjugar clases importantes de fármacos como analgésicos ( morfina ), antiinflamatorios no esteroideos carboxílicos ( ketoprofeno ) y anticancerígenos ( ácido retinoico todo-trans ). [8] UGT2B7 es la principal isoforma enzimática responsable del metabolismo de la morfina , codeína , norcodeína y otros opiáceos a sus correspondientes 3- y 6-glucurónidos. Por ejemplo, el metabolismo de la morfina produce morfina-3-glucurónido (M3G), que no tiene efecto analgésico, y morfina-6-glucurónido (M6G), [9] que tiene efectos analgésicos más potentes que la morfina. [10] Como consecuencia, la actividad alterada de UGT2B7 puede afectar significativamente tanto la eficacia como los efectos secundarios de la morfina, así como de algunos fármacos opiáceos relacionados. [11] [12] [13] [14] [15]

Estructura

Dos dominios proteicos (izquierda, naranja-amarillo, y derecha, verde-azul) se dimerizan para formar UGT2B7. Ambos dominios contienen pliegues similares a los de Rossmann, láminas beta (flechas) rodeadas de hélices alfa (espirales), que se unen al ácido UDP-glucurónico.

Aún no se ha determinado la estructura de una enzima UGT humana completa, sin embargo, Miley et al. resolvieron una estructura parcial de UGT2B7 de la porción C-terminal que muestra dos dominios diméricos con pliegues similares a Rossman en complejo. [16] [17] El pliegue de Rossman típicamente se une a sustratos de nucleótidos , en este caso el cofactor UDP-ácido glucurónico involucrado en la glucuronidación por UGT2B7. Generalmente, el extremo C de las enzimas UGT está altamente conservado y se une al cofactor UDP-ácido glucurónico, mientras que el extremo N (no resuelto en esta estructura) es responsable de la unión del sustrato. [18] Esta primera estructura resuelta indicó que el extremo C de uno de los dos dímeros se proyectaba hacia el sitio de unión UDP-ácido glucurónico del segundo dímero, lo que hacía que el segundo dímero fuera ineficaz.

Estudios posteriores han investigado la dimerización de los polimorfismos de la enzima UGT y han descubierto que es posible la formación de homodímeros y heterodímeros (con polimorfismos genéticos de UGT2B7 u otras enzimas UGT como UGT1A1), y que algunas combinaciones tienen un efecto sobre la actividad enzimática. [19]

Polimorfismo genético

Se considera que el UGT2B7 es un gen altamente polimórfico. [19] Diversos esfuerzos de investigación han investigado el efecto potencial de estas variantes polimórficas en la actividad de glucuronidación del UGT2B7 y especialmente su eliminación de los fármacos administrados , incluidas las terapias contra el cáncer. La disminución de la actividad de glucuronidación por la variante genética UGT2B7 podría conducir a una mayor toxicidad debido a los niveles elevados del fármaco que permanecen o se acumulan en los órganos de un paciente, especialmente el hígado, mientras que el aumento de la actividad podría significar una menor eficacia de la terapia administrada debido a niveles inferiores a los esperados en el cuerpo.

Un estudio descubrió que los trabajadores de la industria de tintes de la etnia Han expuestos a la bencidina tenían un mayor riesgo de desarrollar cáncer de vejiga si tenían el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) C802T de UGT2B7 que codifica His268Tyr. [20] La mutación de histidina a tirosina en el residuo 268 se encuentra en la porción N-terminal de UGT2B7, que se une al sustrato xenobiótico en oposición al C-terminal que se une al ácido UDP-glucurónico. El mecanismo especulado para este mayor riesgo de cáncer involucraba una mayor glucuronidación de la bencidina por el mutante UGT2B7 seguida de la escisión de la bencidina glucuronizada a niveles de pH de la orina, liberando mayores concentraciones de bencidina en la vejiga. Otro estudio buscó una asociación similar de la variante UGT2B7 G900A con el riesgo de cáncer colorrectal , pero no encontró una asociación significativa. [21]

Un estudio sobre el aclaramiento de erlotinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas no mostró significación estadística para los SNP de UGT2B7, que potencialmente metaboliza erlotinib como lo indica la inhibición de UGT2B7 por erlotinib. [22] Una investigación sobre el aclaramiento de diclofenaco , un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que puede causar una lesión hepática grave inducida por fármacos , mostró que el UGT2B7 mutante con el SNP C802T tuvo un aclaramiento de diclofenaco 6 veces menor que el UGT2B7 de tipo salvaje , posiblemente contribuyendo a una mayor toxicidad hepática en pacientes con esta mutación. [23] El análisis de polimorfismos genéticos de UGT2B7 en la lesión hepática inducida por fármacos antituberculosos ( ATLI) no encontró asociación entre mutaciones de UGT2B7 y ATLI en la población estudiada. [24]

También se sabe que UGT2B7 está involucrado en el metabolismo de opioides a través de la glucuronidación, y un estudio que investigó el efecto de los polimorfismos en la eficacia analgésica de la buprenorfina encontró que la mutación C802T empeoró significativamente la respuesta analgésica a la buprenorfina después de la cirugía torácica , particularmente en puntos de tiempo más largos (48 horas) donde se supone que este opioide de larga duración sigue siendo efectivo. [25] Se encontró por separado que esta misma variante tenía efectos significativos en la concentración plasmática sanguínea de ácido valproico administrado a pacientes con epilepsia , lo que puede explicar parte de la variabilidad individual observada con este tratamiento de ventana terapéutica estrecha . [26] Ambos casos indican concentraciones reducidas del compuesto farmacológico probablemente debido a una mayor actividad de glucuronidación de UGT2B7 con el polimorfismo C802T.

Resumen de algunos de los efectos publicados recientemente del polimorfismo UGT2B7*2 (C802T).

Dado que la UGT2B7 está involucrada en la glucuronidación de muchos compuestos xenobióticos y que los polimorfismos de la UGT2B7 son frecuentes, la investigación de los posibles efectos de los polimorfismos de la UGT2B7 en la depuración de compuestos farmacológicamente relevantes suele ser de interés, como lo demuestra la variedad de estudios realizados. El polimorfismo C802T de la UGT2B7, por ejemplo, se ha observado con una prevalencia del 73 % en asiáticos y del 46 % en caucásicos; por lo tanto, los efectos de este polimorfismo podrían afectar a una gran parte de la población. [27] Sin embargo, no todos los estudios encuentran cambios significativos en la depuración debido a estos polimorfismos genéticos. No siempre está claro si esto se debe a que el polimorfismo en particular no afecta la actividad enzimática de la UGT2B7, o a que el compuesto de interés se metaboliza por varias vías que pueden enmascarar cualquier diferencia debida a cambios en la actividad de la UGT2B7.

Referencias

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