Ergolina
Compuesto químico
Ergolina
Datos clínicos
Código ATC
  • ninguno
Identificadores
  • (6a R )-4,6,6a,7,8,9,10,10a-Octahidroindolo[4,3- fg ]quinolina
Número CAS
  • 478-88-6 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 6857537
Araña química
  • 5256873 controlarY
UNIVERSIDAD
  • D5RC6H62GW
EBICh
  • CHEBI:38484 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID00963944
Datos químicos y físicos
FórmulaC14H16N2​​​​​
Masa molar212,296  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • [H][C@@]34Cc1c[nH]c2cccc(c12)[C@@]3([H])CCCN4
  • InChI=1S/C14H16N2/c1-3-11-10-4-2-6-15-13(10)7-9-8-16-12(5-1)14(9)11/h1,3, 5,8,10,13,15-16H,2,4,6-7H2/t10-,13-/m1/s1 controlarY
  • Clave:RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N controlarY
  (verificar)

La ergolina es un compuesto químico cuyo esqueleto estructural está contenido en una variedad de alcaloides , denominados derivados de la ergolina o alcaloides de la ergolina. Los alcaloides de la ergolina, uno de ellos la ergina , se caracterizaron inicialmente en el cornezuelo . Algunos de ellos están implicados en la afección ergotismo , que puede adoptar una forma convulsiva o gangrenosa. Aun así, se ha descubierto que muchos alcaloides de la ergolina son clínicamente útiles. La producción mundial anual de alcaloides del cornezuelo se ha estimado en 5.000–8.000 kg de todas las ergopeptinas y 10.000–15.000 kg de ácido lisérgico , utilizado principalmente en la fabricación de derivados semisintéticos. [1]

Otras, como la dietilamida del ácido lisérgico , más conocida como LSD, un derivado semisintético , y la ergina , un derivado natural que se encuentra en Argyreia nervosa , Ipomoea tricolor y especies relacionadas, son sustancias psicodélicas conocidas. [2]

Ocurrencia natural

Los alcaloides de la ergolina se encuentran en hongos inferiores y algunas especies de plantas con flores : las especies mexicanas Turbina corymbosa e Ipomoea tricolor de la familia Convolvulaceae (campanilla), cuyas semillas fueron identificadas como las drogas vegetales psicodélicas conocidas como "ololiuhqui" y "tlitliltzin", respectivamente. [3] [4] Los principales alcaloides en las semillas son la ergina y su isómero óptico isoergina, con varios otros derivados del ácido lisérgico y clavinas presentes en cantidades menores. La especie hawaiana Argyreia nervosa incluye alcaloides similares. Es posible, aunque no está probado, que la ergina o la isoergina sean responsables de los efectos psicodélicos . Puede haber un origen fúngico de los alcaloides de la ergolina también en las Convolvulaceae. Al igual que los alcaloides del cornezuelo en algunas plantas monocotiledóneas, los alcaloides de ergolina que se encuentran en la planta Ipomoea asarifolia (Convolvulaceae) son producidos por un hongo clavicipitáceo endofítico transmitido por semillas . [5]

Historia

Los alcaloides de ergolina se aislaron por primera vez del cornezuelo , un hongo que infecta al centeno y causa ergotismo o fuego de San Antonio. [6] Los informes de los efectos tóxicos debidos a los alcaloides de ergolina se remontan al siglo XII. [7] El cornezuelo también tiene una larga historia de uso medicinal, lo que llevó a intentos de caracterizar su actividad químicamente. Los primeros informes de su uso se remontan a 1582, cuando las parteras usaban preparaciones de cornezuelo en pequeñas dosis para inducir fuertes contracciones uterinas. [1] [7] El primer uso de alcaloides de ergolina en la medicina moderna fue descrito en 1808 por John Stearns, un médico estadounidense, que había informado sobre las acciones contráctiles uterinas de una preparación de cornezuelo como remedio para "acelerar el parto". [1]

Los intentos de caracterizar la actividad de los alcaloides de ergolina comenzaron en 1907, con el aislamiento de la ergotoxina por G. Barger y FH Carrin. [8] Sin embargo, la producción industrial de alcaloides del cornezuelo no comenzó hasta 1918, cuando Arthur Stoll patentó el aislamiento del tartrato de ergotamina , que fue comercializado por Sandoz en 1921. Tras la determinación de la estructura química básica de los alcaloides del cornezuelo en 1930, comenzó una era de exploración intensiva de derivados sintéticos y la producción industrial de alcaloides de ergolina explotó, y Sandoz siguió siendo la empresa líder en su producción a nivel mundial, hasta 1950, cuando surgieron otros competidores. [1] [8] La empresa, ahora rebautizada como Novartis , aún conserva su liderazgo en el producto de alcaloides del cornezuelo. En 1943, Arthur Stoll y Albert Hofmann informaron sobre la primera síntesis total de un alcaloide del cornezuelo, la ergometrina. [9] Aunque la síntesis no encontró aplicación industrial, fue un gran avance en la industria.

Usos

Existen diversos derivados de la ergolina que son clínicamente útiles para la vasoconstricción , el tratamiento de las migrañas y el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . Los alcaloides de la ergolina encontraron su lugar en la farmacología mucho antes de la medicina moderna, ya que las preparaciones de cornezuelo de centeno eran utilizadas a menudo por las parteras en el siglo XII para estimular el parto. [10] Después del aislamiento de la ergometrina por parte de Arthur Stoll, el uso terapéutico de los derivados de la ergolina se exploró ampliamente.

La inducción de contracciones uterinas a través de la preparación de cornezuelo se atribuyó a la ergonovina , un derivado de la ergolina que se encuentra en el cornezuelo, que es un potente oxitócico . A partir de esto, se dilucidó la metergina , un derivado sintético. [7] Si bien se utilizan para facilitar el parto, los derivados de la ergolina pueden pasar a la leche materna y no deben usarse durante la lactancia. [11] Son contratistas uterinos que pueden aumentar el riesgo de aborto espontáneo durante el embarazo. [3]

Otro ejemplo de alcaloides de ergolina de relevancia médica es la ergotamina , un alcaloide que también se encuentra en el cornezuelo. Actúa como vasoconstrictor y se ha informado que controla las migrañas . A partir de la ergotamina, Albert Hofmann desarrolló los fármacos antimigrañosos dihidroergotamina y metisergida . [12]

Los derivados de la ergolina, como la hidergina , una mezcla de mesilatos de dihidroergotoxina o mesilatos de ergolina, también se han utilizado en el tratamiento de la demencia. El uso de estos alcaloides en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson también ha sido destacado. Fármacos como la bromocriptina actúan como agonistas del receptor de dopamina , estimulando los nervios que controlan el movimiento. [13] Los derivados sintéticos más nuevos de la ergolina que se han sintetizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluyen la pergolida y la lisurida , que actúan también como agonistas de la dopamina. [13]

Un derivado famoso de la ergolina es la droga psicodélica LSD , un alcaloide semisintético de la ergolina que fue descubierto por Albert Hofmann. El LSD se considera una sustancia controlada de la Lista I. La ergometrina y la ergotamina están incluidas como precursores de la Lista I en la Convención de las Naciones Unidas contra el Tráfico Ilícito de Estupefacientes y Sustancias Psicotrópicas . [14]

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de los alcaloides de ergolina varía para cada derivado. Se pueden realizar diversas modificaciones en el esqueleto de la ergolina para producir derivados de relevancia médica. Los tipos de fármacos potenciales basados ​​en la ergolina incluyen dopaminérgicos , antidopaminérgicos , serotoninérgicos y antiserotoninérgicos . [15] Los alcaloides de ergolina a menudo interfieren con múltiples sitios receptores, lo que provoca efectos secundarios negativos y aumenta el desafío del desarrollo de fármacos.

Dopaminérgico/antidopaminérgico

Se ha informado que las ergolinas, como la ergotoxina, inhiben la reacción del deciduoma, que se revierte mediante la inyección de progesterona. Por lo tanto, se concluyó que la ergotoxina y las ergolinas relacionadas actúan a través del hipotálamo y la glándula pituitaria para inhibir la secreción de prolactina . [15] Los fármacos como la bromocriptina interactúan con los sitios de los receptores dopaminérgicos como agonistas con selectividad para los receptores D 2 , lo que los hace eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Si bien aún no se ha identificado la parte de la estructura del alcaloide de la ergolina responsable de las propiedades dopaminérgicas, algunos razonan que se debe a la fracción de piroletilamina, mientras que otros afirman que se debe a la estructura parcial de indoletilamina. [15]

Las ergolinas antidopaminérgicas se han utilizado en antieméticos y en el tratamiento de la esquizofrenia . Estas sustancias son neurolépticas y son antagonistas de la dopamina a nivel postsináptico en el sitio del receptor D 2 o agonistas de la dopamina a nivel presináptico en el sitio del receptor D 1. [15] El comportamiento antagonista o agonista de las ergolinas depende del sustrato y se han descrito comportamientos agonistas/antagonistas mixtos de los derivados de la ergolina. [15]

Serotoninérgico/antiserotoninérgico

Los principales desafíos del desarrollo de ergolinas serotoninérgicas/antiserotoninérgicas se atribuyen a la serotonina , o 5-HT, que actúa en varios sitios receptores distintos. De manera similar, se ha demostrado que los alcaloides de ergolina exhiben comportamientos tanto agonistas como antagonistas de 5-HT para múltiples receptores, como la metergolina , un agonista de 5-HT 1A /antagonista de 5-HT 2A , y la mesulergina , un antagonista de 5-HT 2A/2C . [15] La selectividad y afinidad de las ergolinas para ciertos receptores 5-HT se puede mejorar introduciendo un grupo voluminoso en el anillo de fenilo del esqueleto de la ergolina, que evitaría la interacción de los derivados de la ergolina con los receptores. [15] Esta metodología se ha utilizado para desarrollar ergolinas selectivas 5-HT 1A y 5-HT 2A en particular.

Derivados de la ergolina

Hay tres clases principales de derivados de ergolina: las amidas solubles en agua del ácido lisérgico , las ergopeptinas insolubles en agua (es decir, péptidos ergo ) y el grupo clavino . [16]

Amidas del ácido lisérgico

  • Ergina (LSA, amida del ácido D -lisérgico, LAA, LA-111)
  • Ergonovina (ergobasina)
    • INN : ergometrina
    • Nombre IUPAC: (8beta(S))-9,10-didehidro-N-(2-hidroxi-1-metiletil)-6-metil-ergolina-8-carboxamida
    • Número CAS: 60-79-7
  • Methergine (ME-277)
    • DCI: metilergometrina
    • Nombre IUPAC: (8beta(S))-9,10-didehidro-N-(1-(hidroximetil)propil)-6-metil-ergolina-8-carboxamida
    • Número CAS: 113-42-8
  • Metisergida (UML-491)
    • DCI: metisergida
    • Nombre IUPAC: (8 beta )-9,10-didehidro- N -(1-(hidroximetil)propil)-1,6-dimetil-ergolina-8-carboxamida
    • Número CAS: 361-37-5
  • LSD ( dietilamida del ácido D -lisérgico, LSD-25)
    • POSADA: lisergida
    • Nombre IUPAC: (8beta)-9,10-didehidro-N,N-dietil-6-metil-ergolina-8-carboxamida
    • Número CAS: 50-37-3
  • LSH ( α-hidroxietilamida del ácido D -lisérgico)
    • Nombre IUPAC: 9,10-didehidro-N-(1-hidroxietil)-6-metilergolina-8-carboxamida
    • Número CAS: 3343-15-5

La relación entre estos compuestos se resume en la siguiente fórmula estructural y tabla de sustituciones.

Ergina sustituida (fórmula estructural)
Ergina sustituida (fórmula estructural)
NombreR1​R2​R3​
Erginayoyoyo
ErgonovinayoCH ( CH3 ) CH2OHyo
MethergineyoCH ( CH2CH3 ) CH2OH​​yo
MetisergidaCapítulo 3CH ( CH2CH3 ) CH2OH​​yo
LSDyoCanal 2 Canal 3Canal 2 Canal 3

Alcaloides peptídicos

Los alcaloides peptídicos del cornezuelo o ergopeptinas (también conocidos como ergopéptidos ) son derivados de la ergolina que contienen una estructura tripeptídica unida al anillo básico de ergolina en la misma ubicación que el grupo amida de los derivados del ácido lisérgico. Esta estructura consta de prolina y otros dos α-aminoácidos, unidos en una formación de ciclol inusual >NC(OH)< con el carbono carboxílico de la prolina, en la unión entre los dos anillos de lactama . [17] Algunas de las ergopeptinas importantes se resumen a continuación. [18] Además de las siguientes ergopeptinas, un término que se encuentra comúnmente es ergotoxina , que se refiere a una mezcla de proporciones iguales de ergocristina , ergocornina y ergocriptina, siendo esta última una mezcla 2:1 de alfa y beta -ergocriptina .

  • Grupo ergotoxina ( valina como aminoácido unido a la fracción ergolina, en R 2 a continuación)
    • Ergocristina
      • Nombre IUPAC : Ergotaman-3',6',18-triona, 12'-hidroxi-2'-(1-metiletil)-5'-(fenilmetil)-, (5'-alfa)-
      • Número CAS : 511-08-0
    • Ergocornina
      • Nombre IUPAC: Ergotaman-3',6',18-triona, 12'-hidroxi-2',5'-bis(1-metiletil)-, (5'-alfa)-
      • Número CAS: 564-36-3
    • alfa - Ergocryptina
      • Nombre IUPAC: Ergotaman-3',6',18-triona, 12'-hidroxi-2'-(1-metiletil)-5'-(2-metilpropil)-, (5'alfa)-
      • Número CAS: 511-09-1
    • beta -Ergocriptina
      • Nombre IUPAC: Ergotaman-3',6',18-triona, 12'-hidroxi-2'-(1-metiletil)-5'-(1-metilpropil)-, (5'alfa( S ))-
      • Número CAS: 20315-46-2
  • Grupo ergotamina ( alanina en R2 )
    • Ergotamina
      • Nombre IUPAC: Ergotaman-3',6',18-triona, 12'-hidroxi-2'-metil-5'-(fenilmetil)-, (5'-alfa)-
      • Número CAS: 113-15-5
    • Ergovalina
      • Nombre IUPAC: Ergotaman-3',6',18-triona, 12'-hidroxi-2'-metil-5'-(1-metiletil)-, (5'alfa)-
      • Número CAS: 2873-38-3
    • alfa - ergosina
      • Nombre IUPAC: Ergotaman-3',6',18-triona, 12'-hidroxi-2'-metil-5'-(2-metilpropil)-, (5'-alfa)-
      • Número CAS: 561-94-4
    • beta -ergosina
      • Nombre IUPAC: Ergotaman-3',6',18-triona, 12'-hidroxi-2'-metil-5'-(1-metilpropil)-, (5'-alfa( S ))-
      • Número CAS: 60192-59-8
Ergopéptidos (fórmula estructural)
Ergopéptidos (fórmula estructural)
NombreR1​R2​R3​Aminoácido en R2Aminoácido en R3
ErgocristinaCH( CH3 ) 2benciloValinaFenilalanina
ErgocorninaCH( CH3 ) 2CH( CH3 ) 2ValinaValina
alfa - ErgocryptinaCH( CH3 ) 2CH2CH ( CH3 ) 2​ValinaLeucina
beta -ErgocriptinaCH( CH3 ) 2CH ( CH3 ) CH2CH3 ( S )​ValinaIsoleucina
ErgotaminaCapítulo 3benciloAlaninaFenilalanina
ErgovalinaCapítulo 3CH( CH3 ) 2AlaninaValina
alfa - ergosinaCapítulo 3CH2CH ( CH3 ) 2​AlaninaLeucina
beta -ergosinaCapítulo 3CH ( CH3 ) CH2CH3 ( S )​AlaninaIsoleucina
Bromocriptina ( semisintética )EsCH( CH3 ) 2CH2CH ( CH3 ) 2​ValinaLeucina

Clavines

En la naturaleza se observan diversas modificaciones de la ergolina básica, por ejemplo, agroclavina , elimoclavina y lisergol . Las que se derivan de la dimetilergolina se denominan clavinas. Entre los ejemplos de clavinas se incluyen festuclavina , fumigaclavina A , fumigaclavina B y fumigaclavina C.

Otros

Algunos derivados sintéticos de la ergolina no encajan fácilmente en ninguno de los grupos anteriores. Algunos ejemplos son:

  • Cabergolina ( DCI )
  • Pergolida (DCI)
    • Nombre IUPAC: (8β)-8-((metiltio)metil)-6-propil-ergolina
    • Número CAS: 66104-22-1
  • Lisurida (DCI)
    • Nombre IUPAC: 3-(9,10-didehidro-6-metilergolin-8α-il)-1,1-dietilurea
    • Número CAS: 18016-80-3

Véase también

Referencias

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