Receptor adrenérgico alfa-2
Familia de proteínas

El receptor alfa-2 ( α 2 ) adrenérgico (o adrenoceptor) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) asociado con la proteína G heterotrimérica G i . Consta de tres subtipos altamente homólogos, incluidos α 2A - , α 2B - y α 2C -adrenérgico . Algunas especies distintas de los humanos también expresan un cuarto receptor α 2D -adrenérgico. [1] Las catecolaminas como la noradrenalina (noradrenalina) y la epinefrina (adrenalina) envían señales a través del receptor α 2 -adrenérgico en los sistemas nerviosos central y periférico .

Localización celular

El receptor adrenérgico α 2A se localiza en las siguientes estructuras del sistema nervioso central (SNC): [2]

Mientras que el receptor adrenérgico α 2B se localiza en las siguientes estructuras del SNC: [2]

  • Tálamo
  • Capa piramidal del hipocampo
  • Capa de Purkinje cerebelosa

y el receptor adrenérgico α 2C se localiza en las estructuras del SNC: [2]

Efectos

El receptor α2 - adrenérgico se localiza clásicamente en las terminales presinápticas vasculares, donde inhibe la liberación de noradrenalina (noradrenalina) en una forma de retroalimentación negativa. [3] También se localiza en las células musculares lisas vasculares de ciertos vasos sanguíneos, como los que se encuentran en las arteriolas de la piel o en las venas, donde se encuentra junto al receptor α1-adrenérgico más abundante . [ 3] El receptor α2 - adrenérgico se une tanto a la noradrenalina liberada por las fibras posganglionares simpáticas como a la epinefrina (adrenalina) liberada por la médula suprarrenal , uniéndose a la noradrenalina con una afinidad ligeramente mayor . [4] Tiene varias funciones generales en común con el receptor α1 -adrenérgico , pero también tiene efectos específicos propios. Los agonistas (activadores) del receptor α2 - adrenérgico se utilizan con frecuencia en anestesia , donde afectan la sedación , la relajación muscular y la analgesia a través de efectos sobre el sistema nervioso central (SNC). [5]

En el cerebro, los receptores α2 - adrenérgicos pueden localizarse pre o postsinápticamente, y la mayoría de los receptores parecen ser postsinápticos. [6] Por ejemplo, el subtipo de receptor adrenérgico α2A es postsináptico en la corteza prefrontal y estos receptores fortalecen las funciones cognitivas y ejecutivas al inhibir la apertura de los canales de potasio por AMPc, mejorando así las conexiones prefrontales y la activación neuronal. [7] El agonista α2A-adrenérgico, guanfacina , se utiliza ahora para tratar trastornos cognitivos corticales prefrontales como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [8]

General

Los efectos comunes incluyen:

Individual

Las acciones individuales del receptor α2 incluyen :

Cascada de señalización

La subunidad α de una proteína G inhibidora - G i se disocia de la proteína G, [19] y se asocia con la adenilil ciclasa . Esto provoca la inactivación de la adenilil ciclasa, lo que resulta en una disminución del AMPc producido a partir del ATP, lo que conduce a una disminución del AMPc intracelular. La PKA no puede ser activada por el AMPc, por lo que las proteínas como la fosforilasa quinasa no pueden ser fosforiladas por la PKA. En particular, la fosforilasa quinasa es responsable de la fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa , una enzima necesaria para la degradación del glucógeno. Por lo tanto, en esta vía, el efecto posterior de la inactivación de la adenilil ciclasa es la disminución de la degradación del glucógeno.

La relajación de la motilidad del tracto gastrointestinal se produce mediante inhibición presináptica , [16] donde los transmisores inhiben la liberación posterior mediante efectos homotrópicos .

Agonistas
Agonistas parciales
Agonista inverso
Antagonistas
Afinidad de unión (K i en nM) y datos clínicos sobre varios ligandos alfa-2 [24] [25] [26] [27]
Drogaalfa 1Aalfa 1Balfa 1Dalfa 2Aalfa 2Balfa2C​Indicación(es)Vía de administraciónBiodisponibilidadVida media de eliminaciónEnzimas metabolizadorasUnión de proteínas
Agonistas
Clonidina316.23316.23125,8942,92106.31233.1Hipertensión, TDAH , analgesia, sedación.Oral, epidural , transdérmica75-85 % (IR), 89 % (XR)12-16 horasCYP2D620–40%
Dexmedetomidina199,53316.2379,236.1318.4637,72Sedación procedimental y en UCIIV100%6 minutos94%
Guanfacina???71,811200.22505.2Hipertensión, TDAHOral80-100 % (IR), 58 % (XR)17 h (IR), 18 h (XR)CYP3A470%
Xilazina???5754.43467.4>10000Sedación veterinaria?????
Xilometazolina???15.141047.13128,8Congestión nasalIntranasal????
Antagonistas
Asenapina1.2??1.20,321.2Esquizofrenia, trastorno bipolarSublingual35%24 horasCYP1A2 y UGT1A495%
Clozapina1.627?37256Esquizofrenia resistente al tratamientoOral50–60%12 horasCYP1A2 , CYP3A4 , CYP2D697%
Mianserina74??4.8273.8DepresiónOral20%21–61 horasCYP3A495%
Mirtazapina500??20?18DepresiónOral50%20–40 horasCYP1A2 , CYP2D6 , CYP3A485%

Agonistas

La noradrenalina tiene mayor afinidad por el receptor α 2 que la epinefrina , y por lo tanto se relaciona menos con las funciones de esta última. [16] Los agonistas α 2 no selectivos incluyen el fármaco antihipertensivo clonidina , [16] que se puede utilizar para reducir la presión arterial y reducir los sofocos asociados con la menopausia. La clonidina también se ha utilizado con éxito en indicaciones que superan lo que se esperaría de un simple fármaco reductor de la presión arterial: ha mostrado resultados positivos en niños con TDAH que tienen tics resultantes del tratamiento con un fármaco estimulante del SNC , como Adderall XR o metilfenidato ; [28] la clonidina también ayuda a aliviar los síntomas de abstinencia de opioides . [29] El efecto hipotensor de la clonidina se atribuyó inicialmente a su acción agonista sobre los receptores α 2 presinápticos , que actúan como un regulador negativo de la cantidad de noradrenalina liberada en la hendidura sináptica , un ejemplo de autorreceptor . Sin embargo, ahora se sabe que la clonidina se une a los receptores de imidazolina con una afinidad mucho mayor que los receptores α 2 , lo que explicaría sus aplicaciones fuera del campo de la hipertensión únicamente. Los receptores de imidazolina se encuentran en el núcleo del tracto solitario y también en el bulbo raquídeo centrolateral . Ahora se cree que la clonidina disminuye la presión arterial a través de este mecanismo central. Otros agonistas no selectivos incluyen dexmedetomidina , lofexidina (otro antihipertensivo), TDIQ (agonista parcial), tizanidina (en espasmos , calambres ) y xilazina . La xilazina tiene uso veterinario .

En la Unión Europea, la dexmedetomidina recibió una autorización de comercialización de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 10 de agosto de 2012, bajo la marca Dexdor . [30] Está indicada para la sedación en la UCI de pacientes que necesitan ventilación mecánica.

En especies no humanas, se trata de un fármaco inmovilizador y anestésico, presuntamente también mediado por los receptores adrenérgicos α 2 porque es revertido por la yohimbina, un antagonista α 2 .

Los agonistas selectivos α2A incluyen guanfacina (un antihipertensivo) y brimonidina (UK 14,304).

La ( R )-3-nitrobifenilina es un agonista selectivo de α 2C y también un antagonista débil de los subtipos α 2A y α 2B . [31] [32]

Antagonistas

Los bloqueadores α no selectivos incluyen A-80426, atipamezol , fenoxibenzamina , efaroxano , idazoxano [16] (experimental), [33] y SB-269,970 .

La yohimbina [16] es un bloqueador α2 relativamente selectivo que se ha investigado como tratamiento para la disfunción eréctil.

Los antidepresivos tetracíclicos mirtazapina y mianserina también son potentes antagonistas α, siendo la mirtazapina más selectiva para el subtipo α 2 (aproximadamente 30 veces selectiva sobre el α 1 ) que la mianserina (aproximadamente 17 veces).

Los bloqueadores selectivos α2A incluyen BRL-44408 y RX-821,002.

Los bloqueadores selectivos α2B incluyen ARC-239 e imiloxan .

Los bloqueadores selectivos α2C incluyen JP-1302 y espiroxatrina , siendo este último también un antagonista de la serotonina 5-HT 1A .

Véase también

Referencias

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