Antagonista opioide

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Un antagonista opioide , o antagonista del receptor opioide , es un antagonista del receptor que actúa sobre uno o más de los receptores opioides .

La naloxona y la naltrexona son fármacos antagonistas de opioides de uso común, que son antagonistas competitivos que se unen a los receptores opioides con mayor afinidad que los agonistas, pero no activan los receptores. Esto bloquea eficazmente el receptor, impidiendo que el cuerpo responda a los opioides y las endorfinas .

Algunos antagonistas opioides no son antagonistas puros, pero sí producen algunos efectos agonistas parciales opioides débiles y pueden producir efectos analgésicos cuando se administran en dosis altas a personas que no han tomado opioides. Algunos ejemplos de dichos compuestos incluyen nalorfina y levalorfano . Sin embargo, los efectos analgésicos de estos fármacos específicos son limitados y tienden a ir acompañados de disforia , muy probablemente debido a la acción agonista adicional en el receptor opioide κ . Como inducen efectos de abstinencia de opioides en personas que están tomando, o han usado recientemente, agonistas completos opioides, estos fármacos generalmente se consideran antagonistas para fines prácticos. ^{[ cita requerida ]}

El efecto agonista parcial débil puede ser útil para algunos propósitos, y se ha utilizado anteriormente para fines tales como el mantenimiento a largo plazo de ex adictos a opioides usando nalorfina, sin embargo, también puede tener desventajas, como el empeoramiento de la depresión respiratoria en pacientes que han sufrido una sobredosis de sedantes no opioides como el alcohol o los barbitúricos . Por otro lado, la naloxona no tiene efectos agonistas parciales y, de hecho, es un agonista inverso parcial en los receptores μ-opioides , por lo que es el fármaco antídoto preferido para tratar la sobredosis de opioides .

La naltrexona también es un agonista inverso parcial, y esta propiedad se explota en el tratamiento de la adicción a los opioides , ya que un ciclo sostenido de naltrexona en dosis bajas puede revertir la homeostasis alterada que resulta del abuso a largo plazo de fármacos agonistas opioides. Este es el único tratamiento disponible que puede revertir los efectos posteriores a largo plazo de la adicción a los opioides, conocidos como síndrome de abstinencia posaguda , que de lo contrario tiende a producir síntomas como depresión y ansiedad que pueden conducir a una recaída eventual. Por lo tanto, un ciclo de naltrexona en dosis bajas se utiliza a menudo como el paso final en el tratamiento de la adicción a los opioides después de que el paciente haya dejado de tomar el agonista sustituto, como la metadona o la buprenorfina , para restablecer la homeostasis y minimizar el riesgo de síndrome de abstinencia posaguda una vez que se ha retirado el agonista de mantenimiento.

Los siguientes son todos antagonistas o agonistas inversos del receptor opioide μ (MOR) . Muchos de ellos también se unen al receptor opioide κ (KOR) y/o al receptor opioide δ (DOR), donde se comportan de diversas formas como antagonistas y/o agonistas.

Estos medicamentos se utilizan principalmente como antídotos para revertir la sobredosis de opioides y en el tratamiento de la dependencia del alcohol y la dependencia de opioides (bloqueando los efectos, es decir, la euforia , de los opioides para desalentar el abuso ).

• Naloxona
• Naltrexona
• Nalmefeno
• Samidorfano

La diprenorfina se utiliza únicamente en medicina veterinaria .

• Nalorfina
• Dinicotinato de nalorfina
• Levalorfano

• Nalodeína

Los antagonistas de los receptores opioides μ de acción periférica se utilizan principalmente en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides . Están diseñados para inhibir específicamente ciertos receptores opioides en el tracto gastrointestinal y tienen una capacidad limitada para atravesar la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, no afectan los efectos analgésicos de los opioides dentro del sistema nervioso central.

• Alvimopán
• Metilnaltrexona
• Naloxegol

• 6β-naltrexol
• Axeloprán
• Bevenoprán
• Metilsamidofano
• Naldemedina

La buprenorfina y la dezocina son agonistas parciales del MOR pero antagonistas del KOR. Por el contrario, la eptazocina es un antagonista del MOR pero un agonista del KOR; lo mismo es cierto para la nalorfina y el levalorfano. También se comercializan una variedad de agonistas parciales o agonistas-antagonistas mixtos del MOR y el KOR, que incluyen butorfanol , levorfanol , nalbufina , pentazocina y fenazocina . Todos los fármacos mencionados anteriormente pueden describirse como moduladores opioides en lugar de antagonistas puros. Con la única excepción de la nalorfina, todos los anteriores se utilizan como analgésicos (en virtud del hecho de que tanto el agonismo MOR como el KOR confieren alivio del dolor de forma independiente). Sin embargo, estos analgésicos opioides tienen propiedades atípicas en comparación con los analgésicos opioides agonistas completos MOR puros prototípicos, como menor o ningún riesgo de depresión respiratoria para los agonistas y antagonistas parciales MOR, euforia reducida o nula , potencial de abuso y propensión a la dependencia con agonistas/antagonistas parciales MOR, y efectos secundarios limitantes de uso y dosis como disforia y alucinaciones con agonistas KOR. Además, en virtud de su antagonismo KOR, la buprenorfina (como buprenorfina/samidorfan (ALKS-5461) o buprenorfina/naltrexona para bloquear su agonismo MOR) está bajo investigación para el tratamiento de la depresión y la dependencia de la cocaína , al igual que otros antagonistas KOR como aticaprant y, anteriormente, JDTic y PF-4455242 (ambos interrumpidos debido a problemas de toxicidad ).

Todos los antagonistas opioides de acción central que se utilizan ampliamente en medicina no son selectivos, ya sea que bloqueen múltiples receptores opioides o que bloqueen el receptor MOR pero activen el receptor KOR. Sin embargo, para la investigación científica , se necesitan antagonistas selectivos que puedan bloquear uno de los receptores opioides pero sin afectar a los demás. Esto ha llevado al desarrollo de antagonistas que son altamente selectivos para uno de los cuatro receptores:

• Cyprodime es un antagonista selectivo de MOR
• El naltrindol es un antagonista selectivo de DOR
• La norbinaltorfimina es un antagonista selectivo de KOR
• J-113,397 es un antagonista selectivo del receptor de nociceptina (NOP) ^[2]

También se conocen otros antagonistas selectivos, pero los cuatro enumerados anteriormente fueron los primeros antagonistas selectivos descubiertos para cada receptor opioide respectivo y siguen siendo los más utilizados.

Además de los antagonistas selectivos, AT-076 es un antagonista equilibrado y no selectivo de los cuatro receptores opioides y fue el primer agente de este tipo en descubrirse. ^[3]

Tanto la naloxona como la naltrexona se han estudiado en el tratamiento del trastorno de despersonalización . En un estudio de 2001 con naloxona, tres de catorce pacientes perdieron sus síntomas de despersonalización por completo, y siete mostraron una marcada mejoría. ^[4] Los hallazgos de un estudio de 2005 con naltrexona fueron ligeramente menos prometedores, con una media de una reducción del 30% de los síntomas, medida mediante tres escalas de disociación validadas . ^[5] Se sospecha que el resultado más espectacular de la naloxona frente a la naltrexona se debe a la diferente afinidad/selectividad de los receptores opioides con la naloxona (específicamente, un bloqueo más potente de los KOR), que parece ser más adecuada para las personas con trastorno de despersonalización.

• En el episodio de House , " Skin Deep ", se administraron medicamentos antagonistas opioides para eliminar por completo los síntomas de adicción/ abstinencia inducidos por la heroína del paciente (durante un coma inducido para aliviar el dolor extremo de su uso), de modo que se pudiera diferenciar un diagnóstico preciso del síndrome paraneoplásico causado por cáncer .
• En un episodio de Royal Pains , un personaje intenta peligrosamente someterse a un procedimiento (y recibir anestesia ) en su propia casa.
• En un episodio de Hannibal , el Dr. Lecter le administra naloxona a la esposa de Jack Crawford después de que ella intenta suicidarse con una sobredosis de morfina .

• David S, Lancaster T, Stead LF. Antagonistas opioides para dejar de fumar (Revisión Cochrane), The Cochrane Library , Número 2, 2005. Chichester, Reino Unido: John Wiley & Sons, Ltd.
• Antagonistas de opioides en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.