El receptor D 5 es un subtipo del receptor de dopamina que tiene una afinidad 10 veces mayor por la dopamina que el subtipo D 1. [6] El subtipo D 5 es un receptor acoplado a proteína G , que promueve la síntesis de AMPc por la adenilil ciclasa a través de la activación de la familia Gα s/olf de proteínas G. [7] [8] Tanto el subtipo D 5 como el D 1 activan la adenilil ciclasa . Se ha demostrado que los receptores D 1 estimulan la acumulación monofásica dependiente de la dosis de AMPc en respuesta a la dopamina , y los receptores D 5 pudieron estimular la acumulación bifásica de AMPc en las mismas condiciones, lo que sugiere que los receptores D 5 pueden utilizar un sistema diferente de mensajeros secundarios que los receptores D 1. [9]
In vitro , los receptores D 5 muestran una alta actividad constitutiva que es independiente de la unión de cualquier agonista . [11]
Estructura primaria
El receptor D 5 es altamente homólogo al receptor D 1. Sus secuencias de aminoácidos son entre un 49% [6] y un 80% [12] idénticas. El receptor D 5 tiene un extremo C largo de 93 aminoácidos , lo que representa el 26% de la proteína total. A pesar del alto grado de homología entre los receptores D 5 y D 1 , sus colas del extremo C tienen poca similitud. [12]
Localización cromosómica
En los seres humanos, el receptor D 5 está codificado en el cromosoma 4p15.1–p15.3 . [13] El gen carece de intrones [9] y codifica un producto de 477 aminoácidos . [6] Existen dos pseudogenes para el receptor D 5 que comparten el 98% de la secuencia entre sí y el 95% de la secuencia con el gen funcional DRD5. Estos genes contienen varios codones de terminación en el marco que evitan que estos genes transcriban una proteína funcional. [9]
El receptor D 5 participa en los procesos sinápticos que subyacen al aprendizaje y la memoria. Estos receptores participan en la formación de LTD en el cuerpo estriado de roedores , lo que es opuesto a la participación del receptor D 1 con la formación de LTP en la misma región cerebral. [21] Los receptores D 5 también están asociados con la consolidación de recuerdos de miedo en la amígdala . Se ha demostrado que los receptores muscarínicos M 1 cooperan con los receptores D 5 y los receptores adrenérgicos beta-2 para consolidar la memoria de miedo con señales. Se sugiere que estos receptores acoplados a proteína G activan de forma redundante la fosfolipasa C en la amígdala basolateral . Un efecto de la activación de la fosfolipasa C es la desactivación de los canales KCNQ . [22] Dado que los canales KCNQ conducen la corriente M que eleva el umbral del potencial de acción , [23] la desactivación de estos canales conduce a una mayor excitabilidad neuronal y una mejor consolidación de la memoria. [22]
Se ha sugerido que los polimorfismos del gen DRD5, que codifica el receptor de dopamina D 5 , desempeñan un papel en el inicio del hábito de fumar. En un estudio sobre la asociación de cuatro polimorfismos de este gen con el hábito de fumar, un análisis estadístico sugirió que podría existir un haplotipo de DRD5 que proteja contra el inicio del hábito de fumar. [25]
TDAH
Las repeticiones de dinucleótidos del gen DRD5 están asociadas con el TDAH en humanos. Se ha demostrado que el alelo de 136 pb del gen es un factor protector contra el desarrollo de este trastorno, y se ha demostrado que el alelo de 148 pb del DRD5 es un factor de riesgo para el mismo. [14] Existen dos tipos del alelo de 148 pb del DRD5, uno largo y uno corto. El alelo de repetición de dinucleótido corto está asociado con el TDAH, pero no el largo. [26] Otro alelo del DRD5 que está moderadamente asociado con la susceptibilidad al TDAH es el de 150 pb. [27]
En un modelo de rata de TDAH, se encontró una baja densidad de D 5 en los somas de las células piramidales del hipocampo . La deficiencia en los receptores D 5 puede contribuir a los problemas de aprendizaje que pueden estar asociados con el TDAH. [28]
Enfermedad de Parkinson
Los receptores D 5 pueden estar involucrados en la activación en ráfagas de las neuronas del núcleo subtalámico en el modelo de rata 6-OHDA de la enfermedad de Parkinson . En este modelo animal, el bloqueo de los receptores D 5 con flupentixol reduce la activación en ráfagas y mejora los déficits motores. [29] Los estudios muestran que el polimorfismo DRD5 T978C no está asociado con la susceptibilidad a la EP, ni con el riesgo de desarrollar fluctuaciones motoras o alucinaciones en la EP. [30] [31]
Esquizofrenia
Varios polimorfismos en los genes DRD5 se han asociado con la susceptibilidad a la esquizofrenia . El alelo de 148 pb de DRD5 se relacionó con un mayor riesgo de esquizofrenia. [32] Algunos polimorfismos de un solo nucleótido en este gen, incluidos los cambios en rs77434921, rs1800762, rs77434921 y rs1800762, en la población china Han del norte . [33]
Locomoción
Se cree que el receptor D 5 participa en la modulación de la locomoción inducida por psicoestimulantes . Los ratones que carecen de receptores D 5 muestran una mayor respuesta motora a la administración de metanfetamina que los ratones de tipo salvaje , [34] lo que sugiere que estos receptores tienen un papel en el control de la actividad motora.
Regulación de la presión arterial
El receptor D 5 puede estar involucrado en la modulación de las vías neuronales que regulan la presión arterial . Los ratones que carecían de este receptor en sus cerebros mostraron hipertensión y presión arterial elevada , que puede haber sido causada por un aumento del tono simpático . [35] Los receptores D 5 que se expresan en los riñones también están involucrados en la regulación de la presión arterial a través de la modulación de la expresión de renalasa y la excreción de sodio , y la alteración de estos procesos también puede contribuir a la hipertensión. [20]
Inmunidad
Los receptores D 5 regulan negativamente la producción de IFNγ por las células NK . Se ha demostrado que la expresión de los receptores D 5 aumenta en las células NK en respuesta a una estimulación prolongada con interleucina 2 recombinante . Esta regulación positiva inhibe la proliferación de las células NK y suprime la síntesis de IFNγ. La activación de D 5 impide que p50, parte del complejo proteico NF-κB , reprima la transcripción de miRNA 29a . Debido a que miRNA29a se dirige al ARNm de IFNγ, la expresión de la proteína IFNγ disminuye. [36]
Los receptores D 5 están involucrados en la activación y diferenciación de las células T colaboradoras 17. Específicamente, estos receptores juegan un papel en la polarización de las células T CD4+ en las células T colaboradoras 17 al modular la secreción de interleucina 12 e interleucina 23 en respuesta a la estimulación con LPS . [37]
Ligandos
Los receptores D 1 y D 5 tienen un alto grado de homología estructural y todavía hay pocos ligandos disponibles que puedan distinguirlos. Sin embargo, hay varios ligandos que son selectivos para D 1/5 con respecto a los otros receptores de dopamina. El desarrollo reciente de un antagonista selectivo de D 5 ha permitido estudiar la acción de las respuestas mediadas por D 1 en ausencia de un componente D 5 , pero todavía no hay agonistas selectivos de D 5 disponibles.
Los receptores D 5 muestran mayor afinidad por los agonistas y menor afinidad por los antagonistas que los receptores D 1. [11]
Se ha demostrado que el receptor D 5 forma heterómeros con los receptores D 2 . La coactivación de estos receptores dentro del heterómero desencadena un aumento del calcio intracelular . Esta señalización de calcio depende de la señalización de la proteína Gq-11 y de la fosfolipasa C , así como de la afluencia de calcio extracelular . [41] Los heterómeros entre los receptores D 2 y D 5 están formados por argininas adyacentes en ic3 (tercer bucle citoplasmático [42] ) del receptor D 2 y tres ácidos glutámicos adyacentes del extremo C en el receptor D 5 . La heteromerización de los receptores 2 y D 5 puede verse alterada a través de cambios de aminoácidos individuales en el extremo C del receptor D 5 . [12]
Se ha demostrado que el receptor de dopamina D5 interactúa con GABRG2 . [ 43]
Métodos experimentales
El alto grado de homología entre los receptores D 5 y D 1 y su afinidad por fármacos con un perfil farmacológico similar complican la distinción entre ellos en la investigación. Se sugiere que la tinción de anticuerpos de estos dos receptores por separado es ineficiente. [44] Sin embargo, la expresión de los receptores D 5 se ha evaluado utilizando inmunohistoquímica . En esta técnica, se obtuvieron dos péptidos del tercer bucle extracelular y del tercer bucle intracelular del receptor, y se desarrollaron antisueros para teñir el receptor en tejido cerebral de ratón congelado . [35] Se ha desarrollado un método que implica sondas de ARNm para hibridación in situ , que permitió examinar por separado la expresión de los receptores D 1 y D 5 en el cerebro del ratón. [24]
Los ratones knock out para DRD5 se pueden obtener cruzando ratones 129/SvJ1 y C57BL/6J . [10] El receptor D 5 también se puede inactivar en un modelo animal flanqueando el gen DRD5 con el sitio loxP , lo que permite generar tejido o animal carente de receptores D 5 funcionales . [45] La expresión del receptor D 5 in vitro también se puede silenciar utilizando oligonucleótidos antisentido . [20]
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Enlaces externos
"Receptores de dopamina: D1". Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 31 de diciembre de 2014. Consultado el 4 de diciembre de 2008 .